翡翠水庫為什麼綠綠der？何不問問生活在此的葡萄藻

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

• 作者／茹絲．卡辛吉；譯者／鄧子衿

藻華產生的軟骨藻酸，對人類與哺乳類都有威脅的毒素

全球各地藻華產生軟骨藻酸事件出現的次數不但愈來愈頻繁，面積也愈來愈大，這是因為海水變得更溫暖，同時有更多肥料流入海中所造成的。

根據最近歐盟的研究，軟骨藻酸對於海洋哺乳動物和人類都造成了嚴重的威脅。海獅經常因為軟骨藻酸中毒而死亡。人類如果無意間攝入了軟骨藻酸，會產生嘔吐、頭痛、無法辨別方向、癲癇等症狀，有的時候甚至會死亡。1987 年的加拿大愛德華王子島（Prince Edward Island），有四人因為中毒而死，另外還有超過百人生病，全是因為吃了受到汙染的海鮮。

研究警告，住在海邊的人和以採集貝類為樂的人，最容易受到毒害。長期接觸到這種毒素，除了會產生上面所說的症狀之外，還會有記憶問題。由於貝類接觸到有毒的藻華之後，軟骨藻酸可以留在體內長達一年，美國華盛頓州建議消費者每個月食用刀蟶的次數不要超過十二次。

擬菱形藻形成的藻華也會造成經濟損失。

2015 年夏天，矽藻藻華從美國加州中部海域往北延伸到加拿大卑詩省外海，綿延一千五百哩，產生的軟骨藻酸濃度也破了觀察紀錄。州政府因此禁止在這個區域撈捕貝類長達四個半月，同時也警告消費者不要食用來自這個海岸線的貝類。漁民和岸邊相關事業損失了數千萬的收入。

藍綠菌會製造哪些毒素？

藍綠菌為何要演化出製造毒素的能力，到現在還不清楚，但這些毒素本來的目的可能不是用於防禦，因為藍綠菌在演化史早期中並沒有掠食者。

微生物學家最近指出，最常見的藍綠菌毒素微囊藻毒（microcystin）可能是用來防護過多的紫外線，這類化合物的功能類似防曬油。如果劑量高的話會致命，劑量低時在肝臟中累積，也會對於寵物造成長期傷害。

另外還有其他的藍綠菌毒素：節球藻毒素（nodularin）存在於微鹹的水域中，而柱孢藻毒素（cylindrospermopsin）存在於淡水中。雖然不是所有由藍綠菌形成的藻華都有毒，不過我絕對不會在長著藻華的池塘或是混濁綠色的池水裡游泳，也不會讓我的狗喝這些水。

腰鞭毛藻形成的「紅潮危機」

但遺憾的是我們不只要小心綠色，具有紅色色素的微型藻類腰鞭毛藻（Karenia brevis）每年都會大量繁衍，從墨西哥灣岸起，往北延伸到北卡羅來納州的大西洋海岸，讓海水呈現暗紅色，並且對岸邊居民造成身體與經濟傷害。

腰鞭毛藻所呈現的色調讓它們所形成的藻華也稱為「紅潮」（red tide）。紅潮中充滿能夠攻擊人類神經系統及毒害海洋哺乳動物的雙鞭甲藻毒素（brevetoxin）。多年前我前往佛羅里達州外海的安娜瑪麗亞島（Ana Maria Island）度週末假期，就親身體驗到紅潮的厲害。

抵達島上之後，我在海灘散步，卻覺得呼吸不順、眼睛發熱。我以為自己生病了，但是旅館櫃檯人員說這是當地的紅潮所引起的。雖然我沒有注意到海水呈現紅色，但是腰鞭毛藻的確活躍著，在海浪與海風的作用下，腰鞭毛藻飄入空氣中，被我這樣沒有留意而去海灘的人吸入。

遭遇紅潮的地區之所以不幸，是因為紅潮能夠持續好幾個月。

2006 年發生在佛羅里達州的紅潮持續了十七個月，讓當地的旅遊業一蹶不振。二○一七年在佛羅里達州發生的紅潮，到了二○一八年秋天依然造成損害，殺死的魚類和其他海洋哺乳動物，總重高達兩百七十萬磅，因為呼吸道症狀而入院治療的人數也破了紀錄。水中二氧化碳濃度提高（這是大氣中二氧化碳濃度提高所造成的），會刺激腰鞭毛藻生長，紅潮因而出現。

外來貝類導致微囊藻的大量繁衍，並且無時無刻都在釋放毒素

最近幾年的夏天，俄亥俄州陶雷度（Toledo）附近的伊利湖（Lake Erie）中，會出現由銅綠微囊藻（Microcystis aeruginosa）和其他數種有毒藍綠菌形成的藻華。這些藻類讓湖水呈現噁心的綠色，看到這湖水表面藻華的人，把它描述成豌豆湯、綠油漆，或是薄荷奶昔。肥料逕流與水溫升高是藻華出現的主要原因，但是入侵的貝類也助了一臂之力。

斑馬貽貝（zebra mussel）和條紋貽貝（quagga mussel）在 1980 年代隨著船艙的壓艙水進入了五大湖，之後便大量繁殖。牠們會和魚類競爭，搶食藻類。但是這些貝類很挑食，不吃微囊藻，而是把微囊藻的競爭者吃掉，因此微囊藻在水中得以立足，並且大量繁衍，無時無刻都在釋出毒素。

看的見與看不見的藻華，持續地影響我們的生活

藻華不只難看，還嚴重影響了陶雷度市四萬名飲用伊利湖水的居民。2014 年，伊利湖出現史上最大的藻華，汙染面積高達三百平方哩，大約等於紐約市。

吸取湖水的管子距離岸邊數哩遠，由於受到藻華覆蓋，使得陶雷度市的公共用水系統關閉了兩天，不只沒有飲用水，也沒有清洗碗盤和沐浴嬰兒的水。從那時起，該市設立了早期預警系統，以便動用額外（而且昂貴）的活性炭過濾系統。不過我可以想像，陶雷度市民如果看到水源上完全覆蓋著藻類的衛星照片時，依然會覺得不安。

這樣的問題並不限於陶雷度市，現在蘇必略湖（Lake Superior）和紐約州手指湖（Finger Lakes）也遭到夏季藻華的入侵。

普洛伏（Provo）附近的猶他湖（Utah Lake）不但是熱門的度假地區，也是當地的水源，但是在 2016 年，湖水變成綠色，而且必須關閉，因為市政府發現湖中有毒藍綠菌的濃度是世界衛生組織認為「造成急性健康傷害」濃度的三倍。同年夏天，有幾個人在洛杉磯附近的金字塔湖（Pyramid Lake）游泳之後生病了。衛生官員測量湖水中的微囊藻毒素濃度，發現是警告標準的六倍。

在奧瑞岡州的上克拉馬斯湖（Upper Klamath Lake）是有毒藻華湖泊的典型。這座湖的湖水淺、湖面平靜，正適合水華束絲藻（Aphanizomenon flos-aquae）生長，這種藍綠菌生產的毒素能夠導致麻痺。奧瑞岡州克拉馬斯河上的水庫，也容易出現微囊藻形成的藻華（飲用水中的微囊藻毒素特別危險，因為就算煮沸也無法消除這種毒素）。這種危險並不只限於當地：通過水力發電的管路，這種藻類可以在一百八十哩外的下游出現。

有些傷害性藻華（harmful algal blooms）會讓水呈現螢光綠，或甚至是明亮的粉紅色，很容易就可以看得出來。但是看不見的藻華每年入侵了美國數千座湖泊、池塘和水庫。

美國地質調查局（US Geological Survey）最近發現，美國西南部地區有 39% 的溪流中有微囊藻毒素。在 2016 年夏天，有十九個州因為傷害性藻華而發布公共健康警報。在北半球，情況愈來愈糟，夏天出現藻華的時間愈來愈早，持續的時間也愈來愈長。

淡水中的傷害性藻華對經濟的影響，雖然現在還沒有完整的資料，不過堪薩斯州立大學在 2009 年的一項研究中估計，淡水傷害性藻華每年會造成二十二億美元的損失，原因包括限制了水上娛樂活動、造成岸邊的房地產下跌、拯救瀕危物種的費用，以及處理飲用水的花費。

——本文摘自泛科學 2020 年 1 月選書《藻的祕密：誰讓氧氣出現？誰在海邊下毒？誰緩解了飢荒？從生物學、飲食文化、新興工業到環保議題，揭開藻類對人類的影響、傷害與拯救》，2019 年 12 月，臉譜出版

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

江殷儒
中央研究院生物多樣性研究中心 副研究員​
​台灣微生物歲時記

 

蓄水、防洪還能發電，萬用的翡翠水庫

住在臺北都會區的小確幸之一，就是品質優良的自來水。相信待過台灣西部其他城市的朋友們，都會心懷感激地用力點頭。首都台北的都市傳說之一，就是以為臺北自來水的主要水源來自翡翠水庫。

事實上，我們使用的自來水主要來源是南勢溪（佔 75% 左右）。翡翠水庫作為備用水源，調蓄供應公共用水。此外，翡翠水庫亦有發電及防洪等功能。翡翠水庫位於新店溪支流北勢溪之上，是型態極為狹長的水庫，上游起始於坪林附近，範圍涵蓋新北市的新店區、石碇區以及坪林區。

水庫興建於 1970年代，集水後淹沒了北勢溪原有的許多景點如翡翠谷與鷺鷥潭，也淹沒了烏來杜鵑的野生族群；但同時也創造了千島湖（位於水庫中段）等臺北新景點。如果有機會，搭乘水庫管理局的採樣船自大壩往坪林逆流而上，你將能體會前赤壁賦「縱一葦之所如，凌萬頃之茫然」的暢快。運氣更好的話，晴天時能望見數十隻黑鳶在水庫上空盤旋的奇景。

實際現場走一回，咦？為何水庫褐褐綠綠的

水庫的大壩目前並不開放觀光，進入主壩需向翡翠水庫管理局申請許可。但是驅車從坪林沿著台九線往新店方向，仍然可以經由產業道路進入水庫上游的黃櫸皮寮及灣潭，飽覽翡翠水庫的山光水色。附近的灣潭古道蜿蜒於灣潭溪，沿途綠樹蔭茵，流水潺潺，極盡視聽之娛。當你來到灣潭附近，眺望水庫，觸目所及是漫山遍野的大片茶園。

種植茶葉必須的肥料，尤其是氮肥與磷肥，無可避免地進入水庫，造成水質優養化，引發藻類的生長。水庫優養化的常用指標為卡爾森優養指數法。此方法根據透明度、水中葉綠素 a 及總磷量來決定優養化程度：指數小於 40 為貧養；40 到 50 之間為普養；大於 50 為優養等級。

簡單的講，淡水湖泊與水庫通常是缺磷的環境；磷酸鹽的輸入會造成藻類（主要色素是葉綠素 a） 生長，進而減低湖水的清澈程度。自水庫蓄水以來，中央研究院生物多樣性研究中心的退休研究員吳俊宗博士長期監測水庫藻類的種類與密度，時間持續 25 年之久。

這項重要的長期監測工作 4 年前由筆者接棒進行。我們的研究結果顯示，相對於茶園的肥料使用，集水區的大型開發工程，例如雪山隧道的興建，對水庫水質的影響更為鉅大。工程會導致大量磷酸鹽從土壤岩石中釋出，進入水庫，導致藻類的大量生長。即使工程停止，藻類密度也需經過 5 年左右的時間，才能回復到工程開發之前的貧養狀態（卡爾森指數年平均在 40 以下）。

水庫內的葡萄藻也會產油酸？

近年來，翡翠水庫偶爾會出現大量的葡萄藻，導致水面上漂浮著許多褐棕色的團塊。這種形態特殊的群聚型綠藻，最適合的生長水溫約 20 至 23 度之間，因此常出現在春夏之交的貧養溫帶及亞熱帶湖泊及水庫。當水體的磷酸鹽濃度升高時，常會造成葡萄藻的優勢。十年前在花蓮鯉魚潭曾有數次葡萄藻藻華的發生。

我們（當時我是碩士班學生，指導者是吳俊宗教授）發現葡萄藻會生成大量的不飽和脂肪酸，例如亞麻油酸。這些不飽和脂肪酸會廣泛地抑制其他藻類（影響細胞膜結構及離子通透）及浮游動物的生長。也就是說，葡萄藻會製造生化武器來攻擊競爭對手或是攝食者。

除了造成湖泊與水庫的藻華，葡萄藻更引人注目的是生質能源的應用潛力。葡萄藻能產生大量的三萜類脂質 (triterpene)，最多能佔到細胞乾重的一半，形成它那著名的褐色膜鞘結構，也是”葡萄藻”名稱的由來。

這些脂質與原油的結構已經很相近，經過簡單的轉化即可當成生質能源利用。可惜的是，至今尚未找到大量培養葡萄藻的方法。也就是說，湖泊水庫常大量發生，甚至造成生態問題；但實驗室環境卻無法穩定培養，且往往失去特徵性的膜鞘（三萜類脂質），僅剩下綠色的藻細胞，因此失去了生質能的用途。這讓我想起我的德國指導教授 Georg Fuchs 博士常常對我說的話：「微生物學，始於培養，終於培養。」微生物的分離培養與發酵技術，是生技利用的基礎與關鍵！

參考文獻

1. Wu JT, Chiang YR, Huang WY, Jane WN 2006. Cytotoxic effects of free fatty acids on phytoplankton algae and cyanobacteria. Aquat Toxicol 80: 338-345.
2. Chiang YR, Huang WY, Wu JT 2004. Allelochemicals of Botryococcus braunii (Chlorophyceae). J Phycol 40: 474-480.
3. Banerjee A, Sharma R, Chisti Y, Banerjee UC. 2002. Botryococcus braunii: a renewable source of hydrocarbons and other chemicals. Crit Rev Biotechnol 223:245-279.

本文轉載自MiTalkzine，原文《夏天翡翠水庫的葡萄藻》

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• 作者／吳育瑋 臺北醫學大學醫學資訊研究所助理教授

這篇文章是我在讀到 Nature Methods 在 2018 年 3 月 5 日刊登的文章「Using deep learning to model the hierarchicalstructure and function of a cell」¹後，在臉書 MiTalk 社團寫下的三篇短文的整理集結。在這三篇短文中，我簡要地介紹了目前人工智慧的技術基礎「類神經網路」的概念，再將其延伸到這篇文章提及的系統生物學研究，並解釋目前類神經網路之所以被稱為「黑盒子」的原因，以及這項系統生物學研究處理黑盒子的手法。

資訊輸入和輸出，如何用「類神經網路」做出無人車？

我們先來聊聊目前機器學習中最火紅的演算法「類神經網路」究竟是什麼東西？

動物的神經元大致上都有著可以接受來自其他神經元的訊號的樹突 (dendrite)，以及可以傳送訊號給其他神經元的軸突 (axon)。類神經網路的單位神經元架構與生物的神經元類似：都有著數個可以接受其他神經元的「輸入 (Input)」，以及數個傳送訊號給其他神經元的 「輸出 (Output)」。將一大堆這樣子的神經元連結起來，就是類神經網路了。

當然，這種連結也不是亂連的。類神經網路通常會分成好幾「層」，而每一層與每一層之間的神經元都會緊密連結著 (fullyconnected)，以下我用個實際的例子來說明這所謂的「層」是怎麼回事。

在 1989 年的時候，卡內基美隆大學發明了第一台透過類神經網路控制的無人車 ALVINN ²。這台無人車的主要架構有三個：一台在車子前面隨時拍照的照相機或攝影機，一台執行類神經網路運算的電腦，以及由電腦控制的方向盤，請參考下圖：

• 第一層（最底層）：照相機照出來的 30 x 32 個 pixel 的影像，以及8 x 32 個雷射距離測定器像。總共輸入單位是 30 x 32 + 8 x 32 = 1216 個。
• 第二層（中層）：由 29 個類神經網路神經元構成的隱藏層（最初期的設計只有4 個）。
• 第三層（最上層）：45 個輸出神經元，代表著方向盤要打那個角度；每個神經元代表一個角度，例如第一個神經元代表方向盤往右打 30 度，第二個代表方向盤往右打 28 度，依此類推。

這麼簡單的類神經網路，就已經可以讓這台車在路上以 60 英哩的速度行駛了。可見得類神經網路機器學習的威力。

那麼類神經網路是怎麼訓練的呢？簡單地說，我們在訓練類神經網路時，必須要給它一組（通常是數量很多的一大組）已經知道正確答案的訓練樣本，讓類神經網路之間的神經元連結可以自動透過輸入訊號與正確答案的比對調整自身的參數。這樣的訓練會持續上數千或甚至數百萬次，直到正確率無法再提昇為止。比如說 ALVINN 無人車的訓練就是在真人開車時，將每張相機照出來的圖片與人類開車者的方向盤角度（也就是正確答案）進行連結，並持續調整參數直到答案錯誤率很低為止。

換句話說，ALVINN 這台無人車所做的事，就是模仿人類的開車行為。

除了無人車，「類神經網路」也能區分生物種類？

在上一段我們解釋了何謂類神經網路。一句話總結的話就是類神經網路就是連結在一起的人工神經元，而且可以透過無數次訓練盡量提高執行任務（比如說下棋或預測天氣）的準確率。在這一段中我將提到類神經網路與生物網路之間的關係。

類神經網路通常是由許多的「層」數以及每一層內的「神經元」數量所構成的；然而究竟需要多少層網路，或是每一層網路需要多少神經元，則沒有一定的準則。

我認為這是類神經網路最關鍵，卻也最難以決定的參數。舉例來說，先前提到過的自駕車 ALVINN 總共只有一層網路（不考慮輸入與輸出層的話），且這一層只包含 29 個神經元節點。但是現在如 Tesla 或其他品牌自駕車的類神經網路絕對比這個架構複雜許多。我們在設計類神經網路的時候，甚至需要不停地 trial-and-error 後才能決定「最佳」的網路架構，而這裡的「最佳」理所當然是由預測準確率來決定的。

那麼這和微生物或生命科學有什麼關係呢？這要先從一篇Nucleic Acids Research 論文³ 講起。在這篇論文中，卡內基美隆的研究人員試圖透過類神經網路試圖研究不同的細胞（比如說胚胎分化時期的 early-2-cell、late-2-cell、8-cell、16-cell，或不同種類的細胞如 fibroblast、BMDC、以及上皮細胞等），並查看這些細胞的基因表現是否有著明顯的差異。他們的研究標的是不同研究團隊定序出來的 single-cell RNASeq 資料。

簡單來說，他們希望將許多人體內不同種類細胞的 RNASeq 資料透過類神經網路處理後，能夠過濾雜訊，留下最清楚的基因表現訊號。其最終目的當然是透過分群演算法視覺化看出每種細胞的區別。

舉例來說，在論文的圖中，我們可以看到不同的人類細胞在經過類神經網路處理後，能夠有著最大化的分群效果；而且群與群之間大致上距離都相當遠，顯示出基因的表現量的確會隨著細胞的不同而不同。

在同一項研究中，研究人員也發現如果小心地設計類神經網路架構，並將其與生物意義結合的話，將能達到最好的效果。這裡說的與生物意義結合的意思，指的是在設計的類神經網路層級中考慮到生物網路的數量以及結構。

他們首先算出這些基因表現量資料，並將資料建成 protein-protein interaction (PPI) 與 protein-DNA interaction (PDI) 的網路系統，並找出裡面總共有 348 個彼此之間有關聯的子網路；而就在找出「348」這個神奇數字後，研究人員就將類神經網路的隱藏層設計成兩層，且各有著 348 個神經元節點，分別代表這 348 組 PPI 與PDI 子網路。他們發現這樣子的類神經網路設計將能達到最理想的分群效果。

好的。到底我之所以鋪了類神經網路和生物意義這些梗要幹嘛呢？當然最主要的目的就是要說明 2018 年 Nature Methods的論文¹ 到底在講什麼。這篇論文雖然也是走類神經網路路線，但是他們網路的設計相當極端：完全按照生物的代謝途徑 (metabolic pathway) 來設計神經元的分佈（作者群在另一篇論文⁴ 中提到他們就是受到這一篇 Nucleic AcidsResearch 的論文² 啟發而設計出這種奇妙的架構的）。

換句話說，這篇系統生物學的論文設計的類神經網路事實上已經不太有傳統的「隱藏層」的概念，而是完全按照代謝途徑連結人工神經元。透過這個方法，他們的類神經網路中總共包含了酵母菌的 2526 個子網路系統，分別代表不同的細胞代謝途徑。在經過訓練與比較後，這個經過特殊設計的網路結構可以準確地透過不同的基因表現預測酵母菌的細胞生長，並且預測的準確率比傳統數層緊密連結的類神經網路還要好上許多。

神秘的黑盒子，「類神經網路」是怎麼運作的？

在類神經網路的世界中，常常會聽到一個說法：以類神經網路為基礎架構的人工智慧預測模型是「黑盒子  (black box)」。這裡的黑盒子當然不是飛機出事後可以撿回來分析的那個，而是無法打開無法分析而且完全不曉得裡面到底在幹嘛的系統。為什麼會有這種說法呢？一切都要從類神經網路模型是如何訓練的開始講起。

在類神經網路的世界中，每一個神經元可以接收來自數十甚至數百個神經元的訊號，並且可以傳送訊號給數十到數百個其他神經元。這種連接方式讓類神經網路的參數異常地多，且輕易就可以上到百萬千萬甚至億這種等級。我再次拿 ALVINN，那台 1989 年的無人車來當例子好了。

ALVINN 的輸入層有 1216 個神經元節點，中間的隱藏層有 29 個神經元，而輸出層有 45個神經元。這個相對來說架構非常簡單的類神經網路的參數就有 1216 X 29 X 45 = 1586880 個參數要考慮了，更別提其他
更複雜的深度學習類神經網路模型了。

事實上，參數數量多還在其次，真正的關鍵在於類神經網路的訓練方式。在訓練類神經網路時，我們往往會做以下兩件事：

1. 『 隨機』初始化類神經網路中的『所有』參數
2. 隨著每個樣本的預測對錯微調所有的參數

我來用實際生活案例舉個例子好了。假設你要登一座山，目標是山頂。這座山每個地方的地型都完全不一樣。所以從 A 點上山和從不一樣的 B 點或 C 點上山的路都不盡相同。假設隨機把你放在這座山邊的某一點，要你朝著山頂為目標前進。這時候你的每一步就都會是在「那個當下」最佳的往山頂路線。所以從不同的點上山路線就有可能會差異極大，雖然最後都能到山頂就是了。

類神經網路的黑盒子，就是來自這個初始化與細微調整。因為參數太多，而且微調整的方式會隨著初始位置的不同而不同，所以一個調整好的類神經網路雖然可以達到不錯的預測成果，但是幾乎沒有人知道為什麼能夠達到這個預測效果。

• 題外話，這個議題已經受到機器學習以及人工智慧界的重視了。許多人都在想辦法解開這個「黑盒子之謎」^{5, 6, 7}

再舉個例子。每個人的大腦會隨著發育環境的不同而有著不同的發展軌跡，所以幾乎沒有兩個人的大腦神經連結方式是完全相同的。雖然每個人都知道蘋果可以吃，或者是被打會痛；但是發展出這個知識的「神經元連結」則有可能每個人都不一樣。

參數設定越明確，越能解開「黑箱作業」！

回到主題。在前一段落提到的：完全按照代謝途徑建構的類神經網路，和其他網路系統不同的是，它有著「解開黑盒子」的效果呢。

這是因為這套「酵母菌的類神經網路預測模型」是完全按照「生物的代謝途徑」來連結的，所以雖然每個參數還是會因為類神經網路訓練過程而有所不同，但是我們可以得知某個神經元的總輸入參數值，也就是這個神經元的活化 (activation；中國翻成『激活』) 程度。只要將預測過程中每個神經元被活化的程度彼此比較，就能夠得知那個神經元扮演著最重要的角色；而這個神經元也就會是整個代謝途徑中最關鍵的基因或是調控因子。

下列 a、b 兩圖中皆可在這個類神經網路中，不同的基因活化後將會趨動不同的細胞反應，如 a 圖的 PMT1 與 IRE1 兩條基因與細胞壁的組成與強度有關，而 b 圖則可見 ERV7 與 RAD57 與DNA 的修復有著密切關聯性。

回到系統生物學，這套系統之所以對系統生物學的研究很有幫助的原因，在於它是一個可模擬生物在輸入各種訊號（如食物或環境刺激）後，將整個生物代謝途徑中最關鍵的基因標示出來的系統。礙於篇幅沒辦法將所有的元件講的非常清楚（比如說類神經網路本身就有一大堆參數要設定，然後訓練時也往往要扯到方程式微分模型之類的），只是很概略地將最大方向的概念用各種例子來說明。希望各位在讀完這個系列後能夠對何謂類神經網路有著最基本的認知，也能大致理解為什麼類神經網路會被詬病為「黑盒子」的原因。

參考文獻

1. Ma et al., “Using deep learning to model the hierarchical structure and function of a cell”, Nature Methods, 15:290–298, 2018.
2.  Pomerleau D., “ALVINN: an autonomous land vehicle in a neural network”, Advances in Neural Information Processing Systems 1, pp. 305-313, 1989.
3. Lin et al., “Using neural networks for reducing the dimensions of single-cell RNA-Seq data”, Nucleic Acids Research, 45(17):e156, 2017.
4. Yu et al., “Visible Machine Learning for Biomedicine”, Cell, 173(7):1562-1565, 2018.
5. Knight W., “The Dark Secret at the Heart of AI”, MIT Technology Review,2017.
6. Wisdom D., “Deciphering The Black Box of AI”, Medium, 2018.
7. Castelvecchi D., “Can we open the black box of AI?”, Nature 538:20-23, 2016.

• 本文轉載自MiTalkzine，原文《類神經網路、人工智慧與微生物》
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