幹…細胞真的能用來養顏美容嗎？從諾貝爾獎到梳妝台之間的蟲洞

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飲食品味有人崇尚創新，有人偏好傳統，還有科學家喜歡走科技復古風：比利時 Paleo 公司從瑞典斯德哥爾摩的古遺傳學中心（the Center for Palaeogenetics），取得 120 萬年前的猛瑪象（mammoth，又稱長毛象）DNA，培養出肌紅素（myoglobin），當作蛋白質添加物。^[1]澳洲 Vow 公司也不甘示弱，做了一粒猛瑪象肉丸，於荷蘭 NEMO 博物館亮相，^[2]並由荷蘭國立博物館（Rijksmuseum）收藏。^[3]

精準發酵

Paleo 公司的創辦人兼執行長向媒體表示，他們拿到的猛瑪象 DNA 支離破碎，所以比對亞洲與非洲象來重建序列，再利用酵母精準發酵（precision fermentation），產出肌紅素。他宣稱加入了猛瑪象肌紅素的植物漢堡排，不僅擁有鮮紅的色彩，還別具濃郁的肉品風味。然而，肉品科學專家懷疑這言過其實，畢竟肌紅素佔肉品成份的比重不高。比利時的 Paleo 和澳洲的 Vow 公司，兩家作法最大的差異是：前者的產品不含動物細胞；而後者則做出真的組織。^[1]換句話說，就像純素主義者吃果凍的時候，容易誤食的明膠（gelatin），^[4] Paleo 的產品源自動物，但不算肉。

培植肉

另一邊，澳洲 Vow 公司弄到不完整的猛瑪象肌紅素基因序列，便拿非洲象的 DNA 來填補。拼湊完成後，放到羊的肌母幹細胞（myoblast stem cells）裡，培養約 2 週。^{[1, 2, 5]}這種在實驗室中長大的肉品，稱為培植肉（cultured meat）。^[6]除了遠古動物，也能用現代家禽、家畜與海產等物種。^[7]一般的生產步驟，大致如下：

1. 細胞分離（cell isolation）：^[8]取得活體動物肌肉的幹細胞，揀選並培養後，儲存於細胞銀行，方便未來使用。^{[7, 9]}
2. 細胞擴增（cell expansion）：^[8]從細胞銀行提領一些出來，在無菌環境下，給予養份，令其成長並增殖。^[7]
3. 細胞分化（cell differentiation）：^[8]一旦增殖到足夠的數量，就加入蛋白質生長因子（protein growth factors）等物質，使其分化成肌肉、脂肪及結締組織等，各種類型的細胞。^[7]
4. 組合纖維（assembly of fibers）：^[8]採收成品，再以普通的食品加工程序，組合並包裝。^{[7, 8]}

吃猛瑪象的利弊

您會想嚐試猛瑪象相關食品嗎？澳洲詹姆士庫克大學（James Cook University）的科技史教授 Hallam Stevens，顯然非常猶豫，還寫了篇文章分析利弊。^{[6, 10]}以下綜合他的幾個看法和其他資料，供讀者於冒險前參考：

1. 生長激素：^[6]攝取太多生長激素，會對生長、生育造成負面影響。不過，食品法規能加以限制，而且培植肉使用的量，可以比傳統畜養少。^[11]至於精準發酵，則不需要生長激素。^[12]
2. 過敏原：^[6]參與猛瑪象肉丸開發的澳洲昆士蘭大學（University of Queensland）Ernst Wolvetang 教授表示，不曉得人體的免疫系統，遇到從地球上消失多時的蛋白質，會做何反應。^{[1, 2]}也就是科學家都沒膽吃了，在座的各位請自己看著辦…
3. 微生物汙染：^[6]傳統方式生產的海鮮和肉品，在宰殺過程中，難免受細菌、黴菌或病毒汙染；相對地，培植肉風險較低，但仍須謹慎管理倉儲，並且注意來源動物的健康狀況。^[13]如果為了避免微生物汙染，便添加抗生素，就會與傳統養殖一樣，面臨抗藥性的問題。^[9]另方面，Paleo 公司的官網寫道，精準發酵無須抗生素。^[12]
4. 營養成份：培植肉的營養是否足夠，老實說科學家還不太確定。^{[6, 9]}
5. 生物多樣性：復刻絕種動物，聽起來好像有機會促進生物多樣性，或至少食物多元化。然而主流的培植肉商品，應該還是以普通禽畜為大宗，並且限定肌肉組織，大概不會包含內臟等其他部位。由於販售的項目完全掌握在廠商手中，最後可能重蹈基因改造食物的覆轍，令特別挑選過的品種稱霸市場，排擠失去經濟價值的物種。此外，這個發展的方向，無助保育瀕危生物。^[6]
6. 溫室效應：精準發酵和培植肉，都標榜節省或使用再生能源，還有排放的溫室氣體，較傳統畜牧業少。^{[2, 9, 12]}最近卻有研究認為，家畜為人詬病的甲烷（CH₄），暖化效果其實不如製作培植肉時，釋出的二氧化碳（CO₂）持久。所以推廣培植肉，未必能明顯改善全球暖化。^[9]
7. 素食主義：養培植肉的最佳營養品，是取自往生孕牛腹中，死亡胚胎的胎牛血清（foetal bovine serum）。^{[9, 14]}無論是基於宗教還是動保的理由，在素食主義者眼裡，這無疑是殺生。^[9]關於這點，澳洲的 Vow 公司強調他們不使用胎牛血清。^[2]至於精準發酵而來的猛瑪象肌紅素，或許更容易被接受。畢竟猛瑪象的滅絕，不是現代科學家的錯，而且酵母被動保組織視為純素食材。^[15]
8. 動物保育：儘管 Paleo 和 Vow 公司的猛瑪象創舉，都證明了他們不仰賴活體動物；有論文認為，就培植肉的生產而言，少數動物還是會被養來提供細胞。^[9]
9. 宗教認可：就算釐清什麼是素食了，宗教界目前尚在爭論，實驗室養出來的肉，是否符合猶太、清真等食品規範。^[9]

食品法規的未來

根據調查統計，高學歷、願意減少宰殺，而且對培植肉有基本概念的年輕葷食者，對此肉品接受度較高。^[9]相信泛科學的讀者，有不少屬於這個族群。目前 Vow 和 Paleo 公司雖然都積極行銷，^{[3, 12]}但培植肉與絕種動物衍伸食品，應該不會馬上普及市場。大家仍有時間，針對食安、健康、環保和宗教等層面，仔細思考。同時，各國的立法單位，則要煩惱如何重新定義並檢驗肉品與海鮮，以確保相關法規與時俱進。^[9]

參考資料

1. Vlamis K, McFall-Johnsen M. (07 APR 2023) ‘A company says it added mammoth DNA to plant-based burgers and that they tasted much more ‘intense’ and ‘meatier’ than the cow version’. Business Insider.
2. Carrington D. (28 MAR 2023) ‘Meatball from long-extinct mammoth created by food firm’. The Guardian.
3. ‘We Are Writing the Roles of Food with Cultured Meat’. Forged Vow. (Accessed on 09 APR 2023)
4. ‘What is gelatin made of?’. People for the Ethical Treatment of Animals. (Accessed on 10 APR 2023)
5. Forged by Vow. (28 MAR 2023) ‘Introducing the Mammoth Meatball | The world’s first meat made out of the extinct Woolly Mammoth’. YouTube.
6. Stevens H. (06 APR 2023) ‘A mammoth meatball hints at a future of exotic lab-grown meats, but the reality will be far more boring, and rife with problems’. The Conversation.
7. ‘Human Food Made with Cultured Animal Cells’. (21 MAR 2023) U.S. Food & Drug Administration.
8. Bodiou V, Moutsatsou P, Post MJ. (2020) ‘Microcarriers for Upscaling Cultured Meat Production’. Frontiers in Nutrition, 7:10.
9. Chriki S, Hocquette J-F. (2020) ‘The Myth of Cultured Meat: A Review’. Frontiers in Nutrition, 7:7.
10. ‘Prof Hallam Stevens’. James Cook University. (Accessed on 09 APR 2023)
11. Ong KJ, Johnston J, Datar I, et al. (2021) ‘Food safety considerations and research priorities for the cultured meat and seafood industry’. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 20(6): 5421-5448.
12. ‘Our products’. Paleo. (Accessed on 11 APR 2023)
13. Ong KJ, Johnston J, Datar I, et al. (2021) ‘Food safety considerations and research priorities for the cultured meat and seafood industry’. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 20(6):5421-5448.
14. ‘Introduction to Fetal Bovine Serum Collection’. Thermo Fisher Scientific. (Accessed on 11 APR 2023)
15. Prater D. (27 JAN 2016) ‘What Is Nutritional Yeast? How Will It Change You?’. People for the Ethical Treatment of Animals.

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慢性鼻竇炎在臺灣的盛行率高達 15-20%，也就是說身邊每五個人就有一人深受這個惱人的疾病侵擾。

要如何推斷自己可能得了慢性鼻竇炎呢？

根據歐洲於 2020 年發表的 EPOS 指南，當你有長達 12 週以上的鼻塞症狀，並符合以下三個附加症狀其中之一，便極有可能罹患了慢性鼻竇炎，分別是：

1. 膿臭鼻涕或分泌物
2. 臉部的悶塞脹痛感
3. 嗅覺靈敏度降低甚至喪失

如若自覺符合以上條件，可至醫院的耳鼻喉科就診，安排相關影像檢查，從頭頸部的 X 光或是電腦斷層都有助於慢性鼻竇炎的確診。

慢性鼻竇炎的病因

如同許多疾病，慢性鼻竇炎的病因是由環境因子與宿主的免疫反應交互作用而形成，其中的機轉十分複雜，尚未有定論。

無論起初致病成因為何，最終引起的發炎反應是造成症狀的元兇，亦是現今治療所欲改善的主軸。

我們體內的發炎反應可以依照路徑大致分為三種型態，其中與過敏相關的第二型發炎反應，會導致臨床上的「息肉性慢性鼻竇炎」。

之所以特別將慢性鼻竇炎依據有無息肉作為分類，係因具有息肉的慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP）在臨床上具有 40% 至 60% 的高復發率，對於藥物及息肉切除術反應也較不顯著。

當對於初步的治療具有抗性時，我們便可定義其為「頑固性慢性鼻竇炎」（Recalcitrant chronic rhinosinusitis）。

慢性鼻竇炎的治療方案

大部分息肉性慢性鼻竇炎患者對於鼻噴劑型的類固醇效果反應良好，因為只有局部使用，毋須太過擔心全身性副作用的產生。

現今亦有針對細胞激素的製劑，可針對發炎反應作免疫調控，如 Anti-IL4、Anti-IgE 等，但由於單株抗體的藥價十分昂貴，臨床上較少使用。如若症狀控制得宜，便以適當藥物並定期追蹤治療效果即可。

但不幸的是，仍有部分病患即使接受了藥物治療仍不見效，此時便須考慮進一步的手術治療。

手術的術式有許多選擇，傳統上以單純的息肉切除術為主，希望能保留鼻竇內其他沒有息肉的黏膜。

但近年來發展出的新觀念推翻原本的理論，認為即使旁邊看似沒有息肉的黏膜，也早已受到發炎反應的侵襲，讓整體鼻竇環境處於不健康的狀態。因應而生的新手術方式就是今天所要談論的「重啟手術」（Reboot Surgery）。

重啟手術顧名思義是將發炎的鼻竇進行大範圍的清除，保留鼻中隔區域的黏膜讓上皮能夠再生。而重啟手術又可分為「部分重啟」與「完全重啟」，差別在於有無進行將兩側額竇內側磨開的 Draf III 術式。

在 2019 年，於比利時的一篇論文回溯性的分析了 84 位分別接受單純息肉切除術、部分重啟手術與完全重啟手術，發現在術後兩年的復發率與症狀改善程度，接受了重啟手術的病人組別，表現都較接受單純息肉切除術的優異。

而中國亦針對此一主題於 2020 年發表了一篇前瞻性研究，篩選出 81 位患有頑固性慢性鼻竇炎且具有雙側鼻息肉的病患，平均分配去接受前述的三種手術，並分別於術後第 1、3、5 年進行相關的追蹤。

結果顯示，接受了重啟手術的病人在第 1 年的復發率比接受單純息肉切除術的低，雖然在 3、5 年的復發率沒有顯著降低，但後續復發時，當初接受重啟手術的病人較少需要再次接受手術治療。

綜合以上研究結果，大致可推論出這個新的術式，無論在歐美或是亞洲族群，皆能帶來較低的復發率及較晚的復發時間，也能對於症狀的改善有較大幅度的進步，即使復發，疾病的程度較多能以保守的藥物控制，不必再次接受手術。

按時洗鼻，能有效降低復發機率！

前面提到，接受了重啟手術的頑固性慢性鼻竇炎患者，雖然在第 1 年的復發率表現較為優異，在第 3、5 年的復發率差異卻不顯著，其中一個推論，是跟術後患者自己對於鼻腔的照護息息相關。

慢性鼻竇炎患者無論接受何種術式，術後最重要的任務就是按時洗鼻！

臨床上常見以生理食鹽水佐以類固醇作為洗鼻劑，一天約洗一到兩次，如此能讓復原中的黏膜保濕，更能幫助鼻黏膜纖毛的運動以排除髒污，避免病菌在黏膜上附著聚集，再次引起發炎反應。

慢性鼻竇炎往往對患者的生活帶來許多不便與不適，有賴醫者針對各個型態的病因制訂出精準的醫療方針，而患者也需悉心照護好不容易重獲新生的鼻竇，如此醫病合作之下，才能共同對抗這惱人的疾病！

參考資料

1. European Position Paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020.
2. Saeed Alsharif, MD ; Karin Jonstam, MD; Thibaut van Zele, MD, PhD; Philippe Gevaert, MD; Gabriele Holtappels, MLT; Claus Bachert, MD, PhD. (2019) Endoscopic Sinus Surgery for Type-2 CRSwNP: An Endotype-Based Retrospective Study. Laryngoscope, 129:1286–1292.
3. Luo Zhang, Yuan Zhang, Yunbo Gao, Kuiji Wang, Hongfei Lou, Yifan Meng, Chengshuo Wang.(2020). Long-term outcomes of different endoscopic sinus surgery in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyps and asthma. Rhinology, 58(2):126-135.
4. https://cn.depositphotos.com/home.html

近年來，腸道益生菌是非常熱門的話題，不少報章雜誌、廣告文宣、網路文章都大力推廣腸道益生菌，腸道微生物也在這十多年來逐漸成為熱門的研究主題。越來越多的研究指出，腸道微生物對人體健康的影響非常廣。而近期發表在 Nature Aging 上的研究更指出，腸道微生物也有逆轉老化的潛力^[1]！

腸內菌延緩老化的起源——梅契尼可夫

其實關於腸內菌能延緩老化的想法早在 19 世紀末就有了，該想法源於俄羅斯的微生物與免疫學家——埃黎耶．埃黎赫．梅契尼可夫^[2]。梅契尼可夫是研究免疫系統的先驅，曾在 1908 年因吞噬作用的研究而得到諾貝爾生理醫學獎。除了在免疫學上的貢獻，梅契尼可夫也是首個提出腸道益生菌理論的人。

梅契尼可夫在東歐旅行期間，發現當地有不少高齡人口，這就讓他好奇，這些人為何長壽？在分析當地人的飲食後，梅契尼可夫發現當地人常飲用發酵乳製品，而在分析這些發酵乳製品後，他發現其中含有各種乳酸菌。於是梅契尼可夫從微生物相互拮抗的觀點，推測乳酸菌在腸道中可以抑制病原菌的活性，從而達到延年益壽的功能。為了證實自己的推測，梅契尼可夫身體力行，天天飲用酸奶，並認為這正是讓他長壽的原因（梅契尼可夫活到 71 歲，在當時是很高壽了！）。

梅契尼可夫將自己對於腸道益生菌的想法寫成書籍出版，但沒有得到太多科學家的重視。不過，一位遠在日本的科學家 ——代田稔就受到梅契尼可夫的啟發，研究腸內菌與腸道健康之間的關係，並以此製作出風靡世界的乳酸菌飲料——養樂多。

腸道微生物與老化的關係

人體的腸道中居住著眾多微生物，包括細菌、真菌和病毒。最初人們以為腸道微生物只是協助消化食物，不過後來發現，腸道微生物對人體的健康可謂影響深遠，從免疫、消化到神經等都會受到牠們的影響^[3]。

而隨著對腸道微生物的研究越多，科學家們就發現越多腸道微生物與老化間的關係。例如有研究指出，腸道微生物的組成改變，與老年的健康狀態有關聯^[4]；也有研究表明老化會使腸道微生物群和免疫系統產生變化，並與認知能力下降和焦慮有關^[5]；今年 7 月發表在 Nature 上的研究指出，長壽的人有著特殊的腸內菌群。這些腸內菌能調節人體的代謝與免疫反應，並能產生抑制有害細菌生長的特殊膽汁酸，而這就使這些長壽的人有著更好的健康狀態^[6]。

不過上述的研究都只顯示兩者間的關聯，無法說明其中的因果關係。但這些發現讓科學家們重新考慮梅契尼可夫當年的想法：即腸道微生物是否有延年益壽，甚至逆轉老化的可能？而 2017 年一個關於非洲青鱂魚（Nothobranchius furzeri）的的研究，似乎就提供一個不錯的證據。研究人員在給年老青鱂魚食用年輕青鱂魚的糞便後，年老青鱂魚的腸道微生物組成就和年輕青鱂魚的幾乎一致。而這些腸道微生物組成改變的年老青鱂魚，不僅壽命延長了 41%，其活動力也和年輕青鱂魚相當^[7]。雖然該研究並不知道為何年輕青鱂魚的腸道微生物能延長壽命及增加運動能力，但他們推測這與免疫反應有關。

而愛爾蘭科克大學的神經學教授—— John Cryan 和其研究團隊就想更深入了解，這種將腸道微生物的移植方法，在哺乳動物身上是否也有延緩老化的效果。

老化對大腦的影響

不少研究指出，老化會改變人體的代謝與免疫反應，而這些改變會進一步讓大腦的認知能力產生衰退，其中就包括海馬迴相關的認知障礙^[8]。而現在已知，腸道微生物對於人體的代謝與免疫有至關重要的影響。於是 Cryan 推測，可以透過改變腸道微生物來改善代謝與免疫反應，並減緩大腦的老化。

在他先前的研究中，已證實讓中年小鼠長期服用能改變腸道微生物組成的益生元菊粉，可以降低免疫系統因老化引起的發炎反應，更能減緩大腦的老化^[9]。但這個研究同樣不清楚腸道微生物本身和延緩大腦衰老之間的因果關係。因此 Cryan 和他的團隊決定以小鼠為模型，重複前文提及的糞便移植試驗，以此觀察腸道微生物本身對於老化的直接影響為何。

移植年輕小鼠的便便，對老年小鼠有何影響？

為了確定年輕小鼠的糞便微生物是否能改善因老化引起的免疫反應和認知衰退，Cryan 的研究團隊收集了 3-4 個月的年輕小鼠的糞便，並將其移植到老年小鼠身上，然後對小鼠進行各項細胞與生理檢測。

研究團隊首先確認，移植了年輕小鼠的糞便 4 周後，老年小鼠的腸道微生物組成就和年輕小鼠非常接近。接著他們發現，糞便移植後的老年小鼠，其短鏈脂肪酸的代謝會產生改變，而短鏈脂肪酸目前已知會參與調節免疫細胞功能^[10]。

正如前文所提到，老化會改變免疫反應，而這會進一步影響到大腦的認知功能。因此研究團隊想先確認，移植糞便的老年小鼠，其免疫系統是否也會有所改變。在一般老年小鼠，其腸道周邊的免疫細胞大多是與發炎相關的。但在糞便移植後，腸道周邊的免疫細胞就不再是與發炎相關了。而這證實了，腸道微生物確實能改變免疫反應。

接著研究團隊想確認免疫反應的改變，是否會進一步影響到大腦。而他們選定的觀察目標，是大腦中的小膠質細胞。小膠質細胞作為中樞神經系統中的免疫細胞，除了引起發炎反應、清除病原體和損傷的神經細胞外，其所分泌的細胞素也是支持神經細胞生長與可塑性的重要訊號。正常的老年小鼠，其大腦中的小膠質細胞大多處於發炎狀態，而且也不太分泌支持神經細胞的相關細胞素。但上述的情況，在移植糞便後皆有改善。

大腦老化的一個特徵，就是記憶和認知功能的衰退，而這很大程度與海馬迴有關。於是研究團隊也比較了一般老年小鼠和糞便移植的老年小鼠間，海馬迴的基因表現模式。結果顯示，糞便移植的老年小鼠，其海馬迴的基因表現模式確實很接近年輕小鼠。另外結合前面的小膠質細胞觀察結果，海馬迴附近的小膠質細胞也會分泌支持神經細胞的相關細胞素，而這對於提升小鼠的記憶、學習和認知是有幫助的。因此研究團隊認為，移植糞便後的老年小鼠，其記憶與認知能力應該也會有所提升。

研究團隊通過莫里斯水迷宮測試來觀察小鼠的記憶與認知能力。一般小鼠在進入水迷宮後找到隱藏平台的時間，會隨著老化而逐漸增加，但這種狀況在糞便移植後則有所改善，表明這種移植改善了因老化所造成的記憶和認知功能的衰退。此外在後續其他有關短期記憶的測試中，糞便移植都能有效提升老年小鼠的表現。

總之，在一系列關於學習與記憶的認知測試中，年輕小鼠的腸道微生物確實在某種程度上，改善了老化對於大腦認知衰退的影響。

腸道微生物逆轉老化的可能

所以，糞便移植是能改善甚至逆轉老化的好方法嗎？恐怕不是。

首先，研究團隊並不知道究竟是「哪種」腸道微生物造成這個影響。雖然他們推測很可能是腸球菌屬（Enterococcus）的細菌，但腸道微生物可是非常複雜的，細菌很可能只是其中一個因素，病毒與真菌的角色同樣也該被考慮。

第二是機制不明。雖然研究團隊推測腸道微生物是透過其所分泌的「次級代謝物」來影響免疫和大腦，但要找出次級代謝物並確認其功能，那可是浩大工程，而且也必須考慮這些次級代謝物之間的拮抗與協同作用。

第三是抗老化不完全。雖然在糞便移植後，老年小鼠的認知能力確實有提升，但老年小鼠的神經細胞相較年輕小鼠仍舊少得多，這顯示神經系統仍處於退化的狀態。另外研究也沒有說明，這些移植後的老年小鼠，其壽命是否有增加。

最後是適用性問題。小鼠跟人類可不同，他們從基因、飲食到腸道微生物群在研究中都非常明確，因此從牠們身上得到的結果，無法回推到人類身上。其實這點，Cryan 在文章也明確表示，不要過度解釋這些在小鼠身上的結果。現在研究還處於早期階段，要想將這些發現轉化到人類身上，還有非常多的工作。

雖然這個研究仍有不少問題需要回答，目前看來想通過糞便移植來讓大腦恢復活力，似乎也不是好方法，但這個研究提供了抗老化的新思路。或許抗老化的重點並不只在於延長壽命，而是在老化的過程中，能保持更長的健康狀態。而透過飲食和細菌治療等方式，在促進腸道健康的同時，提升免疫力並保持大腦的年輕，似乎就是個不錯的想法。

或許這個研究應證了那經典的廣告台詞：「腸道顧好，人不會老~」。
所以為了你的健康與長壽，多重視你肚子裡的夥伴吧 ~

參考資料

1. Boehme, M., Guzzetta, K.E., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021).
2. 埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫
3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
4. Claesson, M., Jeffery, I., Conde, S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 488, 178–184 (2012)
5. Scott KA, Ida M, Peterson VL, Prenderville JA, Moloney GM, Izumo T, Murphy K, Murphy A, Ross RP, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Revisiting Metchnikoff: Age-related alterations in microbiota-gut-brain axis in the mouse. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:20-32.
6. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). 
7. Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. elife, 6, e27014.
8. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86
9. Boehme, M., van de Wouw, M., Bastiaanssen, T.F.S. et al. Mid-life microbiota crises: middle age is associated with pervasive neuroimmune alterations that are reversed by targeting the gut microbiome. Mol Psychiatry 25, 2567–2583 (2020)
10. Dalile, B., Van Oudenhove, L., Vervliet, B. et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 461–478 (2019).
11. 小膠質細胞