線蟲的演化賽局：既然是孤雌生殖，為何還需要精子？

本文轉載自顯微觀點

科學界的重大盛事－諾貝爾獎，已在 10 月揭曉。今（2024）年生醫獎頒發給維克托．安布羅斯（Victor Ambros）和加里．魯夫昆（Gary Ruvkun），他們以「發現 microRNA 及其在轉錄後基因調控中的作用」獲肯定得到桂冠。而這項重大發現的背後，一種叫做「秀麗隱桿線蟲」（C. elegans）的小蟲子居功厥偉。

生醫獎背後大功臣

安布羅斯和魯夫昆對於基因如何受到調控，如何因活化時間不同而確保各類型細胞在正確時間點發育的問題很感興趣。因此他們研究因基因活化出現問題的兩種線蟲突變株：lin-4 和 lin-14，以瞭解當中的機制。

一開始，安布羅斯先發現 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調節因子，但 lin-14 的活性是怎麼被阻斷的，仍然是個謎。因此他系統性地找尋 lin-4 在基因體中的位置與基因序列，也因此意外發現 lin-4 基因只會產生一種異常短、不足以合成蛋白質的核醣核酸分子。

同一時間，魯夫昆在麻州總醫院和哈佛醫學院新成立的實驗室研究 lin-14 基因的調控。魯夫昆發現 lin-4 抑制的並不是 lin-14 的產生，而是抑制 lin-14 基因產生蛋白質，且發生在基因表現過程的後期。實驗也顯示要抑制 lin-4，必須要有 lin-14 訊息核醣核酸（mRNA）中的一個片段。

安布羅斯和魯夫昆比較了各自的實驗成果，找到突破性的發現：lin-4 部分序列與 lin-14 訊息核醣核酸的關鍵片段中的序列互補。他們進一步實驗，顯示 lin-4 微型核醣核酸（microRNA）透過與 lin-14 訊息核醣核酸中的互補序列結合，來抑制 lin-14 轉譯，進而阻斷 lin-14 蛋白質的產生，也因此揭開 microRNA 介導的基因調控新原理。

這項結果被發表在 1993 年的《細胞》期刊的兩篇文章上。但一開始這樣的基因調控機制被認為是秀麗隱桿線蟲所特有，而不受重視。直到 2000 年，魯夫昆的研究團隊發現了另一種由 let-7基因編碼的 microRNA，科學界的態度才發生變化；因為 let-7 基因高度保存在整個動物界中。

接下來的幾年裡，數百種不同的 microRNA 被鑑定出來，微型核醣核酸的基因調控在多細胞生物中普遍存在；而基因調控若失常，則可能導致糖尿病、癌症或自體免疫疾病。

這不是秀麗隱桿線蟲第一次「助攻得獎」。

成為助攻王的關鍵

2002 年西德尼．布瑞納（Sydney Brenner）、約翰．蘇爾斯頓（John Sulston）和羅伯特．霍維茨（Robert Horvitz）便是從秀麗隱桿線蟲的研究「發現器官發育和計畫性細胞死亡的遺傳調控機理」，進而獲得該年諾貝爾生醫獎。值得一提的是，今年的兩位得主都曾是霍維茨實驗室的博士後研究員。

除此之外，2006 年諾貝爾生理醫學獎也頒給研究線蟲的美國科學家安德魯．法厄（Andrew Zachary Fire）和 克雷格．梅洛（Craig Cameron Mello），以表彰他們「發現 RNA 干擾—雙鏈 RNA 引發的沉默現象」。甚至馬丁．查菲（Martin Chalfie）也利用秀麗隱桿線蟲的觸感接受器神經元「發現並改造綠色螢光蛋白（GFP）」獲得 2008 年諾貝爾化學獎。

秀麗隱桿線蟲為何能成為諾貝爾的「助攻王」呢？布瑞納曾在他的論文中提到：「線蟲適合做基因研究，並且其神經系統可以被精準確定。」他在 1963 年提出以秀麗隱桿線蟲作為模式生物，並於 1974 年發表其在發育生物學和神經科學的成果。

秀麗隱桿線蟲是第一種完成全基因組定序的多細胞生物。加上體積小、成蟲約長1公釐，以及透明且易於獲取的遺傳物質，使其成為絕佳的模式生物。

其在室溫下大約三天可以從卵生長為可受精的成蟲，在實驗室中以大腸桿菌為食，易於大量培養。並且解凍之後仍能存活，因此適合長時間儲存。加上每隻成蟲可產生約 300 隻後代，適合作遺傳學研究。

易於觀察也是秀麗隱桿線蟲作為絕佳模式生物的關鍵因素。由於細胞譜系固定，研究人員可以使用微分干涉顯微鏡（DIC）觀察每一個細胞的發展，甚至在在螢光蛋白出現之前，就有從受精卵到成體完整細胞譜系的描述。

在線蟲研究的多個工作步驟中，立體、複式或共軛焦顯微鏡都是常見的工具，以符合不同實驗要求。且隨著顯微技術的發展，秀麗隱桿線蟲在發育生物學中的應用和研究也更加多元。

隨技術發展 研究面向更多元

在挑選合適的線蟲並準備進行遺傳或生化分析的「採蟲」階段，通常會使用末端黏有睫毛的木棍，在立體顯微鏡下關、挑選。然後使用倒立顯微鏡以顯微注射對線蟲性腺進行基因改造。

螢光蛋白（FP）是在線蟲中進行分子和細胞行為研究的核心工具，螢光顯微技術廣泛用於線蟲研究，例如 GFP 及其改進版本（如mScarlet和mCherry）常用於標記和追蹤蛋白質的動態過程。

螢光蛋白也可使用於研究線蟲的染色體外陣列表現或穩定整合到基因組中。現在則有許多研究者使用 CRISPR（基因編輯）技術，將螢光標記穩定地整合到基因組中，這樣可以精確追蹤特定蛋白在細胞內的表現位置和強度。

層光顯微術（Lightsheet microscopy）則可以在不壓縮樣本的情況下，提供更高的空間和時間解析度，特別適合長期追踪線蟲胚胎發育過程。

除此之外，因為秀麗隱桿線蟲是截至 2019 年唯一一個完成連接體（connectome，神經元連接）測定的生物體，因此一直以來也常被作為神經科學研究的模式生物。

研究者可利用螢光蛋白（如 GCaMP）來追蹤鈣離子濃度的變化，當鈣離子濃度上升時會發出更強的螢光，再透過螢光強度來分析神經系統在睡眠、運動等各種行為時的活動模式。或是進一步利用轉盤式共軛焦顯微鏡、雙光子顯微鏡，抑或結合更強大的影像分析工具，對神經元活動成像並藉此解讀不同行為背後的神經迴路機制

作為模式生物，秀麗隱桿線蟲因為基因組簡單、細胞譜系固定且神經結構已知，為揭示基因調控、細胞發育、神經行為等生物學問題提供了清晰的研究途徑，在生物學研究中佔有重要地位。

儘管已是諾貝爾獎「助攻王」，相信隨著顯微和基因編輯技術的快速發展，秀麗隱桿線蟲仍能在探索人類疾病模型、藥物篩選及再生醫學等應用領域，引領研究新方向。

• 諾貝爾官網：新聞稿
• Breimann, L., Preusser, F., & Preibisch, S. (2019). Light-microscopy methods in C. elegans research. Current Opinion in Systems Biology, 13, 82-92. 
• Studying Caenorhabditis elegans (C. elegans)

※另感謝台灣科技媒體中心（SMC）舉辦諾貝爾獎解析記者會

F 編按：本文編譯自 Live Science

「氫鋰鈉鉀銣銫砝、铍鎂鈣鍶鋇镭…」相信很多人離開高中很多年，都還朗朗上口。

列著 118 種已知化學元素的「元素週期表」（Periodic Table），雖然唸起來像咒文，但有了它之後便能夠快速查詢原子序（proton number）、價電子（valence electrons）數量，以及元素可能的化學性質，成為各領域科學家與工程師設計實驗、預測物質反應必不可少的工具。

有趣的是，元素週期表並非一蹴可及。縱觀歷史，化學家們歷經數世紀的摸索、爭論與資料整理，才在 19 世紀後半葉逐漸確立。

週期表之父：門得列夫的突破

19 世紀中葉，已知的化學元素約有 63 種，許多化學家嘗試找出元素間的共同點，卻苦無系統性整理。當時能區分「金屬」與「非金屬」，或利用價電子概念將一些元素歸類，但要涵蓋大多數元素仍顯不足。俄國化學家門得列夫在撰寫《化學原理》教科書時，因接觸各元素的資料而產生新思路。他索性把已知元素各種性質寫在紙卡上，再一一比對它們的原子量（類似當今的原子量或原子序概念）與化學性質。

確切的靈光乍現時刻，如今已無從完全重現，但我們知道門得列夫最後觀察到：「如果按照原子量（或後來的原子序）由小到大排列，某些化學性質就會呈週期性重複。」進一步來看，元素的價電子數量通常也會對應到表格的「欄位」或「族群」。於是，在 1869 年，他將研究結果發表，提出了第一版週期表的雛形，更大膽預言了尚未被發現的元素「eka-aluminium」（後來證實即鎵 gallium）及其他四種元素的性質。

讀懂週期表：原子序、符號與原子量

今日的週期表之所以能快速讓人獲得豐富資訊，關鍵在於三個核心欄位：

1. 原子序（Atomic Number）
   代表該元素核內所含質子數。如果一原子核有 6 顆質子，就必定是碳（C），無論其他中子或電子數如何。此序號由上而下、由左而右遞增，貫穿整張表格。
2. 元素符號（Atomic Symbol）
   多為一至兩字母縮寫，如碳（C）、氫（H）、氧（O）。但也有如鎢（W，因「Wolfram」得名）或金（Au，取自拉丁文「Aurum」）等較不直覺的符號。
3. 原子量（Atomic Mass）
   表示該元素在自然界中各同位素的加權平均值，故通常是帶小數的數字。對合成元素則標示最常見或最穩定同位素的質量，但由於這些元素壽命極短，數值往往會被不斷修正。

舉例來說，硒（Se）在週期表中顯示原子序 34，屬於第 4 週期、第 6A 族，表示它有四層電子軌域，其中最外層（價電子層）有 6 顆電子。有了這些資訊，科學家可快速判斷硒的化學傾向、可形成何種化合物，乃至於在生物或工業應用中可能扮演的角色。

週期表的內部結構：週期、族與軌域

門得列夫最初按照原子量遞增排列元素，現代則依靠原子序（即質子數）來分類。橫向稱為「週期」（Period），從第 1 週期到第 7 週期；縱向稱為「族」（Group），目前總共有 18 組。週期數量在於顯示該元素電子軌域有幾層；而同一族則代表外層價電子數相同，故有相似化學性質。

例如，第 18 族常被稱作「貴氣體」或「惰性氣體」，如氦（He）、氖（Ne）、氬（Ar）等皆不易與其他元素起反應。另一個顯著群體是位於第一族的鹼金屬（Alkali Metals），如鋰（Li）、鈉（Na）等，因外層只有 1 顆電子，極容易失去該電子而形成帶 +1 價的陽離子，故與水猛烈反應。

此外，在表格中央有一塊「過渡元素」（Transition Metals）區域，包括鐵（Fe）、銅（Cu）、鎳（Ni）、金（Au）、銀（Ag）等。它們具有部分填充的 d 軌域，使得該區域的元素呈現多樣性質，例如具有金屬光澤、可塑性或導電性等，被廣泛應用於工業及工程領域。

再進化：從 63 種到 118 種

當門得列夫在 1869 年發表週期表時，已知元素只有 63 種，表格中甚至留有空白以預留「未來或存在尚未發現的元素」。他果然預測到了鎵（Ga）以及日後證實的日耳曼ium（Ge）等新元素性質，贏得舉世矚目。隨後，有越來越多元素透過科學發展，尤其是光譜分析與放射性研究而被發現，例如鐳（Ra）和氡（Rn）等。

到 20 世紀後期，隨著粒子加速器的誕生，人類可以合成更重的超鈾元素（Atomic Number > 92）。這些人工合成元素往往極度不穩定，壽命僅能以毫秒或微秒計，但仍證實存在、並填補週期表後段空白。如今，週期表已收錄到第 118 號元素「鿆（Og，Oganesson）」，但科學家預測或許還能繼續向上延伸；只要能合成更重、更穩定的原子核，我們就能拓展週期表的新邊境。

一般認為，隨原子序遞增，原子核內部的質子數目激增，原子愈趨不穩，往往在極短時間內衰變成較輕元素。然而，一些理論物理學家提出「島狀穩定性」（Island of Stability）的概念：也許在某特定質子與中子數量組合下，能出現意外長壽的「穩定」重元素。

是否真能在表格上方再增添「第八週期」甚至更高週期的列，仍有待更多實驗來驗證。但無法否認的是，週期表一直是科學家檢驗自然規律的試驗場，也見證了人類探索未知的無盡熱情。

F 編按：本文編譯自 Live Science

在美國加州死亡谷（Death Valley）「魔鬼鍋爐」般的炙熱溫度下，每年夏天都舉行一場被稱為「世上最極端越野賽」的經典賽事：Badwater 135。選手需在攝氏 49 度、下方為北美洲海拔最低的地帶上，跑步或走完 217 公里的山路，一路衝向位於美國本土最高峰（聖女峰）附近的終點。這聽來猶如天方夜譚，但每年仍有近百人勇敢挑戰。許多四足動物在此高溫下可能早已中暑倒地，為何人類卻能憑藉一雙腳在此環境中堅持下去？

事實上，速度上我們遠不及同等體型的動物，例如豹或馬，然而要比拼耐力，人類卻常能大放異彩。我們能在大草原中與野生動物「天荒地老」地消耗，即使我們在短程衝刺中會被輕易超越，仍可以憑藉馬拉松般的堅韌一路追趕，最終讓速度更快的對手因高溫與疲勞而甘拜下風。究竟人類為何會進化出這般特殊的耐久力？。

人類長程奔跑的演化起源

人類的體質在遠古時期並非天生就能輕鬆長跑。據一種假說推測，大約 700 萬年前，類人猿的祖先於非洲開始「離開樹梢」，轉而在地面上覓食、移動。早期的兩足行走雖然看似笨拙，卻逐漸在持續的氣候變遷與草原化過程中展現優勢：

1. 更廣闊視野：直立行走時，頭部位置提高，有利於觀察周遭環境，提早發現危險或獵物。
2. 省力遷徙：兩足步態下，移動同樣距離所需能量相對降低，足以在開闊平原上長距離跋涉。

隨著數百萬年的進化，人科動物（hominids）在骨骼、肌肉與生理機制上更趨於適應長時間行走和奔跑。他們在廣袤的非洲大地上，並非以速度壓倒對手，而是依靠「耐力與持久追蹤」取得優勢。考古學家曾提出「持久狩獵」(Persistence Hunting) 的假設：古人類可能利用高溫時段在大草原上追趕羚羊或其他動物，待獵物體溫過熱而力竭之際，人類再上前制伏。一方面依靠長距離奔跑耐力，另一方面倚仗強大的散熱能力。

足部與下肢結構：為奔跑而生的細節

哈佛大學的人類演化生物學家丹尼爾‧李伯曼（Daniel Lieberman）指出，人類的奔跑能力「從腳趾到頭頂」都有演化專門化的痕跡，稍加留意便能發現許多奧祕。

1. 短腳趾與足弓結構
   • 人類的腳趾較短，是為了減少長距離奔跑時的折損機率。若腳趾過長，每次著地都更容易造成骨折或扭傷。
   • 足弓（包括足底肌腱與韌帶）則具備彈簧般的功能，可在踩踏地面時儲存彈性能量，接著釋放推力，減少肌肉能量消耗。
2. 強力肌腱與韌帶
   • 跟腱（Achilles tendon）和髂脛束（IT band）都能吸收並釋放大量彈力，在跑步時有效節省體力。
   • 透過肌腱的彈性能量回饋，跑者在每一步落地與蹬地之間，都能減少額外的肌肉耗損。
3. 臀部肌群的角色
   • 人類相較於猿類擁有更發達的臀大肌（gluteus maximus），能夠穩定軀幹，使身體不致向前傾斜或晃動得過於劇烈。
   • 這種「穩定性」非常關鍵，它能支撐直立姿勢，維持跑步時的協調和平衡。

軀幹與上肢：不容忽視的穩定器

奔跑並不只是腿部的事。上半身及頭部在跑動中也扮演著不可或缺的穩定與協調角色。

1. 擺臂對頭部穩定的影響
   • 當我們在跑步時，雙臂自然擺動，有助於平衡腿部擺動帶來的轉動力矩；換言之，手臂的擺動能對沖下肢動量，讓我們在快速移動時仍保持穩定，頭部不至於過度搖晃。
   • 猿類上肢肌肉發達，卻沒有像人類一樣的大範圍肩關節「解耦」特性（能讓肩膀與骨盆分開晃動、頭部保持前方視線），這使得牠們在直立奔跑時更顯笨拙。
2. 脊椎靈活度與呼吸節奏
   • 人類的脊椎與骨盆並非僵直連接，跑步時，骨盆能與肩部做出相對扭轉運動，使軀幹整體更靈活。
   • 這種結構也幫助人類在奔跑過程中匹配呼吸節奏：腳步落地的頻率能自然與肺部換氣形成同步節拍。

冷卻系統：靠「排汗」征服烈日

在非洲大草原上奔跑，面臨的最大挑戰之一便是高溫。人類為何可承受長時間高溫壓力，甚至能在午後與動物「耐力大戰」？

1. 排汗與體溫調節
   • 大多數動物主要依賴氣喘（如狗的哈氣）或有限的汗腺冷卻。人類則擁有遍布全身、數量龐大的汗腺；這使我們可藉由大量流汗帶走熱量，再透過汗液蒸發達到降溫效果。
   • 雖然我們也會因此流失水分與電解質，但只要能適度補充，便能持續散熱。而某些大型哺乳動物，在持續奔跑一段時間後，往往因過熱而只能停下休息。
2. 無毛皮膚與蒸發效率
   • 相較於其他哺乳類，人體毛髮主要集中在頭部與部分身體區域，大片皮膚裸露，有助於排汗時的蒸發散熱。
   • 這種「裸皮」極可能是長距離奔跑與日間活動的選擇性演化結果，確保人類能在炎熱的白天進行移動或狩獵，而不因過熱而必須在陰涼處長時間停留。

呼吸方式：維持長距離的關鍵

另外值得注意的是人類高效率的呼吸節奏。四足動物在奔跑時，呼吸通常與四肢步態高度耦合，比如馬或犬類在衝刺中必須配合四肢的震動節奏吸氣和吐氣，較難隨意變換節拍。而人類因直立姿態，使得呼吸與跑步步伐能保持更大程度的自主調控。

• 獨立呼吸調節：
  • 能依跑者自主需求來決定吸氣與吐氣的頻率，不一定要剛好配合腿部的落地次數。
  • 這讓人類在長時間奔跑或耐力賽中，能以相對節能的方式調節氧氣和二氧化碳的交換量。
• 嘴巴與鼻子的雙重進氣：
  • 為支撐長時間有氧運動，跑者多半會同時用鼻子與嘴巴呼吸，以便快速補充氧氣並排出二氧化碳。
  • 相較之下，某些動物在喘氣散熱時犧牲了進氣效率，一旦體溫飆升，便難以同時維持高強度奔跑。

即使進入現代社會，大多數人不必再於烈日下持久追蹤獵物，我們仍可在馬拉松、越野超馬等各式比賽中看見古老遺傳「跑步基因」所迸發出的潛力。從波士頓馬拉松、超級鐵人三項，到極端氣候下的 Badwater 135，人類透過持續的鍛鍊與後勤補給，一次又一次突破極限。