團藻：水田裡的夏日花火

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／吳育瑋 臺北醫學大學醫學資訊研究所助理教授

這篇文章是我在讀到 Nature Methods 在 2018 年 3 月 5 日刊登的文章「Using deep learning to model the hierarchicalstructure and function of a cell」¹後，在臉書 MiTalk 社團寫下的三篇短文的整理集結。在這三篇短文中，我簡要地介紹了目前人工智慧的技術基礎「類神經網路」的概念，再將其延伸到這篇文章提及的系統生物學研究，並解釋目前類神經網路之所以被稱為「黑盒子」的原因，以及這項系統生物學研究處理黑盒子的手法。

資訊輸入和輸出，如何用「類神經網路」做出無人車？

我們先來聊聊目前機器學習中最火紅的演算法「類神經網路」究竟是什麼東西？

動物的神經元大致上都有著可以接受來自其他神經元的訊號的樹突 (dendrite)，以及可以傳送訊號給其他神經元的軸突 (axon)。類神經網路的單位神經元架構與生物的神經元類似：都有著數個可以接受其他神經元的「輸入 (Input)」，以及數個傳送訊號給其他神經元的 「輸出 (Output)」。將一大堆這樣子的神經元連結起來，就是類神經網路了。

當然，這種連結也不是亂連的。類神經網路通常會分成好幾「層」，而每一層與每一層之間的神經元都會緊密連結著 (fullyconnected)，以下我用個實際的例子來說明這所謂的「層」是怎麼回事。

在 1989 年的時候，卡內基美隆大學發明了第一台透過類神經網路控制的無人車 ALVINN ²。這台無人車的主要架構有三個：一台在車子前面隨時拍照的照相機或攝影機，一台執行類神經網路運算的電腦，以及由電腦控制的方向盤，請參考下圖：

• 第一層（最底層）：照相機照出來的 30 x 32 個 pixel 的影像，以及8 x 32 個雷射距離測定器像。總共輸入單位是 30 x 32 + 8 x 32 = 1216 個。
• 第二層（中層）：由 29 個類神經網路神經元構成的隱藏層（最初期的設計只有4 個）。
• 第三層（最上層）：45 個輸出神經元，代表著方向盤要打那個角度；每個神經元代表一個角度，例如第一個神經元代表方向盤往右打 30 度，第二個代表方向盤往右打 28 度，依此類推。

這麼簡單的類神經網路，就已經可以讓這台車在路上以 60 英哩的速度行駛了。可見得類神經網路機器學習的威力。

那麼類神經網路是怎麼訓練的呢？簡單地說，我們在訓練類神經網路時，必須要給它一組（通常是數量很多的一大組）已經知道正確答案的訓練樣本，讓類神經網路之間的神經元連結可以自動透過輸入訊號與正確答案的比對調整自身的參數。這樣的訓練會持續上數千或甚至數百萬次，直到正確率無法再提昇為止。比如說 ALVINN 無人車的訓練就是在真人開車時，將每張相機照出來的圖片與人類開車者的方向盤角度（也就是正確答案）進行連結，並持續調整參數直到答案錯誤率很低為止。

換句話說，ALVINN 這台無人車所做的事，就是模仿人類的開車行為。

除了無人車，「類神經網路」也能區分生物種類？

在上一段我們解釋了何謂類神經網路。一句話總結的話就是類神經網路就是連結在一起的人工神經元，而且可以透過無數次訓練盡量提高執行任務（比如說下棋或預測天氣）的準確率。在這一段中我將提到類神經網路與生物網路之間的關係。

類神經網路通常是由許多的「層」數以及每一層內的「神經元」數量所構成的；然而究竟需要多少層網路，或是每一層網路需要多少神經元，則沒有一定的準則。

我認為這是類神經網路最關鍵，卻也最難以決定的參數。舉例來說，先前提到過的自駕車 ALVINN 總共只有一層網路（不考慮輸入與輸出層的話），且這一層只包含 29 個神經元節點。但是現在如 Tesla 或其他品牌自駕車的類神經網路絕對比這個架構複雜許多。我們在設計類神經網路的時候，甚至需要不停地 trial-and-error 後才能決定「最佳」的網路架構，而這裡的「最佳」理所當然是由預測準確率來決定的。

那麼這和微生物或生命科學有什麼關係呢？這要先從一篇Nucleic Acids Research 論文³ 講起。在這篇論文中，卡內基美隆的研究人員試圖透過類神經網路試圖研究不同的細胞（比如說胚胎分化時期的 early-2-cell、late-2-cell、8-cell、16-cell，或不同種類的細胞如 fibroblast、BMDC、以及上皮細胞等），並查看這些細胞的基因表現是否有著明顯的差異。他們的研究標的是不同研究團隊定序出來的 single-cell RNASeq 資料。

簡單來說，他們希望將許多人體內不同種類細胞的 RNASeq 資料透過類神經網路處理後，能夠過濾雜訊，留下最清楚的基因表現訊號。其最終目的當然是透過分群演算法視覺化看出每種細胞的區別。

舉例來說，在論文的圖中，我們可以看到不同的人類細胞在經過類神經網路處理後，能夠有著最大化的分群效果；而且群與群之間大致上距離都相當遠，顯示出基因的表現量的確會隨著細胞的不同而不同。

在同一項研究中，研究人員也發現如果小心地設計類神經網路架構，並將其與生物意義結合的話，將能達到最好的效果。這裡說的與生物意義結合的意思，指的是在設計的類神經網路層級中考慮到生物網路的數量以及結構。

他們首先算出這些基因表現量資料，並將資料建成 protein-protein interaction (PPI) 與 protein-DNA interaction (PDI) 的網路系統，並找出裡面總共有 348 個彼此之間有關聯的子網路；而就在找出「348」這個神奇數字後，研究人員就將類神經網路的隱藏層設計成兩層，且各有著 348 個神經元節點，分別代表這 348 組 PPI 與PDI 子網路。他們發現這樣子的類神經網路設計將能達到最理想的分群效果。

好的。到底我之所以鋪了類神經網路和生物意義這些梗要幹嘛呢？當然最主要的目的就是要說明 2018 年 Nature Methods的論文¹ 到底在講什麼。這篇論文雖然也是走類神經網路路線，但是他們網路的設計相當極端：完全按照生物的代謝途徑 (metabolic pathway) 來設計神經元的分佈（作者群在另一篇論文⁴ 中提到他們就是受到這一篇 Nucleic AcidsResearch 的論文² 啟發而設計出這種奇妙的架構的）。

換句話說，這篇系統生物學的論文設計的類神經網路事實上已經不太有傳統的「隱藏層」的概念，而是完全按照代謝途徑連結人工神經元。透過這個方法，他們的類神經網路中總共包含了酵母菌的 2526 個子網路系統，分別代表不同的細胞代謝途徑。在經過訓練與比較後，這個經過特殊設計的網路結構可以準確地透過不同的基因表現預測酵母菌的細胞生長，並且預測的準確率比傳統數層緊密連結的類神經網路還要好上許多。

神秘的黑盒子，「類神經網路」是怎麼運作的？

在類神經網路的世界中，常常會聽到一個說法：以類神經網路為基礎架構的人工智慧預測模型是「黑盒子  (black box)」。這裡的黑盒子當然不是飛機出事後可以撿回來分析的那個，而是無法打開無法分析而且完全不曉得裡面到底在幹嘛的系統。為什麼會有這種說法呢？一切都要從類神經網路模型是如何訓練的開始講起。

在類神經網路的世界中，每一個神經元可以接收來自數十甚至數百個神經元的訊號，並且可以傳送訊號給數十到數百個其他神經元。這種連接方式讓類神經網路的參數異常地多，且輕易就可以上到百萬千萬甚至億這種等級。我再次拿 ALVINN，那台 1989 年的無人車來當例子好了。

ALVINN 的輸入層有 1216 個神經元節點，中間的隱藏層有 29 個神經元，而輸出層有 45個神經元。這個相對來說架構非常簡單的類神經網路的參數就有 1216 X 29 X 45 = 1586880 個參數要考慮了，更別提其他
更複雜的深度學習類神經網路模型了。

事實上，參數數量多還在其次，真正的關鍵在於類神經網路的訓練方式。在訓練類神經網路時，我們往往會做以下兩件事：

1. 『 隨機』初始化類神經網路中的『所有』參數
2. 隨著每個樣本的預測對錯微調所有的參數

我來用實際生活案例舉個例子好了。假設你要登一座山，目標是山頂。這座山每個地方的地型都完全不一樣。所以從 A 點上山和從不一樣的 B 點或 C 點上山的路都不盡相同。假設隨機把你放在這座山邊的某一點，要你朝著山頂為目標前進。這時候你的每一步就都會是在「那個當下」最佳的往山頂路線。所以從不同的點上山路線就有可能會差異極大，雖然最後都能到山頂就是了。

類神經網路的黑盒子，就是來自這個初始化與細微調整。因為參數太多，而且微調整的方式會隨著初始位置的不同而不同，所以一個調整好的類神經網路雖然可以達到不錯的預測成果，但是幾乎沒有人知道為什麼能夠達到這個預測效果。

• 題外話，這個議題已經受到機器學習以及人工智慧界的重視了。許多人都在想辦法解開這個「黑盒子之謎」^{5, 6, 7}

再舉個例子。每個人的大腦會隨著發育環境的不同而有著不同的發展軌跡，所以幾乎沒有兩個人的大腦神經連結方式是完全相同的。雖然每個人都知道蘋果可以吃，或者是被打會痛；但是發展出這個知識的「神經元連結」則有可能每個人都不一樣。

參數設定越明確，越能解開「黑箱作業」！

回到主題。在前一段落提到的：完全按照代謝途徑建構的類神經網路，和其他網路系統不同的是，它有著「解開黑盒子」的效果呢。

這是因為這套「酵母菌的類神經網路預測模型」是完全按照「生物的代謝途徑」來連結的，所以雖然每個參數還是會因為類神經網路訓練過程而有所不同，但是我們可以得知某個神經元的總輸入參數值，也就是這個神經元的活化 (activation；中國翻成『激活』) 程度。只要將預測過程中每個神經元被活化的程度彼此比較，就能夠得知那個神經元扮演著最重要的角色；而這個神經元也就會是整個代謝途徑中最關鍵的基因或是調控因子。

下列 a、b 兩圖中皆可在這個類神經網路中，不同的基因活化後將會趨動不同的細胞反應，如 a 圖的 PMT1 與 IRE1 兩條基因與細胞壁的組成與強度有關，而 b 圖則可見 ERV7 與 RAD57 與DNA 的修復有著密切關聯性。

回到系統生物學，這套系統之所以對系統生物學的研究很有幫助的原因，在於它是一個可模擬生物在輸入各種訊號（如食物或環境刺激）後，將整個生物代謝途徑中最關鍵的基因標示出來的系統。礙於篇幅沒辦法將所有的元件講的非常清楚（比如說類神經網路本身就有一大堆參數要設定，然後訓練時也往往要扯到方程式微分模型之類的），只是很概略地將最大方向的概念用各種例子來說明。希望各位在讀完這個系列後能夠對何謂類神經網路有著最基本的認知，也能大致理解為什麼類神經網路會被詬病為「黑盒子」的原因。

1. Ma et al., “Using deep learning to model the hierarchical structure and function of a cell”, Nature Methods, 15:290–298, 2018.
2.  Pomerleau D., “ALVINN: an autonomous land vehicle in a neural network”, Advances in Neural Information Processing Systems 1, pp. 305-313, 1989.
3. Lin et al., “Using neural networks for reducing the dimensions of single-cell RNA-Seq data”, Nucleic Acids Research, 45(17):e156, 2017.
4. Yu et al., “Visible Machine Learning for Biomedicine”, Cell, 173(7):1562-1565, 2018.
5. Knight W., “The Dark Secret at the Heart of AI”, MIT Technology Review,2017.
6. Wisdom D., “Deciphering The Black Box of AI”, Medium, 2018.
7. Castelvecchi D., “Can we open the black box of AI?”, Nature 538:20-23, 2016.

• 本文轉載自MiTalkzine，原文《類神經網路、人工智慧與微生物》
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• 許嘉合／中央研究院／生物多樣性研究中心／博士後研究員

由目前的證據推測，科學家們認為這可能是因為神經系統在演化上出現的時間比後天免疫系統還早，在後天免疫系統還沒發展出來的年代，神經系統在動物演化的長河中就扮演了與細菌房客交流的重要的角色！

「靠！絞痛又開始了，而且一陣比一陣還痛！」心裡忍不住的罵了髒話後，我還是認命的吞下ㄧ顆止痛藥。對許多受原發性經痛困擾的女性朋友來說，止痛藥才是我們的好朋友。真不知道痛覺神經演化出來折磨人幹麻？其實，這一切的始作俑者就讓我們怪罪給水螅與它的祖先！

水螅 (hydra) 生活在淡水中[註1]， 屬於刺絲胞動物門 (Cnidaria)、水螅蟲綱 (Hydrozoa)。同樣隸屬於刺絲胞動物門的還有水母、海葵、珊瑚。它們擁有簡單的散漫神經系[註2]，是第一群具有神經系統的動物。其中水螅因為構造簡單，培養、繁殖容易的特性，最適合拿來當模式物種來研究神經傳導。

• [註1]：水螅構造簡單，呈輻射對稱：觸手環繞在口部周圍用以捕食；基盤用來附著或移動。雌雄同體，有精巢和卵巢可行有性生殖，但通常行無性的出芽生殖。常見的種類有綠水螅與褐水螅。

• [註2]：水螅擁有最簡單的散漫神經系統，神經系統缺乏統整訊息的中樞，具有兩種不同的神經細胞，包括感覺細胞 (sensorycells) 與多極神經元 (ganglionneurons)。水螅上皮細胞表層的黏膜主要成分為醣蛋白複合物，適合細菌居住。

神經系統的功能與定義一直都被認為是清晰無疑的：它可以接收環境中的物理、化學訊息，讓生物能感知、並能對這些訊息有所反應或行動。然而近年來科學家發現神經系統在演化初期可能具有不同功能，可能被用來與周遭環境中的微生物溝通，還能控制微生物菌相的組成。疑！這聽起來是不是很像後天免疫系統的工作內容？由目前的證據推測，科學家們認為這可能是因為神經系統在演化上出現的時間比後天免疫系統還早，在後天免疫系統還沒發展出來的年代，神經系統在動物演化的長河中就扮演了與細菌房客交流的重要的角色！

不會說話的水螅房東，如何和他的細菌房客溝通？

然而，水螅到底是怎麼利用神經系統來跟它們的細菌房客溝通的呢？在水螅 Hydra magnipapillata 的上皮細胞 (epithelialcell) 表面，有群細菌定居在那。裡面數量最多（佔了 75% 以上）的成員是 β- 變形菌綱（β-Proteobacteria）的成員，尤其是曲桿菌屬 (Curvibacter) 的菌種。第二多和第三多的居民則是 γ- 變形菌綱 (γ-Proteobacteria) 和擬桿菌門 (Bacteroidetes) 的菌種。

細菌房客的種類組成會受水螅房東的種類和健康狀況影響，並且會受水螅上皮細胞分泌的抗微生物胜肽 (antimicrobialpeptides) 抑制。然而，抗微生物胜肽的生成又會受到神經系統的抑制（圖3，a）。因此，科學家在缺乏神經系統的水螅突變個體上，發現過量的抗微生物胜肽導致上皮細胞原有的 β- 變形菌綱菌種大量減少到只剩下原本的一成。但是原來的第三名擬桿菌門菌種的數量則增加了十倍。所以雖然社區裡面的總菌口數還是維持不變，但組成卻大大的改變了。

除此之外， 神經細胞還會分泌另一種叫做 NDA-1 神經胜肽 (cationic neuropeptie)， 去控制主要細菌居民曲桿菌 (Curvibacter) 在自己身體上的分佈位置！這種神經胜肽 NDA-1 在水螅的觸手細胞製造得比較多，合成後會被傳送至上皮細胞表面的黏液層中，用來抑制曲桿菌生長（圖3，b）。這也是為什麼曲桿菌主要出現在水螅的軀幹而非觸手上的原因。這個結果證實水螅能用神經系統控制細菌社區的成員組成與分布位置。

垃圾吃垃圾大？長細菌的水螅好壯壯？

但是，如果你以為細菌只能單方面受制於水螅，那就錯了！細菌與水螅的溝通是雙向的。雖然目前還沒有直接的證據，可是當研究人員用抗生素去除掉水螅身上的細菌後，發現如果水螅身上沒有細菌的話，身體收縮的頻率會不正常升高。另外在水螅胚胎發育的過程中，如果和有正常菌陪伴成長的水螅胚胎相比，無菌的水螅胚胎在發育時更容易發生嚴重的真菌感染。所以，好房客細菌可以保庇你健康長大！而為了要讓好房客細菌乖乖的、不離家出走、不失控，神經系統可是擔負著重要的使命呢！

整合目前在水螅的研究結果，科學家推測神經系統不但可以偵測環境中的細菌、辨認出其中的特定菌種，還可以依據細菌房客組成的不同，來調節體內的生理代謝狀況或控制、篩選體表菌相的組成。當有房客搗亂時，它們還可以引發上皮細胞的先天免疫反應，來維持秩序。

當研究回到人身上，有腦的我們也能和細菌溝通嗎？

藉由研究模範房東水螅與細菌房客的對話，我們才有機會進一步瞭解神經、免疫系統與共棲微生物的交互作用。例如水螅上的共棲菌如何影響神經系統的放電，以及如何影響水螅的行為。這樣的研究對應到人類，就和最近很夯的：腸腦軸線 (gut-brain axis) 有關。所謂的「腦腸軸線」，是指腸與腦兩個器官間有神經網路讓彼此，連結溝通。近年來科學家發現，藉由這條專線，腸內的菌群可以影響大腦的發育、功能與內分泌系統；而大腦也利用這條熱線控制腸胃道內的內分泌與免疫反應，進而影響了腸道內的菌群組成。

所以當你緊張時可能會拉肚子或引起腸躁症；而當你飲食不正常造成腸內菌相失衡時，也可能引起過敏反應或增加焦慮、憂鬱行為。廣義來說，腦腸軸線其實包含了腸道菌群、神經系統、內分泌系統與免疫系統。其研究範疇更可以橫跨微生物學、生理學與神經心理學，在高等生物上所牽涉到的反應非常的錯綜複雜。因此，或許藉由研究小巧簡單的神經模式物種－水螅，能夠幫助我們釐清一些蛛絲馬跡，找到新的答案。

在了解了神經系統的重要性與在演化中所扮演的角色後，我比較能體諒神經系統這一路走來所負擔的工作既複雜又辛苦。我想下次經痛時，我我我….. 髒話會少罵一點的！

1. Augustin R, Schröder K, Murillo Rincón AP, Fraune S, Anton-Erxleben F, Herbst E-M et al. (2017). A secreted antibacterial neuropeptideshapes the microbiome of Hydra. Nature Communications 8: 698.
2. Bosch TCG, Miller DJ (2016). The hydra holobiont: a tale of several symbiotic lineages. In: Bosch TCG, Miller DJ (eds). The Holobiont Imperative: Perspectives from Early Emerging Animals. Springer Vienna: Vienna. pp 79-97.
3. Murillo-Rincon AP, Klimovich A, Pemoller E, Taubenheim J, Mortzfeld B, Augustin R et al. (2017). Spontaneous body contractions are modulated by the microbiome of Hydra. Sci Rep 7: 15937.
4. Reece JB, Urry LA, Cain ML, Wasserman SA, Minorsky PV, Jackson RB (2010). Campbell Biology, 9th edition. Pearson Education.
5. Foster JA, McVey Neufeld KA (2013). Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci 36: 305-
   312.

本文轉載自MiTalkzine，原文《神經散漫的水螅與細菌小房客的對話》

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