巴金森病新曙光— 深部腦電刺激術

－隨著巴金森病病情發展至中後期，藥物治療的效果就不如初期那麼顯著，因此低風險、微侵犯之深部腦電刺激術為目前最好的選擇。

巴金森症是僅次於失智症第二個常見的腦部運動神經退化性疾病（巴金森病發現人為詹姆士．巴金森（James Parkinson）故以此命名） 。其成因為中腦黑質區（Substantia nigra pars compacta）分泌神經傳導物質多巴胺的神經細胞（Dopaminenerve）不明原因退化，造成多巴胺量減少，而上游的原料減少就會干擾中游與下游的供應，進而影響另一個神經核區——基底核（中游）與大腦皮質（下游）的神經傳導，使得神經平衡失調，不是異常興奮放電就是過度疲勞。多巴胺這個化學傳導物質主要與我們肌肉的協調有關，所以當病患腦中缺乏多巴胺而罹患巴金森病時，其三大臨床表現包括顫抖（Tremor）：尤其休息或是情緒緊張時更為明顯，手腳都會受到影響；僵硬（Rigidity）：也是同時影響手腳，關節的地方會像輪軸一樣，活動時會很緊，且像齒輪一小段一小段的活動；動作遲緩（Bradykinesia）：整體的行動步伐很小且緩慢，病患從外觀來看會有駝背（Stoop posture）現象。

早期治療方法

自1 9 6 0 年代， 左旋多巴胺（Levodopa）、多巴胺促動劑（Dopamineagonist）及酵素抑制劑（COMT inhibitor）等補充大腦中多巴胺藥物的問世，對於動作障礙有顯著的改善。然而伴隨著疾病的發展，仍會有藥效時間縮短，病患會有無法控制的異動症（Dyskinesia）情形發生，並產生開關現象（On-off phenomenon）。當藥物引起「開」反應時，患者可得到良好的症狀控制，但是若為「關」反應時，患者的症狀除了無法獲得控制，並喪失原有正常活動的能力。因此若巴金森病患者在平均發病十年左右後，藥物治療對於生活品質的改善就不像初期效果那麼的顯著，此時部份較嚴重的病患就會轉而尋求較具侵入性的手術。

在1980 至1990 年代，對於因藥物產生副作用而須手術治療的病患，只能選擇視丘下核（Subthalamic nucleus）或蒼白球燒灼術（Pallidotomy）。手術的原理是導自於上游的多巴胺神經細胞退化後，會投射至中游的視丘下核或蒼白球神經核區，由於多巴胺有抑制神經的作用，缺少多巴胺會造成中游兩處的神經核區異常活躍，因此燒灼破壞手術就是希望直接將異常活躍的神經破壞，來阻斷異常的神經傳導達成治療。

實際上燒灼手術並非如聽起來這樣的恐怖，只要先設定一定的溫度與雷射頻率，就可以將燒灼手術的範圍控制在半徑大約1~3公釐左右。由於過度興奮的神經被破壞，神經的放電會回到接近正常的狀態，因此不舒服的肢體動作就能夠得到緩解，此外也可以減少左多巴胺服用後造成的異動症，並增加藥物的作用時間，減緩藥物所造成的波動起伏狀態。但仍有約10~20％的病患在術後產生認知功能異常（如記憶力減退）或是更嚴重的異動症等副作用。

圖一：法國神經外科醫師班納比德。他在1990年代 為患者腦內植入一丘腦電刺激器，以控制巴金森病的 顫抖現象。

深部腦電刺激術

1990 年代後，法國的神經外科醫師班納比德（Dr. Alim-Louis Benabid，圖一）將脈衝電極植入靈長類腦中，以高頻電流（約130 赫茲）刺激，發現能抑制視丘下核或蒼白球異常的神經活躍，實驗結果與燒灼手術相當，而後續的實驗亦證實此手術的一致性與安全性，並在人體實驗上得到證實。

當巴金森病患者腦部植入脈衝電極，在未服用藥物的情況下，將電極刺激打開並設定在高頻，顫抖與動作緩慢的症狀會減緩，就像電燈的開關一樣，打開電源的幾秒鐘後病患動作異常的症狀會立即得到改善，而在關機後不舒服的症狀也會立刻重新出現。

此手術的問世明顯改善大部份巴金森病患者的生活，也可以避免燒灼手術的副作用，因此之後深部腦電刺激術（Deep brain stimulation, DBS）即利用此原理逐漸取代了燒灼術，並在2000 年開始成為手術治療之主流。

深部腦電刺激之脈衝電極結構

DBS 最常使用的刺激器及導線是一種四電極導線（圖二），導線的顱內端（也稱為遠端， Distal）是含有白金–銥的四個接觸頭，每個接觸點長1.5公釐，而彼此間隔為0 . 5 公釐； 導線的另一端（ 近端，Proximal）則是連接到一個由電池運作的可植入式脈衝產生器（Implantable pulse generator），此類似於心律調節器的裝置將被植入病人的鎖骨皮下。

圖二：脈衝電極結構，導線的顱內端是四個金屬接觸頭，每 個接觸點長1.5 公釐，彼此間隔為0.5 公釐，導線的另一端 則是連接到由電池運作的可植入式脈衝產生器，此產生器會 被植入病人的鎖骨皮下。

電刺激的參數包括電刺激的強度——伏特（Voltage），電刺激的長度——脈寬（Pulse width）與電刺激每分鐘的次數——頻率（Frequency）等三個參數。如果把電刺激的參數用拳擊來舉例的話，電刺激的強度就好像是每揮一拳的強度，電量越大則每拳所造成的破壞與影響越大；電刺激的長度就好像每一拳在目標上停留的時間，停留越長，影響範圍也越大；電刺激的頻率就像每分鐘所揮出的拳擊次數。因此不難想像，這三個參數的設定都會對脈衝電極置放的神經核區造成影響，而對醫生與手術的病患來說，最主要的目標就是在最低的電源消耗設定下，達到動作障礙等症狀的改善，因此手術中脈衝電極與電池的置放只完成其中一項重要的步驟，手術後參數調整的學問也是很重要的。

由於DBS 所能夠調整的三個參數對於病患原先行動不便的症狀有明顯改善，近年來也發現這3個電刺激參數若是過強，或是電極沒有放置在理想的位置，則會對病患產生副作用。目前隨著醫療工程的進步，有越來越多的研究利用數學與物理演算方法，希望能夠預測出脈衝電極在手術植入腦神經後，每位病患特殊的參數數值，以期能夠達到在最省電的情況下（電池使用年限加長），避免不需要的副作用。

圖三：核磁共振影像顯示脈衝電極置放於特殊的腦神經區。 圖中白色部分為電線，白色線的前端為電極。

醫學腦部影像的輔助

DBS 的成功除了脈衝電極本身的作用之外，能夠正確的將電極放置於特殊的腦神經區域（如視丘下核或蒼白球，圖三），以阻斷異常的神經放電也是手術步驟中非常重要的一環。自1977 年核磁共振首度於人體上進行影像的掃描開始，大部分的DBS 必須仰賴核磁共振提供腦部神經精確的影像，讓執行手術的神經外科醫師能夠利用醫學軟體的計算，定位出準確的座標，其誤差一般只有在1~2公釐之間。就像打靶一樣，必須非常精確的將脈衝電極放置於靶心，才有治療效果。

圖四：瑞典神經外科醫師拉爾斯，於1949 年發明了立體定位弧，並提 出大腦立體定位手術的概念。

腦神經立體定位手術

DBS 估計有兩百多個手術步驟，因此手術的成功在於每個環節都必須非常謹慎，不能夠有誤差。對於巴金森病患者而言，精確的將脈衝電極放置於視丘下核這個神經核區，除了仰賴電腦影像的進步（就像提供了一張大腦的地圖，讓我們在一片森林中能夠找到目標），腦神經立體定位手術的發明也是促成手術成功不可或缺的技術。

1949年，瑞典的神經外科醫師拉爾斯（Leksell）教授（圖四）發明了立體定位弧（圖五），並提出大腦立體定位手術的概念：藉由數學計算出目標靶心（視丘下核神經區）的座標後，在立體定位弧的X,Y,Z座標軸上選定座標，然後固定於病人的頭上，此時病人處於麻醉睡著的情況，再將脈衝電極放置在立體定位弧上的靶架，緩慢地送入病人大腦內神經後固定；而遠端的電線則放置於頭皮下，等到第二次手術時連接到病人胸前放置的電池（可植入式脈衝產生器）。拉爾斯醫師立體定位弧的發明，成功將定位系統的觀念建立在穩固的外科手術儀器上，此後，立體定位手術就成為神經外科醫師例行的手術之一，除了應用在深部的腦中風出血的吸除或腦腫瘤的切片檢查外，也應用在巴金森病患者DBS 手術中。

圖五：立體定位手術儀。

幹細胞與基因療法

目前對於巴金森病的患者來說，手術治療的選擇仍是以DBS 為首選，因為從開始在人體使用，到現在已經有超過10 年的長期追蹤資料，不管在安全性或是手術風險上都已經證實對患者有幫助。但是近幾年在手術治療的選擇上，基因治療與幹細胞療法也因為立體定位手術的進步，與對神經之間聯繫作用的了解，全世界的科學家也紛紛針對這2 個治療方式進行人體試驗。

基因治療的基本原理其實與DBS 手術相似，許多研究發現在巴金森病患者的腦部，視丘下核神經核區的神經會異常放電，所以用電刺激把它轉為正常，而基因治療就是利用植入無致病性的病毒，讓視丘下核的神經能夠增加抑制神經傳遞訊息的傳導物質——伽傌丁胺酪酸（γ -AminoButyricAcid,GABA），讓異常神經放電的情況得到有效的改善。

幹細胞治療的原理相對來說就比較直接，巴金森病的原因是因腦中多巴胺神經的退化，因此治療方式就是以植入能生長出多巴胺細胞的幹細胞來作為原料的補充。其實早在約2000 年左右，美國與歐洲就已經開始進行植入幹細胞的實驗，但雖然病患的動作得到緩慢地改善，卻也產生異動症的副作用，推測的原因有可能是除了幹細胞分化成多巴胺細胞之外，同時也生成其他的神經組織造成副作用。因此現在有許多醫師轉而朝向能夠將置入的幹細胞單純分化成多巴胺細胞，提升治療的效果。

結 語

自從1990 年代DBS開始治療巴金森病患者，無論是早期手術後的病人追蹤報告，或是如今發表在醫學頂尖期刊的研究報告，皆證實DBS 對病患生活品質的幫助與好處。DBS 在近幾年也延伸至精神疾病的治療應用，如強迫症或是重度憂鬱症，此外也促使了許多科學家投入DBS 作用機轉的基礎研究上。藉由在巴金森病治療上的豐富經驗，醫學界可以展望未來，相信DBS 將可用來治療更多樣性的神經退化性疾病。

蔡昇宗：花蓮慈濟醫院神經外科專科醫師