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預防癌症轉移的新突破:強心劑可以抑制循環腫瘤細胞簇?

活躍星系核_96
・2019/04/23 ・1961字 ・閱讀時間約 4 分鐘
  • 文/MgO
癌細胞亦深諳團結之道。圖/wikipedia

我們都知道團結合作的力量絕對勝過孤軍奮戰,單則易折、眾則難摧。然而,可怕的癌細胞也明白這個道理。

「癌症」(Cancer) 是一廣泛用詞,指細胞不正常且失控分裂增生所導致的疾病,可依變異細胞種類再細分為多種形態的癌症,像是乳房或乳腺細胞發生變異可稱為乳癌。其實,腫瘤本身不難處理,通常以外科手術切除即可,超過九成癌症患者最後是死於癌症的「轉移」 (Metastasis)1

腫瘤轉移的起源:循環腫瘤細胞

癌細胞聚集增殖形成第一顆腫瘤 (即原位腫瘤) 的同時,少部分具有轉移能力的癌細胞會自原腫瘤處釋出到循環系統中「旅行」,這些癌細胞隨著血液的流動宛如漂泊的遊子四處尋找適合「定居」的器官組織後「下錨」(Anchor) 生長形成新的腫瘤2,3,透過這樣的方式癌細胞可蔓延全身。即使在醫術發達的現代,腫瘤形成前的癌細胞聚集仍是難以察覺,更遑論預防或治療了。

這類具有「轉移能力」的癌細胞稱為循環腫瘤細胞 (Circulating Tumor Cells, CTC),是由澳大利亞科學家 Thomas Ashworth 首先在癌轉移病人血中發現,直到 1976 年再由美國癌症專家 Peter C. Nowell 醫師將循環腫瘤細胞定義為「源自原發性腫瘤或轉移腫瘤,且具有離開基底膜與通過組織基質侵入血管能力的腫瘤細胞」4

循環腫瘤細胞是癌症轉移的關鍵,但數量十分稀少,在每十萬至一百萬顆血球細胞中只能找到一顆,即使是在癌症末期的腫瘤轉移患者中每毫升血液也只能發現一至十顆的循環腫瘤細胞5,如此低的比例造成研究上的瓶頸。

循環腫瘤細胞簇 (Circulating Tumor Cells Cluster) 比單顆循環腫瘤細胞具有更佳的轉移能力與細胞凋亡抵抗性。圖/擷取自aacrjournals

不過隨著科學研究的進步,巴塞爾大學 Nicola Aceto 教授在 2014 年首先證實導致乳癌轉移的關鍵並非是單一循環腫瘤細胞,而是循環腫瘤細胞聚集而成的細胞簇(Cluster),這些循環腫瘤細胞簇 (Circulating Tumor Cells Cluster) 比單顆循環腫瘤細胞具有更佳的轉移能力與細胞凋亡抵抗性6

接著在 2019 年他們進一步比較單顆循環腫瘤細胞與循環腫瘤細胞簇的差異,發現循環腫瘤細胞簇 DNA 呈現較低程度的甲基化 (Methylation),而這些位置剛好是調控細胞幹性 (stemness) 及細胞增殖相關基因的 DNA 序列,因此循環腫瘤細胞簇比單顆循環腫瘤細胞具有更佳的細胞幹性、增殖能力及較強的轉移能力。此外,在乳癌患者身上也發現其循環腫瘤細胞簇的甲基化程度較低者疾病惡化存活率 (progression free survival) 也較低。

Ouabain 與 Digitoxin可以有效降低小鼠血中循環腫瘤細胞簇比例與癌症的轉移。圖/擷取自ncbi

篩選出可降低循環腫瘤細胞簇的藥物?

在本項研究中,作者也針對美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 通過的 2,486 種化合物 (compound) 進行藥物篩選,並發現鈉/鉀離子三磷酸腺苷酶 (Na+/K+ ATPase) 的抑制劑──Ouabain 與 Digitoxin, 可有效降低小鼠血中循環腫瘤細胞簇比例與癌症的轉移7

這的確是一項突破性的研究,釐清了循環腫瘤細胞簇的特徵與造成癌症轉移的原因,並篩選出可能的標的藥物。應用至臨床癌症檢驗,可依據患者循環腫瘤細胞簇比例、與甲基化程度,來評估疾病預後。但若是要將藥物應用到癌症的治療上,尚有瓶頸需突破。

Ouabain 與 Digitoxin 是強心用藥,低劑量時可治療心律不整、低血壓等心臟疾病;過量會造成心律不整或心搏下降的副作用,且對循環腫瘤細胞簇沒有專一性。若作為打散循環腫瘤細胞簇用藥,可能需增加劑量,容易造成嚴重的心臟副作用。再者,實驗中是將循環腫瘤細胞簇先以藥物處理後,再打入小鼠體內觀察腫瘤轉移的情形。意即應用於臨床,應以局部注射將藥物打到腫瘤細胞上的方式投藥,以抑制循環腫瘤細胞簇形成。這種給藥方式困難,且不確定是否可抑制「已離家」到血液中的循環腫瘤細胞簇。

儘管如此,循環腫瘤細胞簇目前已應用於多種癌症的診斷、轉移程度、疾病進程與傳統治療的評估上。如今更進一步揭開循環腫瘤細胞簇的神秘面紗,並發現鈉/鉀離子三磷酸腺苷酶抑制劑,具有打散循環腫瘤細胞簇的治療潛力,提供我們一個新的癌症治療方向。相信以循環腫瘤細胞簇為標的的癌症療法,會是未來癌症醫療的新趨勢。

參考文獻

  1. Fidler, I. J. The pathogenesis of cancer metastasis: the ‘seed and soil’ hypothesis revisited. Nature reviews. Cancer 3, 453-458, doi:10.1038/nrc1098 (2003).
  2. Massague, J. & Obenauf, A. C. Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature 529, 298-306, doi:10.1038/nature17038 (2016).
  3. Burz, C. et al. Circulating tumor cells in clinical research and monitoring patients with colorectal cancer. Oncotarget 9, 24561-24571, doi:10.18632/oncotarget.25337 (2018).
  4. Nowell, P. C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science New York, N.Y. 194, 23-28 (1976).
  5. Ross, A. A. et al. Detection and viability of tumor cells in peripheral blood stem cell collections from breast cancer patients using immunocytochemical and clonogenic assay techniques. Blood 82, 2605-2610 (1993).
  6. Aceto, N. et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell 158, 1110-1122, doi:10.1016/j.cell.2014.07.013 (2014).
  7. Gkountela, S. et al. Circulating Tumor Cell Clustering Shapes DNA Methylation to Enable Metastasis Seeding. Cell 176, 98-112.e114, doi:10.1016/j.cell.2018.11.046 (2019).

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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爸媽的話左耳進右耳出?其實都是噪音惹的禍!——如何找出最佳「訊噪比」?

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2021/09/24 ・2843字 ・閱讀時間約 5 分鐘

作者 / 林堂智|雅文基金會聽語科學研究中心 研究助理

從生理結構來看,我們可以利用眼瞼作為視覺訊息接收的開關,閉上眼睛就能眼不見為淨。對於聽覺而言,這樣的按鈕也貌似存在,畢竟當一個人發呆、做白日夢時,即使別人喊破喉嚨,他沒有反應就是沒有反應,這不就是關閉聽覺的表現嗎?這種「你有說,但我沒聽到」的現象,究竟是怎麼發生的?讓我們繼續看下去!

常常把我的話當耳邊風!真是夠了!圖/pixabay

耳朵是無辜的!訊息的選擇大腦說了算

耳朵的主要工作僅止於訊息傳遞,而後續的訊息處理工作其實是由大腦完成的,也就是說,當這個全年無休的聲音接收器孜孜不倦地傳遞訊息,最終在眾多雜訊中,該聚焦處理哪些訊息是由大腦決定。在雜訊中聚焦處理訊息的能力稱作「聽覺注意力」。然而,聽覺注意力卻也容易受到認知負荷量噪音的影響。

在處理訊息的過程中,大腦需要提供燃料(認知資源)給聽覺注意力進行運作,然而資源有限[1],若是接收過多或太複雜的訊息,大腦便有可能因為運轉「過熱」而呈現放空或呆滯的狀態。就好比每台電腦都會有特定進行資料運算的空間,一旦超過負荷就會運轉緩慢或甚至當機。同理,當我們處在一個訊息繁雜的環境下,我們的聽覺注意力便有可能會無所適從,讓訊息接收和判斷更困難。

聽你想聽的,是人之常情

還好就如《人海中注意你的聲音、喧鬧中聽見我的名字:認識雞尾酒會效應[2]一文中,筆者透過雞尾酒會效應[3](Cherry,1953)討論聽覺注意力的展現與運轉機制。當訊息繁雜時,我們的注意力能選擇目標訊號來優先處理,並抑制非目標訊息的干擾。不過,若非目標訊息達到可被察覺的門檻(Threshold)時,我們仍會因此分心而被影響。

好比說,下課時正起勁地和同學聊最新的手遊,即使走廊吵雜,一聽到暗戀女孩的笑聲,耳朵還是會立刻豎起,心裡小鹿亂撞地慌張轉頭尋找她的蹤影。不過,當非目標訊息(aka噪音)太大聲時,還是會讓你「充耳,卻沒辦法聞」,想聽也聽不到。

充耳,卻沒辦法聞 ,想聽也聽不到。圖/Pexels

還是充耳不聞?也許就是噪音惹的禍!

噪音是一種人們不想(需)要(unwanted/undesired)的聲音,它不但會干擾思考、工作與日常,也會為身心理健康帶來負面影響。[4]日常生活中,噪音無處不在,不論是捷運站、學校教室、甚至是家中客廳的噪音皆可能影響語音察覺能力。過去研究顯示,70 dBA 以上的環境噪音(相當於使用吸塵器的音量)對於聽覺注意力有顯著的負面影響。[5] Zhang 等人的研究指出,在學校的環境噪音下(如:操場遊戲聲、電風扇運轉聲、窗外車流聲等),孩子於視覺追蹤作業的反應速度、任務準確性與注意力表現皆較差。[6]尤其在達 75dB SPL 的高強度噪音下,孩子需要耗費更多的認知資源才能維持注意力來接收與處理訊息。Fernandes 等人也發現高強度噪音會讓孩子的閱讀與理解作業表現較差。[7]

找出最好「訊噪比」,讓我們和噪音共處

然而,環境噪音的問題並非無法解決,現今許多科技產品,像是很多老師會佩帶的小蜜蜂麥克風,就能在教學現場克服環境噪音。這類科技產品可以讓目標訊息(老師說話的內容)更大聲,用來蓋過環境噪音,讓學童聽得更清楚。

訊息和噪音音量的比值又稱為訊噪比(Signal-to-Noise Ratio),可用於反映訊號清晰度。訊噪比值越高越有利於聆聽;當訊噪比越低或為負數時,則代表噪音比訊號的音量來得大,不利聆聽,就算想聽也是聽不清楚的。若要有效傳遞聲音訊息,較為理想的狀態是提高目標音量或是降低噪音音量,讓訊噪比維持在利於聆聽的值。

訊噪比值的高低,決定訊號內容的清晰度,也許試著將聲音訊號再放大聲一點或降低噪音的音量,打造利於聆聽的環境。圖/雅文基金會

別一竿子打翻一船人!你懂低訊噪的好嗎? 

雖然訊噪比和聆聽品質有關,但噪音真的只能夠扮演反派角色嗎?其實訊噪比的機制主要圍繞著「遮蔽」(Masking)的概念。當我們感知到噪音多於目標訊息時,則表示噪音已遮蔽目標訊號,可能因此發生訊息缺漏或難以察覺目標訊號的情況。

噪音遮蔽可分為能量遮蔽(energetic masking)與訊息遮蔽(informational masking)。[7] 能量遮蔽指噪音在時間和頻率上與目標音重疊,主要發生在聽覺外周(auditory periphery),例如隔壁鄰居的狗吠聲被豪大雨聲蓋過去了。訊息遮蔽則是噪音與目標音訊息由於其在認知層次上的相似性而在處理的過程中所造成的遮蔽。好比台語使用者聽到「脫口罩」時,因週遭環境語音的干擾,而聽成「脫褲走」的訊息判斷錯誤。[8,9] 

我們也能善用噪音遮蔽的特性改善生活品質。比如說,在日本或誠品書店洗手間常見的「音姬(OTOHIME)」機台會在有人如廁時,自動發出涓涓流水聲,用來遮蔽解放的尷尬聲響。聽覺系統作為全年無休的勞工,即使我們在睡覺,他仍在運作;因此只要有突然的聲音(狗叫聲、汽車引擎聲、打鼾聲等),皆可讓大腦警覺而使你驚醒。此時,頻率平穩一致的白噪音(吹風機、電風扇)和粉紅噪音(下雨聲、營火聲)就十分好用,可以遮蔽影響睡眠的外界聲音變化,達到噪音消除的作用,讓你一夜好眠。

噪音用得恰,如廁不尷尬。圖/tohoint.co.jp

不論處在哪種生活情境,噪音無處不在,且難以殲滅,不過我們可以使用一些策略來改善生活品質。例如:尋找適當的位置(背對噪音源或移駕到安靜角落)讓聆聽更輕鬆,或使用科技產品來降低噪音或提升目標音量,以凸顯目標訊息內容。最後,善用遮蔽效應即可抵銷噪音,提升學習、工作,甚至是休息時的效率與品質[10]

參考資料

  1. Kahneman D. (1973). Attention and Effort. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall.
  2. 雅文兒童聽語文教基金會(2021)。人海中注意你的聲音、喧鬧中聽見我的名字:認識雞尾酒會效應。泛科學
  3. Cherry, E. C. (1953). Some experiments on the recognition of speech, with one and with two ears. The Journal of the Acoustical Society of America25(5), 975–979.
  4. Fink, D. (2019, December). A new definition of noise: noise is unwanted and/or harmful sound. Noise is the new ‘secondhand smoke’. In Proceedings of Meetings on Acoustics 178ASA (Vol. 39, No. 1, p. 050002). Acoustical Society of America.
  5. Schlittmeier, S. J., Feil, A., Liebl, A., & Hellbrück, J. (2015). The impact of road traffic noise on cognitive performance in attention-based tasks depends on noise level even within moderate-level ranges. Noise & Health, 17(76), 148-157.
  6. Zhang, Z., Zhang, Y., & Kang, J. (2018). An Experimental Study on the Influence of Environmental Noise on Students’ Attention. In The 11th EuroNoise Conference, Crete.
  7. Fernandes, R. A., Vidor, D. C. G. M., & Oliveira, A. A. D. (2019). The effect of noise on attention and performance in reading and writing tasks. In CoDAS 31(4). Sociedade Brasileira de Fonoaudiologia.
  8. Yang, Z.-G., Song, Y.-W., Zhang T.-T., Li, L. (2014). The subcomponents of informational masking: Evidence from behavioral and neural imaging studies. Advances in Psychological Science, 22(3), 400-408.
  9. 徐灿、杨小虎、汪玉霞、张辉、丁红卫、刘畅(2018)。 语音型噪音对二语者汉语元音声调感知的影响。心理與行為研究16(1):22-30。
  10. Lu, S. Y., Huang, Y. H., & Lin, K. Y. (2020). Spectral content (colour) of noise exposure affects work efficiency. Noise & Health22(104), 19-27.

雅文兒童聽語文教基金會_96
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雅文基金會提供聽損兒早期療育服務,近年來更致力分享親子教養資訊、推動聽損兒童融合教育,並普及聽力保健知識,期盼在家庭、學校和社會埋下良善的種子,替聽損者營造更加友善的環境。
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