0

3
0

文字

分享

0
3
0

缺乏遺傳多樣性的孤雌生殖,註定死路一條?——進擊の大理石紋螯蝦(下)

寒波_96
・2018/02/27 ・3307字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 571 ・九年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

多出一套 DNA 的大理石紋螯蝦

大理石紋螯蝦(marbled crayfish)源自龍紋螯蝦(slough crayfish),誕生短短時間,已經席捲世界各地的淡水水域,表現出卓越的適應力。她們和龍紋螯蝦相比,性成熟時間沒有差別,卻成長更快、體型更大,繁殖能力也更強。

大理石紋螯蝦。圖/取自 9GAG

某些基因突變會帶來更佳的適應力,例如鼠疫桿菌的古代 DNA 研究發現,ymt 基因的突變,讓它們能夠利用跳蚤作為載體,無疑強化了傳播能力。不過即使大理石紋螯蝦的全套基因組被定序出來,研究團隊仍無法肯定,哪些遺傳上的改變造成她們的演化優勢。

畢竟和龍紋螯蝦相比,大理石紋螯蝦最直接的差異,就是所有位置的 DNA 序列都多出一套;基因複製(duplication)是造成有利演化改變的常見原因,可是大理石紋螯蝦卻是所有基因都複製了一次,衍生的影響實在太廣,很難直接由 DNA 序列看出端倪。

單倍體、二倍體、三倍體與四倍體的染色體比較。圖 / 取自 Wikimedia

基因表現也改變了

除了每一基因的數目都由 2 個變成 3 個以外,大理石紋螯蝦的基因表現模式,應該也和龍紋螯蝦不同。DNA 甲基化(DNA methylation)是一種表觀遺傳學修飾(epigenetic modification),能夠在不改變遺傳序列之下,調控基因表現量;而大理石紋螯蝦從小到大所有生長階段,基因組整體的 DNA 甲基化程度,皆比龍紋螯蝦更低。[1]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
大理石紋螯蝦(紅色)與龍紋螯蝦(藍色)的不同成長階段時,整個基因組上 DNA 甲基化的程度。圖/取自 ref 1

假如單一基因直接受到 DNA 甲基化影響,那麼這個基因通常會變得不易轉錄,而降低 mRNA 表現量。不過基因之間會互相影響,某個基因降低表現量,反倒又會使一些基因提高。所以基因組整體的 DNA 甲基化程度下降,只能推論將有許多基因的表現受到影響。

更何況,DNA 甲基化之外,還有很多種調控方式。大理石紋螯蝦與近親間的基因表現,具體上是怎樣的差異法,目前仍不清楚。

雖然缺乏遺傳多樣性,但是繁衍的很成功

江湖傳言:「遺傳多樣性高是好的」,不過大理石紋螯蝦顯然不懂江湖智慧。由德國與馬達加斯加多處地點,在不同年代採集到的大理石紋螯蝦,基因組定序顯示,她們不但能追溯到同一個來源(1995 年的德國),而且十餘個樣本間幾乎沒有遺傳差異,符合她們誕生不久,又以無性生殖繁衍後代,缺乏遺傳重組之預期。[2]

基因組定序的大理石紋螯蝦,彼此的親緣關係。圖/取自 ref 2

即使個體間的差異低得要命,這批孤雌生殖(parthenogenesis)的複製蝦活得卻極其成功,不斷攻城略地,佔領新的地盤。大理石紋螯蝦的成功能維持多久?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

孤雌生殖弊大於利,長期是死路一條?

演化學家曾提出多項假說,唱衰孤雌生殖的動物,覺得她們是走上死路。的確和有性生殖相比,孤雌生殖能節省交配耗費的能量,延年益壽;無性生殖也能保留有利的基因組合,避免被遺傳重組破壞。但是儘管短期有益,一個物種仰賴孤雌生殖長期繁衍下去,遲早將弊大於利。

穆勒棘輪假說(Muller’s ratchet hypothesis)認為,孤雌生殖一大弱點在於一代傳一代的 DNA 複製過程中,基因組上會累積愈來愈多有害突變,偏偏無性生殖缺乏遺傳重組,所以有害突變一旦誕生就無法排除,遺傳負荷(genetic load)只能愈來愈高,終將導致基因組崩潰。

孤雌生殖的動物不會斷自我複製,遺傳變異較低。個體之間若是缺乏遺傳差異,根據另一個知名預測紅后假說(Red Queen hypothesis),下場將是:整個族群更容易被寄生蟲、疾病等外來挑戰擊垮。這還沒完,糾結水岸假說(tangled bank  hypothesis))預期:無性生殖使生物不易適應複雜、多變化的環境。

反正孤雌生殖的動物就算一時得利,上述的長期劣勢,註定她們最終將無法逃離滅亡的命運,當孤雌生殖形成的那一刻起,它們就走上了死路!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
蛭形輪蟲。圖/取自 wiki

竹節蟲擺明沒學過那些演化學理論,好幾種竹節蟲已經無性生殖超過一百萬代,仍然欣欣向榮,繁榮昌盛,看不出滅絕的跡象。蛭形輪蟲(bdelloid rotifer)肯定也沒有讀書,她們靠著孤雌生殖繁衍了超過百萬年之久,而且不但沒有滅絕,還演化出當今世上超過 400 個物種。[3]

無性生殖,未必無法獲得演化新創意

不過存在長期以無性生殖繁衍的動物,並不意謂穆勒棘輪、紅后假說等說法錯得離譜。那些論點的關鍵都建立在:無性生殖無法增進遺傳多樣性,也就不能擺脫演化上缺乏彈性,以及累積有害突變更快的弊病。

然而事實上,一種動物即使是無性生殖,也未必不能用其他方式獲取遺傳變異。例如蛭形輪蟲,就靠著水平基因轉移(horizontal gene transfer),從周遭環境獲取過不少嶄新的 DNA 原料,增進自己的遺傳多樣性。可見上述唱衰眾假說,問題或許不是道理講得不對,而是預設的前提有誤。

回到大理石紋螯蝦。她們年紀尚輕,可能在台灣解嚴後才誕生,要預測她們的命運仍然太早。和其他孤雌生殖的生物相比,她們有個潛在的優勢:另一套 DNA。前面提過,她們有三套遺傳物質,其中一套與其餘兩套的差異較大;這使得她們同一對染色體間的 DNA 異質度(heterozygosity)達到 0.53%,遠遠高於只有 0.03% 的近親龍紋螯蝦。假如有害突變產生,大理石紋螯蝦或許有更佳的承受力。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
同一對染色體間的 DNA 異質度,不同物種的比較。圖/取自 ref 2

另一方面,許多證據指出,增進遺傳表現的多樣性,不只增加 DNA 差異一種辦法。即使基因序列不變,也可以透過各種調控方式,改變基因表現的強弱,或是表現的部位、時間,以適應千變萬化的外界刺激。

孤雌生殖究竟是不是不歸路,顯然並非簡單的問題。遺傳多樣性不高,個體數目卻曾經多到嚇死人的案例,還有我們最近才介紹過的「旅鴿」,雖然牠們已經不幸滅絕了。隨著愈來愈多資訊累積,加上基因體學分析,隱約暗示著演化學的世界,還有好多空間等待探索。

研究大理石紋螯蝦順便探討癌症?想多啦

大理石紋螯蝦是種多細胞動物,不過論文認為她們的遺傳組成、繁衍擴張的模式,與動物體內的癌症生長有相似之處,甚至提出,可以用大理石紋螯蝦為材料,透過研究她們的遺傳改變,更深入了解腫瘤細胞基因組的演化模式……嗎?

我覺得不行。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

大理石紋螯蝦跟腫瘤細胞只是乍看之下有點像,可以創造一些文青筆法,例如:「大理石紋螯蝦強勢入侵,把整個水域吃乾抹盡;就像是體內不斷轉移,無法阻擋的癌症一樣」,兩者在遺傳上卻很大的不同。

腫瘤的生長與演化模式-不斷突變、分化出新的支系。圖/取自 medicalxpress

大理石紋螯蝦跟腫瘤細胞或許都很會生,但是 DNA 變化的速度實在是不同等級。同一個腫瘤內,不同細胞彼此間不但遺傳差異很多,還改變迅速,不斷突變創造新的表現型,類似族群內多樣性超級豐富的生態族群;可是所有大理石紋螯蝦,個體之間差異都十分有限,適應力大部分取決於 DNA 改變以外的原因。

研究大理石紋螯蝦,無疑能讓我們更認識入侵種對生態的衝擊、更熟悉孤雌生殖,探討基因序列不變下,表現改變對新環境適應的影響,還有新物種的演化。至於癌症,恐怕就不要抱什麼期望了。

參考文獻:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  1. Vogt, G., Falckenhayn, C., Schrimpf, A., Schmid, K., Hanna, K., Panteleit, J., … & Lyko, F. (2015). The marbled crayfish as a paradigm for saltational speciation by autopolyploidy and parthenogenesis in animals. Biology open, bio-014241.
  2. Gutekunst, J., Andriantsoa, R., Falckenhayn, C., Hanna, K., Stein, W., Rasamy, J., & Lyko, F. (2018). Clonal genome evolution and rapid invasive spread of the marbled crayfish. Nature ecology & evolution, 1.
  3. Evolution: Scandal! Sex-starved and still surviving

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

文章難易度
寒波_96
193 篇文章 ・ 1015 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

0

1
2

文字

分享

0
1
2
每次呼吸都會吸入十個孢子?一朵菇如何形成?無所不在的真菌生命循環!——《真菌大未來》
積木文化
・2024/02/21 ・3532字 ・閱讀時間約 7 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

真菌的生命週期

一切始於一顆孢子

孢子是真菌生命週期的開始,也是結束。這些單細胞單元裡,包含著新真菌個體的繁衍密碼。面對無數微生物競爭者和惡劣的環境條件,孢子萌芽的機率極低,因此真菌釋放出數萬億個孢子來提高生存機會。孢子維持在一個暫停於生死之間的狀態,密切留意周遭世界並尋找適合落腳的地方。孢子很微小,無處不在,所以根本無法躲避它們,以我們自己而言,每次的呼吸都會吸入十個孢子。

孢子是真菌生命週期的開始,也是結束。圖/unsplash

被稱為「胚種假說」(Panspermia)的生命起源論甚至認為:生命的藍圖被包裹在一顆孢子當中,並在太空中旅行,在宇宙中尋找適合落腳的家園。儘管對此假說爭論不休,但我們確實知道孢子可以耐受極端溫度、抗輻射,甚至可以在真空狀態的太空中存活。 1988 年,和平號空間站(mir)的俄羅斯太空人就注意到,他們的鈦石英窗外有「東西」在生長,而且正在漸漸「啃穿」鈦石英。後來證實,這個「東西」就是一種真菌。1

就像植物一樣,大多數真菌也都採用「紮根在土壤當中」這種耗時的繁殖方式:它們利用菌絲體生長,或透過孢子飄散到新的棲息地。在渴望繁衍其 DNA 的動力下,有些真菌採取巧妙的策略,確保其孢子在新環境中得以繁殖。

擁有誘人香氣的美食佳餚黑松露(Tuber melanosporum)就是一個很好的例子。這種跟黃金一樣珍貴的真菌生長在地底下,隨著孢子成熟,其所散發出的香氣會吸引動物、松露獵人和來自世界各地的美食家。松露的孢子不易被消化,所以最終會安全通過有幸一飽口福者的消化道;在理想狀況下,孢子應已遠離原來被採集到松露的位置。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
擁有誘人香氣的美食佳餚黑松露就是一個很好的例子,松露的孢子不易被消化,所以最終會安全通過有幸一飽口福者的消化道。圖/pexels

在地面上,圓形的巨型馬勃(Calvatia gigantea)子實體保護著數以百萬在內部熟成的孢子。有趣的是,只要戳一下成熟的馬勃,它就會噴出一股煙霧狀的孢子粉,讓風帶走飄散的孢子。

生長在糞便之中的水玉黴菌屬(Pilobolus)真菌,藉由分泌水分充滿泡囊增加壓力,最後像水槍一樣排射出泡囊頂部的孢子囊。有研究經計算發現,孢子囊能以至少 20,000 g (重力)的速率被噴射出去。相較之下,訓練有素的美國國家航空暨太空總署(NASA)太空人在太空船中穿著抗重力服(G-Suit)所承受的重力是 3 g ,而子彈是以 9,000 g 的加速度行進的。

生長在糞便之中的水玉黴菌屬真菌,藉由分泌水分充滿泡囊增加壓力,最後像水槍一樣排射出泡囊頂部的孢子囊。圖/wikipedia

還有能在黑暗中發光的真菌,光線會吸引昆蟲將它們的孢子散布到森林底層。例如,加德納臍菇(Neonothopanus gardneri,俗稱椰子花)就受到晝夜節律的調節,在夜間會發出明亮的光。 2所有這些演化而來的調整,都是為了確保繁殖能夠延續。

為菌絲找到一個家

當孢子落在一個溫度適中、靠近食物和水的地方時,它就會萌芽。孢子經由細胞壁吸收水分,並長出一種稱為菌絲的線狀管。當菌絲在營養基質上生長,就會分支出更多菌絲並形成一條細線。原本的菌絲繼續利用可能是木頭、昆蟲或土壤的基質,由尖端處長出更多菌絲。菌絲間開始融合相連,形成一個相互連接、被稱為菌絲體的物質。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
當孢子落在一個溫度適中、靠近食物和水的地方時,它就會萌芽。圖/wikipedia

每條菌絲的生長都結合了物理力量和化學策略。菌絲會分泌出作用相當於強力消化酸的酵素來分解物質。這個分泌酵素的作用,讓真菌能穿透最堅硬的基質:先將營養物質萃取出來,再經由菌絲體吸收。就像我們唾液中的酵素一樣,很快就可以將口中的麵包變成濕糊狀。

數英里的菌絲體,也許再來一朵菇

菌絲體如同漣漪一般,從孢子萌芽之處輻射向外生長。附近有營養物質出現時,菌絲體就會以圓形的方式使其表面積最大化,朝營養來源方向生長。當一個區域的食物來源耗盡,菌絲體中心處的舊菌絲就會被自己消化掉。殘存在被消化舊菌絲當中的可用資源,則會被重新傳送到菌絲體最外圈,供生長正旺盛的菌絲所用。

最後,菌絲體會長成一個廣大的空心環,也就是有時我們在草地上看見的「仙女環」。隨著資源被重新傳送到菌絲體生長的外緣,中心會逐漸消失,環的周長則逐漸增加。只要有養分和水,菌絲體就可以持續以這種方式不斷地生長下去。

菌絲體會長成一個廣大的空心環,也就是有時我們在草地上看見的「仙女環」。圖/wikipedia

在此階段,除了酵母菌以外的真菌就能由菌絲形成孢子,進行無性生殖。黴菌、銹病和粉狀黴菌等微型真菌總是以這種方式繁殖,例如麵包上所見的黴菌黑點就含有超過五萬個孢子。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

然而,屬於單細胞微型真菌的酵母菌,則採取不同於絲狀真菌的方式進行無性生殖。酵母菌利用分裂產生複製體進行無性生殖,雖然這種方法很有效率,但卻因此錯過了可以經由有性生殖確保遺傳多樣性的樂趣。3

除了透過無性生殖的方式繁殖,若環境條件惡劣(通常情況就是這樣),大型真菌也可以進行有性生殖。當兩個有性生殖相容的菌絲體相遇,它們就會進行融合並形成更大的團塊。

融合後已經具備遺傳多樣性的新菌絲體,等待著合適的環境條件到來,就會聚集它的菌絲、吸收水分膨脹,並形成被稱為原基(primordium)的菇蕾。幾天後,原基逐漸伸長菌柄,將菌傘推出基質表面。最後,菌傘打開就變成了一個完全成熟的菇。菇類的顏色、質地和形狀會因種類而異。

最後,菌傘打開就變成了一個完全成熟的菇。菇類的顏色、質地和形狀會因種類而異。圖/unsplash

根據菇類產生和釋放孢子的方式,可以將大型真菌分成兩群:一群是在封閉囊內產生孢子的子囊菌(asomycota),另一群是從菌褶中形成並釋放孢子的擔子菌(basidiomycota)。擔子菌的菌褶有一層菌膜保護,隨著菇的成熟,該菌膜就會剝落。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

菇的本身可以說就是一個慶典,慶祝擁有數萬億待釋放新世代真菌(孢子)的出現。孢子將再次進入那已經持續循環數十億年的過程之中。自然不會多愁善感,所以慶典終將結束;菇類在完成產生孢子的工作之後,就會開始腐爛消失。

菇的本身可以說就是一個慶典,菇類的出現是真菌生命循環的最美麗時刻。圖/unsplash

它們已經達成自然所交付的任務,而且也不吝讓我們一窺正大自然發自內在的美。菇類的出現是真菌生命循環的最美麗時刻,也許因為這樣,菇類才會如此受到歡迎。

註解

  1. Matthew Phelan, ‘Why fungi adapt so well to life in space’, Scienceline, 7 March 2018, . ↩︎
  2. Anderson G Oliveira, Cassius V Stevani, Hans E Waldenmaier, Vadim Viviani Jillian M Emerson, Jennifer J Loros and Jay C Dunlap, ‘Circadian control sheds light on fungal bioluminescence’, Current Biology, vol. 25, issue 7, 2015, . ↩︎
  3. 譯注:酵母菌也會進行有性生殖,遺傳物質亦會重新洗牌。 ↩︎

——本文摘自《真菌大未來:不斷改變世界樣貌的全能生物,從食品、醫藥、建築、環保到迷幻》,2023 年 12 月,積木文化出版,未經同意請勿轉載。

0

1
2

文字

分享

0
1
2
對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

PanSci_96
1219 篇文章 ・ 2179 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
TROP-2 抗體藥物複合體精準打擊癌細胞,治療晚期三陰性乳癌
careonline_96
・2023/08/08 ・2204字 ・閱讀時間約 4 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

「醫師,請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎?」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌,開完刀後也接受輔助性化學治療,不過因為是三陰性乳癌,惡性度較高,所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療,癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出,她很積極地找資料,查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體,於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准,於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞,能夠精準打擊癌細胞,副作用較輕,且不用基因檢測,幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說,王小姐在接受治療後,轉移的病灶明顯縮小,不僅病況穩定,還能照常上班、照顧小孩,維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,診斷乳癌後,醫師會根據 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性,稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中,大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者,惡性度較高,容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出,三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療,少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用,可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境,提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物(ADC;Antibody-Drug Conjugate)是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋,超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合,所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞,且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響,而產生較明顯的副作用,郭玟伶醫師解釋,TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強,只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕,且能發揮較佳的治療成效,幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說,大型臨床試驗發現,針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者,相較於使用其他種化學治療,使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間,且能延長整體存活期。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性,能夠接受免疫治療;若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變,能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說,「但是台灣的三陰性乳癌患者中,PD-L1 陽性的病人約只有三、四成,BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性,因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測,對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期,但是因為治療工具較有限,過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說,接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期,亦有助於維持生活品質,是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破,也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是,目前台灣僅能自費使用,且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用,加上三陰性乳癌是惡性高的疾病,對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇,非常期待未來能有健保給付方案,幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者,惡性度較高,較容易復發、轉移。楊展庚醫師說,晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主,部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今,TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合,抗體能夠與癌細胞表面抗原結合,精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說,相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效,顯著延長存活期,副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠!