霍普金斯與維他命 │ 科學史上的今天：06/20

提到諾貝爾獎，就想到一系列複雜又艱深的研究嗎？其實諾貝爾獎從上個世紀的 1901 年開始頒發，有許多成果已經進到我們的國中國小課本，甚至原本就存在於我們的生活中，與現代的科技、醫療息息相關。

來和我們一起瞧瞧，一間小小的診療間裡藏有多少個諾貝爾獎吧！

侖琴 (Wilhelm Röntgen) 在研究陰極射線時，發現了 X-ray。並利用其可穿過皮膚器官、不能穿過骨頭的特性，在數月就後成功應用成像到醫學診斷。

—1901諾貝爾物理學獎

• 在陰極射線被發現後的數年間，陸續有科學家發現其輻射現象。直至 1895 年才有侖琴正式發表新射線，並為了彰顯其未知性而命名為 X-ray。
• 將底片放置在人體後方，經 X-ray照射便可得到影像，軟組織如皮膚器官在顯影後呈黑色，像骨頭一樣的硬組織則呈白色。
• X-ray 的成像再加上電腦計算合成後，便是今日常見的 X射線電腦斷層掃描 (X-CT)。

透過福蘭克林 (Rosalind Franklin) 與威爾金斯 (Maurice Wilkins) 得出的 遺傳物質 DNA X-ray 繞射的資訊，華生 (James Watson) 與克里克 (Francis Crick) 破解了遺傳物質 DNA 的雙股螺旋結構，以及四種含氮鹼基與其配對 。

—1962諾貝爾生理醫學獎。

• 二十世紀初，科學家們普遍認為遺傳物質是蛋白質而非我們現在已知的 DNA。直到 1944 年，艾佛瑞 (Oswald Avery) 的研究團隊證實生物體的基因密碼在 DNA 上，並且往後幾年其他科學家得出相同研究成果，才讓學界信服遺傳物質為 DNA。
  延伸閱讀：DNA 為遺傳物質嗎？為何早期科學家不相信？——《生物學學理解碼》
• 可惜的是對於DNA繞射影像作出重要貢獻的羅莎琳．福蘭克林在 1958 年逝世，無緣獲獎。華生與克里克的論文中也未提及她的貢獻，而在四、五十年後，華生與克里克才公開肯定她的研究是他們破解結構的關鍵。
  延伸閱讀：破解 DNA 結構被遺忘的功臣：弗蘭克林誕辰│科學史上的今天：7/25

卡爾文(Melvin Calvin) 團隊的研究找出了光合作用不同階段中碳的移動途徑，由此知道了植物是如何吸收並利用二氧化碳以形成醣類，即卡爾文循環 (Calvin cycle)。

—1961 諾貝爾化學獎

• 卡爾文在研究過程中利用了放射性同位素以及層析法，才成功探究完整路徑。
• 此研究也讓學界了解到磷化合物對醣類形成所扮演的重要角色。

葛拉尼特(Ragnar Granit)、哈特蘭(Keffer Hartline)與沃爾德(George Wald)的研究，讓我們了解到視網膜對於光線刺激的接受特性，以及視覺的初級訊息在神經網路的加工過程。

—1967諾貝爾生理醫學獎

• 葛拉尼特是使用了極為精細的電極才有辦法研究視網膜上的電脈衝。
• 哈特蘭還發現：當一個細胞受到訊號刺激而興奮時，旁邊的細胞反而會因此被抑制 (lateral inhibition)。
• 沃爾德除了發現維生素A 是視紫質(rhodopsin)的重要組成成分，還解釋了自 1930 到 1960 年代間一系列對光線影響視紫質(rhodopsin)的相關論文。
  延伸閱讀：視網膜竟然裝反了！演化留給人類的奇怪結構──《人類這個不良品》

巴佛洛夫(Ivan Pavlov)透過研究狗狗的胃與腸道，得以了解消化系統的相關運作與分泌物質，以及胃液分泌和胃黏膜對不同化學物質的敏感性。

—1904諾貝爾生理醫學獎

• 著名的「古典制約」就是巴佛洛夫對狗狗看到食物就分泌唾液的相關研究噢。

戈登(John Gurdon)證明了成熟細胞核仍存有形成其他種類細胞所需的基因資訊，而山中伸彌(Shinya Yamanaka)則成功誘導細胞回到具有全能分化性的胚胎幹細胞，即 iPS 細胞。

—2012諾貝爾生理醫學獎

• 我們通常認為，生命的開始是從受精卵分裂、增生後形成許多細胞，並在成熟分化後組成為個體，但成熟細胞無法再回復到有能力分化成各式功能細胞的未成熟階段，所以可見戈登與山中伸彌的研究真的帶給大家很大的驚喜。
• 1952 年戈登的實驗將青蛙受精卵的細胞核取出，並以蝌蚪小腸細胞的細胞核替換置入受精卵，在經過培養之後成功生長成一隻新的青蛙。數十年後風靡一時的複製羊桃莉就是建立在戈登的研究基礎上。
• 2006 年山中伸彌從小鼠的基因體中找到一些極為關鍵的基因，在成功活化基因並培養出「誘導性多能幹細胞 (iPS細胞)」後，又培養出人體的 iPS細胞，對幹細胞的研究具有突破性的貢獻。

在達姆(Henrik Dam)透過實驗發現維生素K及其凝血作用後，多伊西(Edward Doisy)研究出維生素K 的結構，使其可以用人工的方式合成，讓孩童凝血不易的症狀得以妥善治療

—1943諾貝爾生理醫學獎

• 達姆的實驗發現，被給予含有較少量脂肪食物的雞隻，出現了不易止血的症狀，而後他發現大麻籽的攝取對出血狀況有所改善，進而在其中找到了可以協助凝血的脂溶性物質，即維生素K。
• 在維生素K被發現後，各界便致力於研究攝取維生素K的方式，而杜西便是在 1939 年成功製成維生素K 的變體，並由此確認其結構，使得往後得以用人工方式合成。
• 因為維生素K 不易經由胎盤傳給嬰兒、母乳哺育缺乏維生素K 與能在腸道生產維生素K 的細菌尚未進入體內等種種因素，所以新生兒可能出現維生素缺乏K 的狀況，進而造成凝血不易。

塞門薩(Gregg Semenza)、雷克里夫(Sir Peter Ratcliffe)和凱林(William Kaelin Jr.)在前人研究的奠基上，解密參與調控的蛋白質複合體HIF與蛋白質VHL，最後在HIF上找到可受氧氣調控的區塊，就此完全解構細胞偵測氧氣並引發相關調節的途徑

—2019諾貝爾生理醫學獎

• 因為紅血球生成素 (EPO) 在缺氧時濃度會上升，這才引發科學家研究的興趣。
• 原本在研究癌症的凱林 (William Kaelin Jr.) 發現了 VHL 與缺氧狀態的關聯，這才意外協助了解氧氣調控的秘密。
• 更詳細的資訊都在：【快訊】氧氣不夠了，細胞怎麼做？──2019年諾貝爾生醫獎

艾利恩(Gertrude Elion)和希欽斯(George Hitchings)利用生物化學和疾病的知識背景，建立了系統性的製藥方法，而布萊克(James Black)則研發出降血壓與治療潰瘍的藥物

—1988諾貝爾生理醫學獎

• 早期認為藥物僅存在於自然物質中，但艾利恩和希欽斯的製藥方法使其能夠人工合成，讓白血病、瘧疾、傳染病、痛風等其他疾病得以藥物治療
• 布萊克研發的藥物普萘洛爾(propranolol)，是透過阻斷心臟接收腎上腺素(使心搏加速、血壓升高)而使血壓降低；而西米替丁(Cimetidine)則能夠抑制胃酸分泌，治療潰瘍。

諾貝爾獎代表了當時對於人類有重大貢獻的團隊與研究，而我們今天的許多科學知識當然也奠基在這些成果之上。本篇介紹的內容主要與生理醫學獎較相關，敬請期待下篇生活中的諾貝爾吧！

資料來源

• 諾貝爾獎官方網站
• 維基百科：X射線
• 維基百科：卡爾文循環
• 維基百科：巴夫洛夫
• 維基百科：Lateral inhibition
• 維基百科：維生素K
• 維基百科：普萘洛爾
• 維基百科：西米替丁
• 科學月刊，諾貝爾生醫獎 2005-2015，八旗文化，2016/2/3

編按：蘇上豪醫師的《藥與毒》，在本章談及能量飲料的誕生：

糖、香料和各種美好的事物是用來製造人工甘味飲料的原料，
但是比爾 · 史瓦滋教授不小心在裡面加入了維他命 X——於是，能量飲料就被創造出來了！

能量飲料怎麼來？疲累、時髦和商機

一九四九年以前，民眾平時喝的飲料多屬於前述加糖的碳酸水，或是添加了水果風味的人工甘味飲料。到了一九四九年，一位芝加哥化學家卻另闢蹊徑，發展出另外一種飲品，正是機能飲料的濫觴——「能量飲料」（energy drink），這似乎可以看作是我們這個時代的「時代飲品」。

這位化學家叫比爾 · 史瓦滋 （Bill Swartz），因為常常聽到周遭的工作夥伴抱怨疲累，而且談到可能是食物中缺乏維他命所導致，史瓦滋心有所感，於是以一般氣泡飲料為基底，加入咖啡因、維他命 B 群以及檸檬汁。

為何史瓦滋的同事會覺得自己沒有工作活力是食物裡缺乏維他命？原因很簡單，維他命在當時是新興時髦的玩意，正被商人製成各式各樣的錠劑，宣傳它的好處，要消費者當成營養補充品。

二十世紀初，研究腳氣病的波蘭化學家芬克 （Casimir Funk），認為米的外殼（husk） 有種胺類（amine）物質，缺乏該胺類物質是造成腳氣病的原因。他稱此種胺類對人體很重要（vital），所以將兩字「vital」、「amine」組合，成為今日「維他命」（vitamin） 的由來。人體缺乏各種維他命時，會發生疾病。一九一二年英國化學家佛瑞德克‧ 霍普金（Frederick Hopkins）爵士，以及芬克提出「腳氣病是缺乏維他命的假說」，並成功分離出糙米外皮的胺類物質及維他命 B1，開啟了日後的重要研究。

能量飲料的噱頭：變成必須品的維他命

佛瑞德克以餵食「單純化」的食物為設計，做出可能缺乏營養素的食譜餵動物，慢慢找出各種維他命，後來才能知道缺乏維他命 A 會引起夜盲症，缺乏維他命 B2 會有口角炎，而缺乏維他命 D 身體會有骨質疏鬆現象。於是各種維他命被做成藥片上市，商人們鼓吹消費者多加服用，做為一種營養補充。殊不知這些維他命是治療疾病用的，並非是真正必要的食品，無奈這種觀念還充斥於現代的民眾之間，也算是商人廣告的厲害之處。

史瓦滋腦筋動得快，將維他命混入飲料。但他沒有製造經驗及設備，於是在雜誌中刊登廣告，想找合作夥伴。結果在田納西州強森市 （Johnson City），有一個名叫「Tricity」飲料公司的負責人查爾斯 · 高登（Charles Gordon） 來找他。二人一拍即合，創造出「能量補充」（engery booter）飲料—— Dr. Enuf ，Enuf 發音同英文「enough」，表示「足夠」的意思，同時在宣傳中說到：維他命 B 群就是飲料可以提神的來源。這種沒有科學根據的說法，時至今日還是沿用在各種提神飲料或維他命補充品中，以含有維他命 B 群自豪，算是商人利用廣告洗腦、以訛傳訛最佳例子。

Dr. Enuf 最後賣給百事可樂集團，目前仍有生產，而且與時俱進推出各種不同內容物的飲料，添加了更多「科學研究發現人體不可缺少的胺基酸或營養素」，雖然銷路大不如前，但仍不失能量飲料領頭羊的風範。在 Dr. Enuf 之後，有更多能量飲料出現，其中最成功的當是紅牛（Red Bull） 這個品牌。它的崛起是個傳奇。

能量飲料再進化：抗疲勞之效

紅牛原是華裔商人許書標（Chaleo Yoovidhya）於一九六六年在曼谷製造的飲料，因為含有咖啡因可以提神，常常被夜班工人、長途貨運司機，甚至是泰拳選手做為提神與健身用；也因為叫紅牛，常被認為有牛身上的萃取物，大概是其成分牛磺酸（Taurine）的關係。

牛磺酸雖然在一八二五年就被發現，但是效用在二十世紀中葉才慢慢為科學家所了解。它能維持腦部運作及發展，還有加速神經元增生作用，除此之外也可以降低血壓及減輕心衰竭症狀。因為具有抗氧化、增加肌耐力的作用，所以被以「抗疲勞」的效用加入能量飲料中。

奧地利商人迪特利西‧ 馬特其茨（Dietrich Mateschitz）很喜歡紅牛，於是在一九八五年，和許書標合資創立紅牛公司，以時尚包裝，加上提升精神力的宣傳，成為世界知名品牌，同時也是各式各樣機能飲料模仿的對象。被視為經典的紅牛，始終擁有驚人銷售成績，現在以每年三十億罐的銷量持續受消費者歡迎。

機能飲料提神好棒棒？且看調查報告略知一二

含有牛磺酸的機能飲料真的很神嗎？姑且不論它的評價是正面或負面，且讓我們看看蓋爾 · 史考特（Gayle Nicholas Scott）所整合的報告，他是美國東維吉尼亞醫學院（Eastern Virginia Medical School）的副教授，也是臨床藥學專家。我將報告的重點整理於下：

1. 研究發現，這些機能飲料提神的作用應該是來自其中的咖啡因，而不是牛磺酸。

2. 不少小型研究發現，類似紅牛的飲料有增加運動能力的效果，但發現無效的也有很多。二者的共同弱點都是沒有大型、可受公評檢驗的研究群組，僅限於幾十個人的觀察報告。

3. 有不少報告指出，飲用過多機能飲料對身體有害，像是血小板功能受損、心律不整，或是增加心血管疾病風險，這也是為什麼偶爾會看到媒體報導有人喝了它之後猝死。

4. 史考特在結論裡提出一個很重要的論點：若是牛磺酸可以增加運動能力，應該會被世界反禁藥組織（World Anti-Doping Agency, WADA）列為禁藥，但事實上沒有。

有異於史考特對這些機能飲料含有牛磺酸的損益討論，有另一個更嚴重的問題潛藏其中：這些飲料含有大量糖分。一罐不到三百毫升的機能飲料，若以一顆方糖 4.5 公克來算，含糖量至少在六顆以上，而這也是二○一六年九月十二日《美國醫學會雜誌》（The Journal of American Medical Association, JAMA） 一篇研究文章中提到的重大問題。

牙醫師柯恩斯 （Chritin E. Kearns）所帶領的團隊，發表了一九六○年代對糖的研究。根據他們所掌握的內部文件顯示，當時的糖研究基金會 （Sugar Research Foundation），即今日的糖業協會（Sugar Association），支付了五千六百美元（相當於現在的五萬美元）給三位哈佛大學的學者，他們的研究主題是關於糖及脂肪對於心臟病的影響。

一九六七年，這三位哈佛學者將研究成果發表於《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine）上，盡量淡化了糖與心血管疾病的關聯，轉而強調飽和脂肪酸是最大禍首。這件像是「買通」學術研究報告的事件發生在五十年前，這些哈佛學者與糖業基金會高層目前皆已不在人世，也無從得知相關批評，只剩下《紐約時報》所下的驚悚標題：「糖業公司企圖操縱科學研究」（Sugar Industry Attempt to Shape Science）。

國民健康 vs. 經濟利益：別鬧出人命就好

身為醫師，我覺得這不過是冷飯熱炒，畢竟今日研究環境早已不是五十年前可比——因脂肪和攝取過多糖分（尤其是加工糖）引發的疾病，在期刊報告上已不勝枚舉；二○○二年七月二十三日，美國心臟學會在《循環雜誌》（Circulation）上，甚至開宗明義指出攝取過多糖分，對心血管疾病、糖尿病都有一定影響，連帶在網站上公布對於代糖及合成糖的飲食建議，這些資料都已公開十年以上。

不過當整體經濟利益對上國民健康，政府的態度卻是鬆散的。即便美國是研究心血管疾病的翹楚，但是只要沒有鬧出人命，要是能促進經貿發展，這些行為都可以被容忍。像是添加瘦肉精、高糖、高脂及高度加工的食物，都能夠順利販賣。畢竟如果生了病，後面還有龐大的醫療商機。

然而還是有些國家不是這樣想。以匈牙利為例，二○一一年開始管制加工食品，一口氣將糖、鹽、咖啡因及油脂含量全部加入課稅範圍。因為政府發現民眾肥胖的問題十分嚴重，日後對健康的影響勢必加劇。墨西哥政府也學習匈牙利，在二○一五年開始徵收糖稅，民眾飲用含糖加工飲料的比例因此下降 2.5 ％到 6 ％。這些措施立意雖美，產生的後續效應卻不見得是好的。匈牙利雖在四年內增加了七十億元稅收，許多食品加工廠卻因此倒閉，數以千計的工人失業。被視為「不健康」的加工食品價格提高後，墨西哥國內經濟條件差的人只好選擇「更便宜」的食品，而非「更健康」的那些。

身在臺灣的我們，看到正反二面的效應後，應該追隨匈牙利、墨西哥，甚至即將開徵「含糖飲料稅」（sugar soft drink tax）的英國嗎？

台灣處理食安問題的困境？缺乏嚴謹態度與人力編制

每當發生重大食安事件，政府除了查封食品、要求廠商自律、提出證明，似乎也只有任事件降溫，祈禱沒有其他意外發生。究其原因，除了人員編制短缺，更沒有大家期待的國家級食安單位出現，達到統合檢驗與稽查，甚至研究的可能，為國民降低食安風險做努力。這讓我對臺灣的食安問題憂心忡忡，並對這樣的鴕鳥心態不以為然。

即使現在有了更為嚴苛的立法做準則，但法官的自由心證往往「高高舉起、輕輕放下」，彷彿要等到類似美國磺胺萬靈丹的死亡事件發生，才對摻入危害人體成分的食品加工業者嚴懲。是否現代的我們也要成立如美國當年的「食毒小隊」，找一群志願者吃下那些害人的東西，依照其損害程度決定刑責高低？

我強烈主張只要摻入有害物質於食品中，基本上就要有近似「殺人未遂」的刑度量刑，若有人因此死亡，「謀殺罪」的判決就應該加諸在這些眼裡只有錢的黑心商人。法律是最後的防線，我們不能期待每個犯罪者都像化學家瓦特金，在犯錯之後有道德覺醒。太多人像他的上司馬森吉一樣，反正有法律漏洞可以鑽，嘴上認錯永遠是下下之策─最近因為黑心油而鋃鐺入獄的魏姓食品公司負責人，截至目前為止，未對自己公司做出的違法食品誠心道歉，他說的三十億食安基金，亦如空中樓閣。

最後一點，也是我不能接受的，就是機能飲料在廣告上說的「國家級」抗疲勞認證。仔細看看它得到認證的理由，只是餵食了四十隻老鼠而得到的結果。憑著薄弱的研究報告便得到背書，政府卻忽略其中高糖分的危害，顯示沒有替食安把關的決心。

身為醫師，我一直希望政府負起照顧人民健康的責任，不過總是事與願違，只看到疏忽怠惰的食安環境。或許政府認為有了全世界 CP 值最高的健保制度，可以亡羊補牢。就像八仙塵爆的傷患已經有了妥善照顧，而肇事者依然逍遙法外。這種深沉的無力感，如同李前總統的名言，真是「身為臺灣人的悲哀」。

延伸閱讀

1. Coca Cola
2. Hisory of the Soda Fountain
3. Patent medicine
4. 蘇上豪(2015)，《暗黑醫療史》。臺北：方寸文創。
5. 蘇上豪(2015)，《胖病毒、人皮書、水蛭蒐集人：醫療現場的46個震撼奇想》。臺北：時報文化。
6. FDA’s origin & Function
7. The Jungle
8. Sulfanilamide Disaster
9. The Poison Squad: An Incredible History
10. Gayle Nicholas Scott: Taurine in Energy Drinks: Backed by Research or Just Bull
11. Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA. “Sugar Industry and Coronary Heart Disease Research: A Historical Analysis of Internal Industry Documents.” JAMA International Medicine. 2016 Nov 1;176(11):1680-1685

——本文摘自《藥與毒：醫療的善惡相對論》，2017 年 12 月，時報出版。

「因為這真的太簡單了，所以我們決定多捅三次。」──2018年搞笑諾貝爾醫學教育獎獲獎論文 [1,2]

大腸鏡的不適，真的捅過才知道

想在 Facebook 上有張與眾不同的自拍嗎？想了解怎麼插入大腸鏡，才能避免不舒服嗎？那幹嘛不自己試試看呢？

一般來說，大腸鏡通常是臥姿才能操作。然而，部分患者採取臥姿較困難（如過於肥胖）；另一方面，儘管經驗豐富，醫師操作大腸鏡時，總是很難體會「到底有多不舒服？」。

於是在2006 年，日本長野縣昭和伊南総合病院的中山佳子 (Yoshiko Nakayama) 和堀內秋良 (Akira Horiuchi) 醫師，真的決定親自上陣；而他們「坐著自己來」照完大腸鏡的感想，則被刊載於知名期刊《腸胃內視鏡》(Gastrointestinal Endoscopy)。

兩位醫師使用 Olympus 生產的內視鏡，直徑約 1.03 公分 [註1]，並以下圖的方式進行「坐著自己來」的大腸鏡檢。論文詳細地敘述操作的方法：「大腸鏡的把手可由醫師的左手控制，而插入的管子可由右手把持。」

據內文所述，醫師僅僅花了 4 分鐘 [註2]，便很輕易地完成了到盲腸的完整內視鏡檢查。

論文也委婉地寫道：「根據『我們個人的』經驗，自我鏡檢真的非常簡單、容易。但不清楚是因為坐姿？這台內視鏡做得很好？還是操作者的技術不錯的緣故？」。文末甚至建議打造一張「坐姿大腸鏡」的椅子，以比較和傳統鏡檢的優劣。（以後患者自己來會打八折嗎？）

誰要先？讓專業的來！

科學家和瘋子，只有一線之隔。

自體實驗的學者，超、多、的。數百年前的牛頓 (Sir Isaac Newton)，就曾為了研究光學，拿粗針插入自己眼球裡「攪動」[4]；上個世紀初的沃納·福斯曼 (Werner Forßmann) 醫師，也曾拿著導尿管插入自己的靜脈直達心臟，還照了張史上最著名的自拍之一[5]。

他們的好奇心戰勝了恐懼，更透過自己的親身感受，讓後輩科學家們了解那些動物們說不出的苦痛、不適感。

事實上，這已經不是兩位日本醫師第一次嘗試「自己來」了。早在 2003 年，他們也嘗試了「自己來」的胃鏡，不僅委婉地敘述：「進入鼻孔時，醫師感到輕微的疼痛。當一路經過食道時，沒有噁心、窒息或嘔吐感」，還恰巧發現原來自己有十二指腸潰瘍（囧rz） [6]！

而這種「真的，捅過才知道！」的自我犧牲精神，也感染了台灣慈濟醫院的胡志棠醫師 (Chi-Tan Hu, MD)。

胡醫師在 2010 年發表了經鼻胃鏡的自體實驗 [7]，內文極具畫面感：「當我感到麻木時，我非常緩慢地將內視鏡滑進左鼻腔……」。此外，他更在文章裡認真地討論插入過程中「哪個步驟令人感到噁心？該如何改進？」以求未來的患者能更舒適地經歷胃鏡檢查。胡醫師的自體實驗的精神，令人感佩。

科學的路上有許多的醫師前仆後繼，用自己的肉身打開了科學的真理之門。感謝這些醫師，你們不只視病猶親，更是感同身受，謝謝！

本文感謝衛生福利部台東醫院檢驗科張昱維（Yu-Wei Chang）協助

• 註 1：與之相比，現流通一元硬幣直徑 2 公分、iPhone X 厚度約 0.8 公分。
• 註 2：相較於同兩位醫師於 2004 年發表的期刊 [3]，標準大腸鏡完成的時間約 7.5 分鐘。

參考文獻

1. Winners of the Ig^® Nobel Prize. 搞笑諾貝爾官方網頁
2. Yoshiko Nakayama, Akira Horiuchi (2006) Colonoscopy in the sitting position: lessons learned from self-colonoscopy by using a small-caliber, variable-stiffness colonoscope. Gastrointestinal Endoscopy. 63, 119-120
3. Horiuchi A, Nakayama Y, Kajiyama M, Fujii H, Tanaka N. (2004) Usefulness of a small-caliber, variable-stiffness colonoscope as a backup in patients with difficult or incomplete colonoscopy. The American Journal of Gastroenterology. 99, 1936-1940
4. Alla Katsnelson (2013) The needle in Newton’s eye. Nature. 494. 175
5. Chiang Wei-Lun. “【科學簡史】納粹醫師心中的惡魔–人體試驗的黑暗史（1）” PanSci 泛科學. PanSci 泛科學, 16 January 2016. <pansci.asia/archives/90763>.
6. Yoshiko Nakayama, Akira Horiuchi (2003) Small-diameter endoscope enabled endoscopist to detect his own duodenal erosion. The American Journal of Gastroenterology. 98, 2576. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.08683.x
7. Chi-Tan Hu (2010) Nasal anesthesia and body position changes: lessons learned from self-performed, transnasal EGD. Gastrointestinal Endoscopy. 71. 1277-1279. DOI: 10.1016/j.gie.2010.01.062.