「黃金接觸」使低溫石墨烯製造成真

• 本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2005諾貝爾化學獎】歧化 – 一個更換伴侶的舞蹈》
• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

今年的諾貝爾化學獎由三位化學家所共同獲得，他們是法國的 Yves Chauvin，以及兩位美國的學者 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock，得獎的原因在表彰他們發展歧化（metathesis）反應在有機合成上的運用所造成的卓越貢獻。得獎者的成就已經在化學工業上成為一項重要的方法，並在合成化合物上開啟了新的機會而將使工業上製造藥物、塑膠以及其它材料的生產更為方便，這些物質的價格會因此降低而且減少對環境的衝擊。

歧化 — 一個更換伴侶的舞蹈

什麼是歧化？

在化學的反應中，原子之間的鍵結會斷裂而新的鍵結會生成。今年諾貝爾化學獎的焦點是稱為＂歧化＂的反應，這個名詞具有＂改變位置＂的意義。如（圖1）所示，在烯（一種含有碳－碳雙鍵的化合物）的歧化反應中，形成雙鍵的兩個碳會與另外一組雙鍵的兩個碳交換伴侶，形成另一個新的組合。在所示的反應中，一個丙烯的分子將其中的一個 CH₂ 基團與另一分子的丙烯中之 CH₃CH 交換，結果就產生了丁烯及乙烯。這個反應需要使用一個催化劑（催化劑是一個能使反應加速進行但卻不會成為產物的一部份的分子）才會發生。

其實化學家早就知道可以透過這種反應來製造新的化合物，只是他們並不瞭解催化劑在這個反應中扮演的角色為何。Yves Chauvin 提出的反應機制在對這個反應的認知上跨出了一大步，因為他解釋了催化劑是如何的運作。此時，研究者獲得了一個新的挑戰機會，那就是如何的去創造一個新的且更有效的催化劑。緊接著，Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的基礎研究進場，由於他們的貢獻，才有今日那些非常有用的催化劑可供使用。

有機化合物 — 豐富的多樣性

碳元素能與碳元素以及其它的元素如氫、氧、氯和硫形成很強的鍵結，碳原子能以單鍵、雙鍵或三鍵的方式與其它的原子結合，可得到直鏈或分岔的結構，又可生成具有各種型態和大小的環狀結構。這個領域的化學稱為有機化學，因為在地球上生命的存在都是基於碳的這種多樣性。

眾多的有機化合物中，目前其實只有一小部份被研究過，但即使如此，我們現在已經可以得到各種新的藥物、材料、塗料等等，這是幾年前所無法想像的。

有機合成

所謂的有機合成就是將不同的化合物以特定的方式反應而製造出其它的化合物；透過有機合成，我們可以從已知的化合物原料製造出新的化合物。許多的工業必需利用有機合成，例如製藥和生技的工業，以及纖維和特用化學品的工業。在（圖2）中，一個在癌症的研究中所需的化合物 A 需要用另一個化合物 B 來合成，而 B 又需要從別的分子來合成。在化合物 B 的結構中具有一個由碳原子所組成的長鏈，其中有一個碳原子被氧原子取代。在合成化合物 A 時，這個長鏈被轉變成了一個大環的結構，這個環狀的結構正是抗癌的活性所必需。

為了製造這個大環，催化性的歧化反應正好派上用場，而其使用的催化劑正是這次的諾貝爾獎得主之一所開發出來的。由化合物 B 的結構中之長鏈兩端的雙鍵（圖中圈出的部分），透過歧化反應可以製造出兩個新的雙鍵，其中一個雙鍵用在結合長鏈的兩端而形成大環，而另一個雙鍵則存在於另一個副產物乙烯當中。如果要用別的方法來形成這個大環，將需要非常複雜而冗長的步驟。

歧化反應是如何發現的

歧化反應的發現可回朔至 1950 年代，正如同許多有機化學反應的發現一般，它源自於工業界，有好些個專利描述了催化性的烯聚合反應，其中的一篇專利是由美國杜邦公司的 H. S. Eleuterio 在 1957 年所提出的，它描述了得到不飽和的碳鏈（鏈上具有許多雙鍵）的方法；在此之前，由乙烯聚合成聚乙烯只會得到飽和的碳鏈（鏈上不具雙鍵）。這個出人意外的發現造成了深遠的影響。

在同年，另一份專利顯示，當使用一個由三異丁基鋁（triisobutyl aluminum）與氧化鉬（molybdenum oxide）依附在氧化鋁上的催化系統時，丙烯可轉變成丁烯及乙烯，這個在（圖1）所示的反應被稱為菲利浦公司的三烯製程（Phillips triolefin process）。這兩個專利都成功的在工業界中使用。

在許多年之後，這兩個發現的關聯性才被固特異輪胎及橡膠公司的 N. Calderon 發現，他指出，在上述的兩種製程中所發生的是同一種型態的反應，並稱之為烯的歧化反應（olefin metathesis），只不過在分子的層次，其中的催化劑之結構及其運作的機制在當時仍屬未知，因而由此所啟動之精采的催化劑獵捕行動，只能在黑暗中透過隨意擲擊四處碰觸的方式盲目的摸索。

Chauvin 的機制

越來越多的化學家開始注意到到歧化反應可能提供給有機合成的高度潛力，不過可能沒有人料想到它會成為如此的重要。雖然有許多的研究者提出各種歧化反應如何發生的可能機制，但真正的突破要等到 1970 年 Yves Chauvin 所發表的一份研究報告，他和他的學生 Jean-Louis Herrison 指出其中的催化劑是一個金屬碳烯（metal carbene），這種化合物具有一個金屬與碳形成的雙鍵。在之後的文獻中，金屬碳烯也被稱為金屬亞烷基（metal alkylidine）。在更早些年 E. O. Fisher（1973年諾貝爾化學獎）也發現過一些其它的金屬碳烯。Chauvin 也提出了一個嶄新的機制來解釋這個金屬化合物在反應中扮演何種功能。他們所進行的一些新的實驗結果完全符合這個新機制的運作，而無法用之前所提出的各種機制來解釋。在（圖3）（a ）中，一個金屬亞甲基做為催化劑，造成兩個雙鍵上的亞烷基之交換，導致兩個新的雙鍵生成（圖中金屬 M 上所用的中括號代表金屬除了與碳之間有一個雙鍵之外其上還有其它的基團）。

（圖3）（b）所示為此反應的機制，在反應的第一階段，金屬亞甲基與一個烯形成一個四元環，這個環含有一個金屬和三個碳，相互以單鍵結合。在下一個階段，其中的兩個單鍵斷裂並形成一個新的烯（即乙烯）和一個新的金屬亞烷基。在第三步驟，這個新的金屬亞烷基又與原先的烯結合成一個新的四元環。在最後的步驟中，這個含有金屬的四元環裂解產生歧化的產物並同時重新得回原先的金屬亞甲基，這個重新得回的金屬亞甲基又繼續投入另一個歧化反應的循環當中。這個反應的最終結果就是兩個烯的分子交換了它們的亞烷基，也就是進行了歧化反應（圖3）（a）。Chauvin 的機制一舉解釋了所有早先文獻中的結果，他的機制也得到了 Robert H. Grubbs、Thomas J. Katz 以及 Richard R. Schrock 等研究團隊的實驗之強烈支持，現已廣為大家所接受。

上面所描述的 Chauvin 機制可以視為一種舞蹈（圖4），其中催化劑與烯這兩組在舞蹈中交換舞伴。金屬和他的舞伴雙手相牽，當碰到烯隊時這兩組人馬結合成一個圈圈跳舞，隔了一會兒，他們與原先的同伴鬆手然後與新的伴侶湊成一對共舞。現在新形成的金屬隊又開始尋找新的烯隊，再次組成圈圈跳舞，換句話說，金屬隊成為一個分歧化的媒介者。

研發新的催化劑

到此時更多的化學家開始體認到，如果能找到更有效而可靠的催化劑，將可以使得這個反應在有機合成上成為一個極為重要的方法。早先所使用的催化劑結構並不明確，對空氣及濕氣極為敏感，穩定度很差而只能短暫的存在。一個好的催化劑必須是穩定的，並具有確定的結構，其化學活性要能針對需要而做調整，此外它們必須具有選擇性，也就是說只會與雙鍵反應而不會作用到分子上的其它部位。Chauvin 的研究結果顯示了有效率的催化劑可以如何的建立，但問題是在所有結構很明確的已知金屬亞烷基中，沒有一個可以成功的運用在烯的歧化反應上。雖然有好些位化學家在研發歧化反應的催化劑及其運用，並且也有重要的貢獻，不過，在此研究領域中關鍵性的進展則出自於 Robert H. Grubbs 及 Richard R. Schrock 的團隊。

Schrock 的第一個實用的催化劑

Schrock 在 1970 年代初期開始研究新的金屬亞烷基錯合物，但是到底哪一種金屬最適合製造出最有效的催化劑呢？他嘗試了含有鉭（tantalum）、鎢及鉬的催化劑，逐漸的掌握了哪些金屬可以使用以及它們如何的運作。對 Schrock 而言，鎢及鉬很快的顯示出是最適當的金屬，雖然用這些金屬合成了一些催化劑，但對於在金屬上到底要放上什麼基團才能製造出穩定而活性又高的催化劑仍不確定。在 1990 年，Schrock 的團隊終於得到突破而發表了一系列活性又高而結構又很明確的含鉬之催化劑（圖5）。

由於他的發現，化學家開始體認到烯的歧化反應可以普遍的運用在有機合成上，歧化反應越來越受到那些活躍的有機合成化學家們的注意，他們發現歧化反應可以取代許多傳統的合成方法，而在同時也提供了一種嶄新的方式來合成有機化合物。在（圖5）中所示的含鉬催化劑雖然對氧氣及濕氣是很敏感的，但只要透過適當的處理方式，不失為一個在有機合成上威力強大的工具。

一種由 Grubbs 所研發的通用催化劑

另一個突破則發生在 1992 年，Robert Grubbs 的研究團隊報導了他們所發現的一個含釕（ruthenium）的催化劑，它在空氣中是穩定的，表現出很高的化學選擇性，但是化學活性較 Schrock 的催化劑為低，這個新的催化劑可以在醇、水及有機酸的存在下催化歧化反應（參考圖2），在此之後 Grubbs 進一步的改進了他的催化劑，在（圖6）中所示的是幾個很有效而又容易合成的催化劑中的一個。

Grubbs 的催化劑已成為在普通的實驗室中，被普遍使用在歧化反應上，而且功能明確的催化劑。在（圖6）中所示的催化劑被稱為 Grubbs 催化劑，並成為一個被其它新的催化劑用來比對的標準。Grubbs 催化劑的通用性導致其後在有機合成上新的展望。Grubbs 對催化劑的設計是基於詳細的反應機制研究，他持續的開發以釕為基礎的催化劑，朝著製造合成上最具威力的催化劑而努力，這些合成包括了具有特殊性質的聚合物。

運用以及影響

這幾位諾貝爾獎得主所發展的合成方法，已經在學術研究上迅速的成為普遍使用的工具。為了製造新化合物所設計的工業製程，在這方面也有熱烈的發展，利用催化性的歧化反應可以縮短合成的步驟，得到更高的產率及更少的廢物，這導致更乾淨而對環境衝擊較小的製程。這種反應開啟了更多的機會去探索更多樣性的有機分子。除了他們之外，許多其他的研究者也提供了重要的貢獻，並持續的為了解決特定的問題例如合成複雜的天然物及其類似物，而開發新的歧化反應催化劑。

歧化反應在製藥工業、生技工業及食品工業上具有極大的商業潛力；新的催化劑亦可廣泛的運用在聚合物的合成上，雖然截至目前許多最有用的聚合物仍然是用傳統的方式來合成，但最近在聚合物合成的研究顯示，某些歧化反應催化劑在合成具有特殊性質的聚合物方面具有光明的前景。

雖然 Schrock 與 Grubbs 所發展的催化劑問世不過短短數年，但是他們所發展的應用性之深入的確是令人驚訝，這包括了昆蟲費洛蒙、除草劑、聚合物和燃料的添加劑、具有特殊性質的聚合物以及各種在藥物發展上很有潛力的各種分子之合成。有關一些可以對付各種人體疾病所發展的各種分子尤其值得一提，因為許多的研究者正投入於製造可能的藥物來治療各種狀況，例如細菌感染、C 型肝炎、癌症、阿茲海默症、唐氏症、骨質疏鬆、風濕、發炎、纖維症、HIV／AIDS、偏頭痛等等，歧化反應也因此成為一項重要的武器來尋找新的藥物以治療這世界上許多主要的疾病。

參考資料

蔡蘊明譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的參考資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/info.html

若要參考更深入的說明請見：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2005/adv.html

• 本文轉載自科技大觀園，原文為《無法複製的晶片指紋——PUF技術》
• 作者／林三谷｜科技大觀園特約編輯

隨著萬物聯網時代到來，越來越多數據以數位化方式儲存共享，架構安全性也越來越受到重視。就在今年 5 月，美國賓州大學研究團隊開發出一種基於石墨烯的 PUF（Physically Unclonable Function），能夠有效防範利用 AI 模型的新型攻擊，使加密金鑰更難以被破解。

什麼是 PUF？

要解釋什麼是 PUF，就得先理解物聯網（Internet of Things , IoT）的概念。簡單來說，物聯網就是讓設備裝上感測器、軟體及技術來相互連接傳輸資料所形成的網路，是很多產業智慧化的基礎，然而很容易就可以想像這種便利性同時也帶來更高的資安風險，由於物聯網設備涵蓋的領域相當廣泛，駭客從許多層面都可以發動攻擊。

過去談到物聯網的資訊安全，許多人都會先想到軟體及網路加密連線，但其實除了網路層面的安全防護，實體設備同樣存在著威脅。一旦出現仿冒晶片或其他問題，駭客就可能透過網路遠端控制設備獲得金鑰和其他敏感資訊，進而造成企業損失。以軟體為主的資安設計已不再足以提供全面保障，這也是為什麼基於硬體的安全技術開始逐年受到青睞。

全名為「物理不可仿製功能」 的 PUF 就是這樣一種硬體安全技術。透過半導體製程中引入的隨機變數，讓晶片在微觀結構上產生些許差異，在變數無法預測及控制的情況下，複製該晶片成為幾乎不可能的事，減少遭人逆向工程或操作的擔憂。這樣的隨機性、唯一性及不可複製性，讓 PUF 彷彿成為一種「晶片指紋」的存在，因此自然也變成新世代資安「零信任」（Zero Trust）架構下的熱門選擇。

不同於傳統資訊加密技術將密鑰儲存在設備的方式，PUF 技術主要使用一個客製應用積體電路（Application Specific Integrated Circuit , ASIC）或現場可程式閘陣列（Field Programmable Gate Array , FPGA）就可以完成，透過製造時挑戰／反應數據庫（Challenge／Response）的建立，便能在無須加密認證演算法的情況下對設備進行驗證，防止身分被竊取、竄改的同時，也免除了將私鑰儲存在設備的額外成本以及金鑰遺失的風險。

自 2013 年開始，PUF 已經開始逐漸受到重視，只是就像所有的密碼學應用一樣，儘管 PUF 技術存在著這些驚人特性，駭客攻擊手法也仍在持續演化中。國外一些研究已經證明，透過機器學習，AI 技術還是可能預測出密鑰並獲取數據，因此針對 PUF 技術的改良研發也仍在持續進步中。

以賓州大學團隊 5 月公布在《 Nature Electronics 》的最新研究為例，工程科學與力學助理教授 Saptarshi Das 就進一步結合了石墨烯（Graphene）的諸多特性，開發出一種新型低功耗、可擴展及可重構的 PUF，在面對 AI 攻擊時也能保持顯著彈性不易被入侵。

據研究人員表示，透過石墨烯獨特的物理和電學性質，新型 PUF 更加節能、可延展，即使受到 AI 攻擊試圖預測金鑰，受損的系統也可以在不需要額外硬體或更換元件的情況下重新配置過程並生成新密鑰，藉此有效抵抗對傳統矽製 PUF 構成威脅的 AI 攻擊。

隨著物聯網走入各大產業、設備數量大規模增長，可想見更嚴峻的資安挑戰也即將到來。目前國內廠商及研究團隊許多針對 PUF 的努力正在進行，除了矽智財知名大廠力旺開發的 NeoPUF 技術，成功大學電機系張順志教授進行的研究也是其中之一。

在「具高安全性且低耗能之物聯網晶片電路及系統之分析、設計及實作」整合型計劃中，張教授希望透過超低功耗之類比數位轉換器設計技術及內建物理密鑰技術、 AI 輔助訊號轉換電路設計技術的研發，來提升物聯網晶片的安全性與穩定性。據了解，該項目已經進入後期階段，將基於先前的經驗嘗試完成整個物聯網系統的實體整合與量測驗證。

資料來源

1. 初探物聯網安全趨勢下PUF晶片安全發展機會｜跨域資安強化產業推動計畫網站 ACW
2. 具高安全性且低耗能之物聯網晶片電路及系統之分析、設計及實作-子計畫三：應用於高安全性且低耗能物聯網系統的類比至數位轉換器之研製（ I ）
3. Stabilization in Physically Unclonable Constants
4. Graphene key for novel hardware security | Penn State University

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2021諾貝爾化學獎】他們的工具帶給了建構分子的革命性發展》

• 譯者／曹一允｜美國德州農工大學 Karen Wooley 教授指導下取得博士，現於日本萊雅公司進行研究。
• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

他們的工具帶給了建構分子的革命性發展

化學家可以透過連接許多小的化學塊材來創造新分子，但控制這些看不見的物質，以所需的方式結合是很困難的。班傑明 • 李斯特（Benjamin List）和大衛 • 麥克米蘭（David MacMillan）獲得了 2021 年諾貝爾化學獎的桂冠，以表彰他們開發了一種新而巧妙的工具來建構分子：有機催化。它的用途包括研發新的藥物，以及使得化學更為環保。

許多行業和研究領域都須依賴化學家建構新功能分子的能力，那些可以是任何在太陽能電池中捕獲光或將能量儲存在電池中的物質，也可以是製造輕便跑鞋或抑制疾病在身體內進展的分子。

然而，如果我們將大自然建造化學物質的能力，與我們自己的能力進行比較，那我們就好像是長期的被困在石器時代一般。大自然的進化產生了令人難以置信的特殊工具，酵素（或稱酶），用於建構賦予生命形態的各種形狀、顏色和功能的分子複合物。最初，當化學家分離出這些化學傑作後，他們只能以崇敬的眼光看著。在他們自己的分子建構工具箱中的錘子和鑿子，顯得愚鈍和不可靠，所以當他們企圖複製大自然的產品時，往往最終會產生許多不需要的副產物。

精細化學的新工具

化學家添加到工具箱中的每一個新工具，都漸漸地提高了他們建構分子的精確度。緩慢但確實地，化學已經由用在石頭上的鑿子發展出許多精細的技藝。這對人類實在大有助益，而其中一些工具已經獲得諾貝爾化學獎的肯定。

獲得 2021 年諾貝爾化學獎的發現，已經將分子的建構拉到一個全新的水平。它不僅使化學更為環保，而且更容易製造不對稱分子。在化學分子的構築過程中，經常會出現一種狀況，就是可以形成兩種分子 —— 就像我們的手一樣 —— 是彼此的鏡像。尤其是在製造藥品時，化學家經常希望只得到這兩個鏡像中的一個，但卻很難找到有效的方法來做到這一點。李斯特和麥克米蘭為此研發出的概念 —— 不對稱有機催化 —— 既簡單又出色。實際上很多人都很納悶，為什麼我們沒有早點想到它。

真的，為什麼呢？這不是一個容易回答的問題，但在我們嘗試之前，需要快速地回顧一下歷史，我們將會定義「催化」（catalysis）和「催化劑」（catalyst）這兩個術語，並為 2021 年的化學諾貝爾獎奠定理解的基礎。

催化劑加速化學反應

在十九世紀，當化學家開始探索不同化學物質相互反應的方式時，他們有了一些奇怪的發現。例如，如果他們將銀放入含有過氧化氫（H₂O₂）的燒杯中，過氧化氫會突然開始分解成水（H₂O） 和氧氣（O₂）。但是促發這個過程的銀，似乎完全不會受到反應的影響。類似的，從發芽的穀物中獲得的一種物質，則可以將澱粉分解成葡萄糖。

1835 年，著名的瑞典化學家貝吉里斯（Jacob Berzelius）開始注意到其中的規律。在皇家瑞典科學院年度報告中，敘述物理和化學的最新進展時，他寫到了一種可以＂產生化學活性＂的新＂力＂。他列舉了幾個例子，其中只要有某一種物質的存在，就可讓化學反應發生，並指出這種現像似乎比以前認知的要普遍得多。他認為這種物質具有一種「催化力」，並稱這種現象為「催化作用」。

催化劑產生塑膠、香水和美味的食物

自貝吉里斯時代以來，大量的汗水流過了化學家的吸管，他們已經發現許多種催化劑，可以分解分子或將它們連接在一起。多虧了這些催化劑，他們現在可以開發出我們日常生活中使用的數千種不同的物質，例如藥品、塑膠、香水和食品調味劑。事實是，估計有世界 GDP 總量的 35%，在某種程度上涉及化學催化。

原則上，西元 2000 年之前發現的所有催化劑都屬於以下兩類之一：它們若不是金屬那就是酵素。金屬通常是極好的催化劑，因為它們具有特殊的能力，能在化學反應過程中暫時容納電子或將它們提供給其它分子。這有助於鬆開分子中原子間的鍵結，因此使得尋常時候很強的鍵結可以被打破，形成新的鍵結。

然而，一些金屬催化劑的問題是它們對氧氣和水非常敏感。因此，要使這些試劑正常運作，它們需要一個無氧和無濕氣的環境，而這在大規模的產業界很難實現。此外，許多金屬催化劑都是重金屬，可能對環境有害。

生命的催化劑以驚人的精確度運作

第二種形式的催化劑屬於一些稱為酵素（或酶）的蛋白質。所有的生物都具有數以千計的不同酵素，來驅動生命所必需的化學反應。其中有許多酵素是不對稱催化方面的專家，原則上，總是只生成兩個可能的鏡像中的一個。它們也並肩工作；當一個酵素完成反應時，另一個就會接管。通過這種方式，它們能以驚人的準確度建構複雜的分子，例如膽固醇、葉綠素或稱為番木虌鹼（strychnine）的毒素，它是我們知道的分子中最複雜的物質之一（我們將回到這一點）。

由於酶是如此有效的催化劑，1990 年代的研究人員試圖開發新的酵素變體，以驅動人類所需的化學反應。一個致力於此領域的，是總部設在美國加利福尼亞州南部的斯克里普斯（Scripps）研究所中，由已故的巴爾巴斯三世（Carlos F. Barbas III）所領導的研究小組。李斯特在巴爾巴斯的研究小組中獲得了博士後研究員的職位，此時一個絕妙的想法誕生了，從而導致今年諾貝爾化學獎其中的一項發現。

李斯特跨出了盒外來思考

李斯特在研究催化抗體（catalytic antibodies）。通常情況下，抗體會附著在外來病毒或我們體內的細菌之上，但斯克里普斯的研究人員重新設計了它們，使得它們反而可以驅動化學反應。

在研究催化抗體期間，李斯特開始思考酵素實際上是如何的運作。它們通常是由數百個胺基酸所構成的巨大分子，除了這些胺基酸，很大一部分的酵素也含有能幫助驅動化學反應的金屬。但是 —— 這就是重點 —— 許多酵素在沒有金屬幫助的情況下，也能催化化學反應。此外，反應只是由酶中的一個或幾個單獨的胺基酸所驅動的。李斯特跳脫出盒外所問的問題是：胺基酸是否必須是酶的一部分才能催化一個化學反應？或者一個單獨的胺基酸或其它類似的簡單分子，是否也可以達成同樣的工作？

產生具有革命性的結果

他知道 1970 年代初就有人研究過，用一種名為脯胺酸的胺基酸作為催化劑 —— 但那是 25 多年前的事了。當然，如果脯胺酸真的是一種有效的催化劑，當然有人會繼續研究它吧。

這或多或少是李斯特的想法；他認為沒有人繼續研究這一現像的原因，是發現效果不是特別好。 在沒有任何真正的期待下，他測試了脯胺酸是否可以催化一種「醛醇反應」（aldol reaction），將其中來自兩個不同分子的碳原子結合在一起。這只是一個簡單的嘗試，但令人驚訝的是，它立即奏效。

李斯特確定了自己的未來

通過他的實驗，李斯特不僅證明了脯胺酸是一種有效的催化劑，而且還認為這種胺基酸可以驅動不對稱催化反應。在兩個可能的鏡像產物中，其中的一個比另一個更易生成。

與之前測試脯胺酸作為催化劑的研究人員不同，李斯特了解它可能具有的巨大潛力。與金屬和酵素相比，脯胺酸是一個化學家夢幻的工具。它是一種非常簡單、廉價且環保的分子。當他在 2000 年 2 月發表他的發現時，李斯特將使用有機分子進行的不對稱催化，描述為一個具有很多機會的新穎概念：＂這些催化劑的設計和篩選是我們未來的目標之一＂。

不過他並不孤單，在加利福尼亞北部的一個實驗室裡，麥克米蘭也在朝著同樣的目標努力。

麥克米蘭將敏感的金屬拋諸腦後

兩年前，麥克米蘭剛從哈佛搬到加州大學伯克萊分校。他在哈佛曾致力於改善使用金屬的不對稱催化反應，那是一個受到許多研究人員關注的領域，但麥克米蘭注意到，為何研究人員開發的催化劑在工業界卻很少使用？他開始思考原因，並認為那是因為敏感的金屬使用起來很困難，而且太貴了。一些金屬催化劑所要求的無氧無濕氣的條件，在實驗室中運作相對簡單，但要在這種條件下進行大規模工業製造是很複雜的。

他的結論是，如果要讓他正在開發的化學工具有用，他需要一個新的思維。所以，當他搬到伯克萊時，他把金屬拋在腦後。

開發了一種型式更簡單的催化劑

取而代之，麥克米蘭開始設計簡單的有機分子 —— 就像金屬一樣 —— 可以暫時提供或容納電子。在這裡，我們需要定義什麼是「有機分子」 —— 簡而言之，那是建構所有生物的分子。他們擁有一個穩定的碳原子骨架，各種活性化學基團可附著在這個碳骨架上，它們通常含有氧、氮、硫或磷。

因此，有機分子是由簡單而常見的元素組成，但是，取決於它們是如何組合在一起的，它們可以具有複雜的性質。麥克米蘭的化學知識使得他認為，若要用有機分子來催化他感興趣的反應，它需要能夠形成一個「亞胺離子」（iminium ion），這個離子包含了一個氮原子，而且對電子具有天生的親和力。

他選擇了幾種具有正確特性的有機分子，然後測試了它們驅動狄耳士－阿德爾（Diels－Alder）反應的能力，化學家用這個反應來建構碳原子環。正如他所期盼並相信的那樣，它們運作得非常出色。其中的一些有機分子，在不對稱催化方面的表現也很突出。在兩個可能的鏡像產物中，其中一個佔了 90% 以上。

麥克米蘭創造了有機催化一詞

當麥克米蘭準備發表他的結果時，他意識到自己發現的催化概念需要一個名字。事實上，研究人員雖早已成功地使用有機小分子催化化學反應，但這些都是個別單獨的例子，沒有人意識到這種方法可以被推廣。

 麥克米蘭希望找到一個術語來描述這個新方法，如此一來其他研究人員就能夠理解，尚有更多有機催化劑仍未被發現。他的選擇是「有機催化」（organocatalysis）。

於 2000 年 1 月，就在李斯特發表他的發現之前，麥克米蘭送出了他在科學期刊上發表的原稿。文章中的引言寫著：

＂在此，我們介紹了一種新的有機催化策略，而我們預計這個新策略將適用於一系列的不對稱轉化。＂

有機催化應用的蓬勃發展

李斯特和麥克米蘭各自獨立地發現了一個全新的催化概念。從 2000 年至今，此領域的發展幾乎可以比擬為淘金熱，其中李斯特和麥克米蘭保持著領先地位。他們設計了大量廉價且穩定的有機催化劑，可用於驅動各式各樣的化學反應。

有機催化劑不僅一般由簡單分子組成，在某些情況下 —— 就像自然界的酵素一樣 —— 它們可以在輸送帶上工作。以前，在化學生產過程中，需要對每個中間產物進行分離和純化，否則副產物的量會太多，這導致了在化學合成的每個步驟中都會有一些物質損失。

有機催化劑的寬容度則比較高，因為相對而言，合成過程中的幾個步驟可以連續進行，這稱為串級反應（cascade reaction），可以減少許多化學合成中的浪費。

番木虌鹼的合成效率提高了 7,000 倍

一個有機催化使分子建構更有效率的例子，是合成天然且極其複雜的番木虌鹼分子。許多人會從謀殺案件小說女王阿加莎・克莉絲蒂（Agatha Christie）的書中認出番木虌鹼。然而，對於化學家來說，番木虌鹼的合成就像一個魔術方塊：一個步驟越少越好的挑戰。

在 1952 年首次合成出番木虌鹼時，需要經過 29 種不同的化學反應步驟，只有 0.0009% 的起始物被轉換成產物，剩下的都浪費掉了。

到了 2011 年，研究人員能夠使用有機催化和串級反應，在僅僅 12 個步驟中建構番木虌鹼分子，生產過程的效率提高了 7,000 倍。

有機催化在藥物生產中最為重要

有機催化對經常需要不對稱催化的藥物研究產生了重大影響。在化學家可以進行不對稱催化之前，許多藥物分子都含有兩個鏡像的異構物。其中一個是有活性的，而另一個可能有時會產生不良的影響。一個災難性的例子是 1960 年代的沙利多邁（thalidomide）醜聞，沙利多邁藥物分子的一個鏡像，導致數千個發育中的人類胚胎產生嚴重畸形。

使用有機催化，研究人員現在可以相對簡單地製造大量不同的不對稱分子。例如，他們能以人工方式來合成具有治療潛力的物質，否則就只能從稀有植物或深海生物中，分離出微量的相同分子進行研究。

在製藥公司，這種方法還用於簡化已知藥物的生產。這方面的例子包括用於治療焦慮和抑鬱的帕羅西汀（paroxetine），以及用於治療呼吸道感染的抗病毒藥物克流感（oseltamivir）。

簡單的構想往往是最難設想的

我們可以很簡單地舉出數千個如何使用有機催化的例子 —— 但為什麼沒有人更早提出這種簡單、綠色且廉價的非對稱催化概念？這個問題有很多答案，其中一個是簡單的構想往往是最難設想的。我們的觀點被這個世界應該運作的模式，先入為主且強烈地遮蔽了，例如只有金屬或酵素才能驅動化學反應的想法。李斯特和麥克米蘭成功地打破了這些先入為主的想法，找到了困擾化學家數十年問題的巧妙解方。因此，有機催化劑才能夠 —— 在此時此刻 —— 為人類帶來莫大的裨益。

參考資料

• 本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿，原文可自以下官方網站取得：
  https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/popular-chemistryprize2021.pdf
• 若有興趣閱讀進階的原文資料，請由下列官方網址取得：
  https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced-chemistryprize2021.pdf