柯提效應：鍵盤打字對溝通的影響

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

請你回想一下，上一次手寫是甚麼時候？我猜大部份人應該都是在簽名的時候吧。現代人在螢幕或鍵盤上打字的時間，已遠遠超過手寫，而這讓一些學校單位也在思考，是否要用打字訓練來替代傳統的手寫課程，畢竟隨著電子產品的普及，未來人們手寫的機會只會越來越少。

儘管手寫逐漸被電子產品的便利性所掩蓋，但近期發表在 Psychological Science 上的研究顯示，用打字替代手寫的想法或許得再緩緩，因為手寫對於人們在學習上有明顯的幫助（Wiley et al., 2021）。接下來讓我們一起看看，手寫對人的學習究竟有何幫助～

手寫的好處——增強記憶、閱讀和寫作能力

研究人員讓 42 位成年志願者從頭開始學習阿拉伯字母，而這些志願者會被分成三個學習組：書寫組、打字組和影片觀看組。

研究人員通過給志願者們阿拉伯字母的圖像與發音來讓他們學習。在介紹完每個字母後，三組人將以不同的方式學習他們剛剛看到和聽到的內容。影片觀看組在螢幕上看到一個字母的閃光後，必須說出這是否為他們剛剛看到的那個字母；打字組必須在鍵盤上找到這個字母；書寫組則必須用筆和紙抄寫這字母。

各小組的人在經過六次的訓練後，都能認出這些字母，並且在測試時很少犯錯。但是書寫組學習的速度比其他組更快，其中一些人甚至只需訓練兩次就能記住這些字母。

接下來，研究人員想知道這些人應用字母的能力如何。雖然他們都能認出這些字母，但是否有人能真正地使用它們嗎？例如對這些字母的記憶能維持多久、是否能用這些字母來拼寫新單詞與辨識陌生的單詞，甚至用它們來進行簡單的閱讀與寫作？測試結果顯示，針對上述的能力，書寫組有著明顯的好表現，有些人甚至已達到運用該文字的初級能力。

「這個結果告訴我們，儘管所有組別都能記住並識別字母，但手寫訓練在應用字母的各項能力上不僅都是最好的，而且他們達到這個目標的所需時間最少。」該研究的主要作者、北卡羅來納大學的認知科學家 Robert Wiley 如此說道。

雖然 42 人並不是很大的樣本數，但這個研究的結果仍顯示紙筆在學習中的重要作用。手寫不僅能提升記憶，也能增進閱讀和寫作的能力。事實上這個研究的部分結果已有其他研究的驗證，今年 3 月發表在 Frontiers in Behavioral Neuroscience 上的研究就顯示，比起在平板電腦上記錄資訊的大學生，在紙質筆記本上記錄的大學生不僅對資訊的記憶更久，回憶起資訊詳細內容的能力也更強（Umejima et al., 2021）。

延伸閱讀：一筆一劃在紙本上做紀錄，不只文青還能記憶清晰！

為何書寫能增強學習能力？

那麼為什麼用筆在紙上書寫，能增加人的記憶、閱讀和寫作能力呢？其實這與大腦皮質的功能區活化有關。

科學家通過研究已知人類大部分的心智活動，從視覺、聽覺，到語言、思考、記憶、決策等複雜認知功能，主要由大腦皮質所負責，而不同的功能也由不同區域的皮質所控制。當大腦要執行複雜的認知功能，這些功能區並非各自為政，而是彼此緊密地配合。越複雜的認知功能，就需要越多的功能區一起配合。雖然越多功能區參與表示該認知功能的難度較高，人在學習該能力時也較困難。但同樣地，越多功能區的參與，就能讓學習該能力的過程更穩固與全面。在實務上我們能藉由觀察大腦皮質功能區的神經元是否活化，來判斷該功能區是否有參與認知活動的學習。

研究顯示，比起看電腦螢幕學習，手寫不僅能增強書寫功能區的神經元活動，也會增進初級運動皮質區、影像視覺化區、語言中樞區、閱讀寫作區和海馬迴的神經元活動（Umejima et al., 2021）。也就是說，手寫對於大腦功能區的活化非常全面。從負責記憶和導航的海馬迴到閱讀與寫作功能區，這些都在手寫的當下被活化。因此對大腦而言，手寫可不簡單。從空間動作、記憶回顧、語言反饋、閱讀理解到寫作輸出，都能藉由手寫這個看似簡單的動作得到強化與深化。也因此手寫對於學習的幫助比起使用電子產品更全面。

雖然上兩篇提到的研究對象都是成年人，不過研究人員認為，手寫對於孩童的學習應該也有幫助。而根據 2017 年發表在 Current Directions in Psychological Science 上的研究顯示（James et al., 2017），未識字的孩童在手寫學習字母的過程中，大腦中的閱讀與寫作功能區也會活化。雖然該研究並未測試孩童在手寫後的閱讀與寫作能力是否提升，但仍顯示手寫對於孩童學習過程的重要性。

「家長和教育工作者的問題是，為什麼我們的孩子要花時間練習手寫？如果你練習手寫，你會成為一個更好的手寫者，但既然現代人們手寫的機會少了，那麼還有必要進行嗎？這個提問背後的真正問題是：手寫對於孩子有好處嗎？我們發現答案是肯定的，手寫能增進孩子們的拼寫、閱讀和理解能力。」該研究的高級作者、約翰霍普金斯大學的認知科學家 Brenda Rapp 如此說道。

綜合以上結果來看，手寫對於學習可謂好處多多，因此要將紙筆和手寫從教育中去除，可能不是明智的選擇。不過研究人員們也強調，這並非否定電子產品對於教育的重要性，畢竟隨著時代趨勢，打字訓練也很重要。而且電子產品的便利性不僅能提供教育更多元化的選項，也能減少紙本佔空間與浪費資源的問題。但手寫不該是站在電子產品的對立面，相反的，手寫對於輔助電子產品的學習有著很大的幫助。這告訴我們，隨著科技與時代的進步，有些東西仍不能輕易捨棄。

因此下一次你有甚麼特別想學習或記錄的事情，不訪拿起紙筆手寫吧。這樣不僅能增加記憶與學習，也能提升你的創造力。而在這個電子產品充斥的時代，手寫也更顯事物的珍貴與你對事物的重視。

1. Wiley RW, Rapp B. The Effects of Handwriting Experience on Literacy Learning. Psychol Sci. 2021 Jun 29:956797621993111.
2. Umejima K, Ibaraki T, Yamazaki T, Sakai KL. Paper Notebooks vs. Mobile Devices: Brain Activation Differences During Memory Retrieval. Front Behav Neurosci. 2021 Mar 19;15:634158.
3. Human brain
4. James KH. The Importance of Handwriting Experience on the Development of the Literate Brain. Current Directions in Psychological Science. 2017;26(6):502-508
5. Hand-writing letters shown to be best technique for learning to read

猴子問題成為機率論裡統計機制的題目，最早是出現在法國數學家埃米爾．博雷爾（Émile Borel）於一九一三年所寫的文章中，題為〈統計機制與不可逆性〉（Mècanique Statistique et Irrèversibilitè）。文中說，如果給定足夠的時間，一隻猴子可以在鍵盤上隨機敲出莎士比亞全集。當然，「足夠的時間」指的可能是無限長。

英國物理學家亞瑟．艾丁頓公爵（Sir Arthur Eddington）對於隨機性的態度則更為開放，他在一九二七年受邀到愛丁堡大學的紀福講座（Gifford Lecture）演講時說：

「如果我把手指放在打字機的按鍵上隨意亂敲，這個行為『可能可以』造出詞意通順的句子。如果一批猴子大軍亂敲著打字機，牠們可能可以寫完大英博物館中所有的藏書。」

讓猴子敲出指定字句的機率有多高？

現在，讓我們把目標簡化一下。先別指望到大英博物館，也不要談論莎士比亞全集，連十四行詩都先擱在一邊，只討論這一句：

Shall I compare thee to a summer’s day?（我怎能將夏日與你比擬）

如果一隻猴子要能依照這樣的字母順序敲出來，我們肯定會認為這是極罕見的巧合。這可能性有多大呢？絕對非常微小！

假設鍵盤上只有二十六個鍵，只能敲出小寫的字母，那麼猴子要敲對「shall」第一個字母的勝率為 25 比 1。而每一次的敲擊與任何一次的敲擊之間都互為獨立，因此，正確打出頭五個字母的機率，只有26×26×26×26×26＝11,881,376 分之一，勝率為 11,881,375 比 1。不過這只是第一次打字就成功的機率，麻煩在於應該不只有一次機會，而有很多很多次。

讓我們算一下第一次嘗試時無法成功打出單字的機率，即是 1–(1 ⁄ 26)⁵，大約為 0.99999991583，幾近必然會發生。試驗 N 次之後，猴子沒敲對的機率為 (1–(1 ⁄ 26)⁵)^N。

N＝8235542 時，牠會有超過一半的機率打對莎士比亞著名的十四行詩的第一個單字。上圖可以說明，在經過約莫五千萬次試驗之後，沒有打出「shall」的機率趨近於零 。[10]

內容越複雜，打對的機率越低

把這方法應用到密碼保護裝置上，可以得知，藉由隨機敲打字母，電腦程式就能夠輕易地破解由五個字母組成單字的密碼。如今，就連相對慢的電腦，中央處理器（CPU）都可以在少於十秒的時間內試驗五千萬次。但如果你把密碼多加上一個字母，試 214124096 次之後，才會有一半的機率能破解密碼。困難度會隨著字母（包括混合使用字母、數字及符號或大小寫）的增加而呈指數增加。請見下圖。

隨機在鍵盤上亂打，敲對 π 前六個位數的機率為 0.000001，也就是百萬分之一的機率。如果一千隻猴子中，每一隻猴子都敲鍵盤一千次，出現敲對 π 的前六個位數的機會便會超過一半。或許，這會使你覺得 π 畢竟不是那麼特殊的數，不過，這當然是因為我們只取前六個位數而已。接著，取 π 的前一百個位數。就算隨機挑選宇宙間每一顆沙粒與星辰直到時間的盡頭，寫出 π 的前一百個位數的機率還是幾近零，難以動搖。

一九一三年，埃米爾．博雷爾要我們想像一百萬隻猴子，每天花十小時隨機敲擊打字機：

Les contremaîtres illettrés rassembleraient les feuilles noircies et les relieraient en volumes. Et au bout d’un an, ces volumes se trouveraient renfermer la copie exacte des livres de toute nature et de toutes langues conservés dans les plus riches bibliothèques du monde.

（不識字的領班會把髒掉的紙收集起來疊成冊。某一個歲末之際，這些書冊會恰好與世界上藏書最豐富的圖書館中，所有語言與種類書籍的冊數相同。）

而英國物理學家及數學家詹姆士．金斯爵士（Sir James Jeans）則在其著作《神祕的宇宙》（The Mysterious Universe）中這麼寫：

有人說，我想是赫胥黎吧，把六隻猴子放在打字機前胡亂敲打，數十兆年後的某個時點，會恰好打出所有大英博物館中的藏書。

如果我們檢查某隻特定猴子所打的最後一頁內容，發現在亂打的情況下剛好打出莎士比亞的十四行詩，我們想必馬上就會認定這是一起驚人的意外事件，但如果我們看遍了數百萬頁猴子在難以計量的時間內所打的內容，我們滿篤定會從中找到胡亂敲打的產物──莎士比亞的十四行詩。

同樣地，數十兆顆恆星在太空中隨意地遊蕩數十兆年，必將碰上各種意外，也必將在一定時間內製造出有限數量的行星系統。然而，若與天空中的星星數相比，行星系統的數目肯定非常小。

用電腦模擬的猴子，打出了前十九個字母

用電腦虛擬的猴子來模擬執行猴子問題。二○○四年八月四日，電腦虛擬的猴子在經過 42162500000 乘以十的十八次方個猴年之後，打出了以下內容「VALENTINE. Cease toIdor:eFLP0FRjWK78aXzVOw- m)-’ ; 8t …… 」驚奇的是，這胡亂敲打出的前十九個字母，正是莎士比亞的劇作《維洛那二紳士》（The Two Gentlemen of Verona）的第一行──VALENTINE: Cease to persuade, my loving Proteus。

在想到大寫鎖定鍵可能「碰巧」暫時遭到鎖定之前，我在思索的是那九個大寫字母。當然啦，四十二百京（編按：quintillion，即十的十八次方）是個相當龐大的數目，但平均得花上這麼久的時間才能等到這十九個字母以此特定的次序排列，並不代表這狀況不會在相較之下短得多的時間內發生。

也得承認，要想第一次亂敲就試出這樣的結果，機率實在小到難以想像，但並非不可能。意料之外的情事可能發生，也確實發生。以 DNA 配對為例，世界上是否會有兩個毫無瓜葛的人身上的 DNA 完全吻合？可能性微乎其微，但並非不可能。事實上，這機率僅僅只有十億分之一。

本文摘自《是湊巧還是機率？》，臉譜出版。