海膽給人類一對翅膀？免疫研究的新契機

2016/05/12 |

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令人垂涎三尺的海膽壽司。圖／wikimedia

說到海膽，你是否只會流口水的想到黃澄澄的海膽壽司呢？你知道其實海膽是人類的表親嗎？你知道海膽除了拿來吃之外，還是一個很重要的模式生物嗎？

海膽也有阿茲海默症？

2006年11月9號，加州紫海膽 Strongylocentrotus purpuratus 的基因體解碼完成。

之所以想要定序海膽的基因體，是因為科學家從演化觀點上發現海膽的基因比目前廣為使用的實驗生物，像是果蠅及線蟲來的更接近人類。事實上海膽就有7000多個與人類相似的基因，其中包含了帕金森氏症（Parkinson’s disease）、阿茲海默症（Alzheimer’s disease）、亨丁頓舞蹈症（Huntington’s diseases）及肌肉萎縮症（muscular dystrophy）相關基因。更驚人的是，這個棒球大小充滿尖刺的生物，沒有耳朵、眼睛、鼻子，卻擁有人類的聽覺、視覺、嗅覺的相關基因。於是自從海膽的基因體被解碼之後，在科研界就有一票人開始栽進海膽的研究中。（雖然比起其他實驗動物，老鼠、果蠅等等來說還是算少數啦！）

加州紫海膽。圖／wikimedia

而在研究海膽的領域中，最受關注也最令人著迷的就非「免疫」莫屬了。你一定壓根都沒想到，一隻海膽可能成為解決人類免疫相關研究的希望。隨著醫療的發達、生活品質的提升，人的壽命越來越長久，導致人們死亡、痛苦的癌症、疾病成了人類最想解決的問題之一。為了解決這個問題，就不得不從人體對抗致病原的免疫功能下手。

免疫戰場

「免疫」是生物體內複雜的功能，為了面對體外萬千世界中各式各樣外來物可能破壞或影響自體功能的運作而發展出多重步驟（multiple step）的抗戰策略，我們稱之為「免疫系統」。免疫系統又分為兩種，先天免疫系統innate immune system（又稱為初級免疫、一級免疫）和後天免疫系統adaptive immune system（又稱二級免疫、適應性免疫）。如果把免疫反應想像成一個生物體與病原體的戰場。

先天免疫是生物與生俱來的最基本的免疫功能，能在病原體入侵時快速、不加思索的發動單一性掃射攻擊（管它是誰，只要不是自己人就殺！），專門負責戰場上第一線的烈士。後天免疫則是採取多樣性的智慧型作戰策略，首先辨認病原體身上的特色，為其打造量身訂做的武器後，再發動高效率的專一性攻擊。甚至在作戰之後，會把這次打造的專一性武器，也就是「抗體」記憶起來，等到下次這個敵人又出現時，後天免疫就能從武器庫中翻出該武器、大量製造，進而發動比上一次更快速、更強大的攻擊以殲滅敵人。（這也就是我們打疫苗的原因）先天免疫存在於所有的動植物體中，而後天免疫則是有頷下門（Gnathostomata）生物特有的免疫系統，近來也發現於細菌及古菌中。

海膽比人長壽？

海膽所屬的棘皮動物門只有先天免疫系統，不像人類同時具有先天免疫還有後天免疫系統。然而，一隻海膽約莫可以活80~100年，也就是相當於人在世的年歲，甚至比人還長壽。於是科學家就好奇，海膽的免疫到底是多強大到可以單靠先天免疫系統就能保護自己好端端的活得比人還長壽。果然在海膽中，科學家發現海膽的先天免疫功能相關的基因數目竟比人類多10到20倍。

而且在海膽的體腔細胞基因中發現，海膽可以依接觸細菌外膜的用來維持結構完整的脂多糖種類（LPS，lipopolysaccharide）而表達出多樣的蛋白質。這發現令免疫學家驚奇，根據從前我們對免疫系統的認識，先天免疫系統辨識LPS後，需要活化後天免疫系統才能製造出多樣的（diversity）具有高度專一性的抗體對抗病原。沒想只有先天免疫系統的海膽也能製造出多種專一性的非抗體蛋白質來抵禦敵人。

能針對不同的病原體製造出百萬種專一性抗體，是後天免疫的重要特色。你或許會疑惑，種類如此龐大的抗體如何在生物體裡製造呢？其實是有訣竅的，就是「剪剪貼貼」。我們並沒有上萬種的抗體基因，但有一套很厲害的編輯工具：VDJ重組（VDJ recombination）。在這套工具中，酵素Rag1和Rag2能把基因的不同片段隨機的剪貼成為新的序列，如此便能在原先數量有限的基因中產生上百萬種不同的抗體，是維持免疫多樣性的重要關鍵。

VDJ重組（VDJ recombination）。圖／wikimedia