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巴金森病新曙光— 深部腦電刺激術

科學月刊_96
・2011/09/11 ・3808字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

-隨著巴金森病病情發展至中後期,藥物治療的效果就不如初期那麼顯著,因此低風險、微侵犯之深部腦電刺激術為目前最好的選擇。

巴金森症是僅次於失智症第二個常見的腦部運動神經退化性疾病(巴金森病發現人為詹姆士.巴金森(James Parkinson)故以此命名) 。其成因為中腦黑質區(Substantia nigra pars compacta)分泌神經傳導物質多巴胺的神經細胞(Dopaminenerve)不明原因退化,造成多巴胺量減少,而上游的原料減少就會干擾中游與下游的供應,進而影響另一個神經核區——基底核(中游)與大腦皮質(下游)的神經傳導,使得神經平衡失調,不是異常興奮放電就是過度疲勞。多巴胺這個化學傳導物質主要與我們肌肉的協調有關,所以當病患腦中缺乏多巴胺而罹患巴金森病時,其三大臨床表現包括顫抖(Tremor):尤其休息或是情緒緊張時更為明顯,手腳都會受到影響;僵硬(Rigidity):也是同時影響手腳,關節的地方會像輪軸一樣,活動時會很緊,且像齒輪一小段一小段的活動;動作遲緩(Bradykinesia):整體的行動步伐很小且緩慢,病患從外觀來看會有駝背(Stoop posture)現象。

早期治療方法

自1 9 6 0 年代, 左旋多巴胺(Levodopa)、多巴胺促動劑(Dopamineagonist)及酵素抑制劑(COMT inhibitor)等補充大腦中多巴胺藥物的問世,對於動作障礙有顯著的改善。然而伴隨著疾病的發展,仍會有藥效時間縮短,病患會有無法控制的異動症(Dyskinesia)情形發生,並產生開關現象(On-off phenomenon)。當藥物引起「開」反應時,患者可得到良好的症狀控制,但是若為「關」反應時,患者的症狀除了無法獲得控制,並喪失原有正常活動的能力。因此若巴金森病患者在平均發病十年左右後,藥物治療對於生活品質的改善就不像初期效果那麼的顯著,此時部份較嚴重的病患就會轉而尋求較具侵入性的手術。

在1980 至1990 年代,對於因藥物產生副作用而須手術治療的病患,只能選擇視丘下核(Subthalamic nucleus)或蒼白球燒灼術(Pallidotomy)。手術的原理是導自於上游的多巴胺神經細胞退化後,會投射至中游的視丘下核或蒼白球神經核區,由於多巴胺有抑制神經的作用,缺少多巴胺會造成中游兩處的神經核區異常活躍,因此燒灼破壞手術就是希望直接將異常活躍的神經破壞,來阻斷異常的神經傳導達成治療。

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實際上燒灼手術並非如聽起來這樣的恐怖,只要先設定一定的溫度與雷射頻率,就可以將燒灼手術的範圍控制在半徑大約1~3公釐左右。由於過度興奮的神經被破壞,神經的放電會回到接近正常的狀態,因此不舒服的肢體動作就能夠得到緩解,此外也可以減少左多巴胺服用後造成的異動症,並增加藥物的作用時間,減緩藥物所造成的波動起伏狀態。但仍有約10~20%的病患在術後產生認知功能異常(如記憶力減退)或是更嚴重的異動症等副作用。

圖一:法國神經外科醫師班納比德。他在1990年代 為患者腦內植入一丘腦電刺激器,以控制巴金森病的 顫抖現象。

深部腦電刺激術

1990 年代後,法國的神經外科醫師班納比德(Dr. Alim-Louis Benabid,圖一)將脈衝電極植入靈長類腦中,以高頻電流(約130 赫茲)刺激,發現能抑制視丘下核或蒼白球異常的神經活躍,實驗結果與燒灼手術相當,而後續的實驗亦證實此手術的一致性與安全性,並在人體實驗上得到證實。

當巴金森病患者腦部植入脈衝電極,在未服用藥物的情況下,將電極刺激打開並設定在高頻,顫抖與動作緩慢的症狀會減緩,就像電燈的開關一樣,打開電源的幾秒鐘後病患動作異常的症狀會立即得到改善,而在關機後不舒服的症狀也會立刻重新出現。

此手術的問世明顯改善大部份巴金森病患者的生活,也可以避免燒灼手術的副作用,因此之後深部腦電刺激術(Deep brain stimulation, DBS)即利用此原理逐漸取代了燒灼術,並在2000 年開始成為手術治療之主流。

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深部腦電刺激之脈衝電極結構

DBS 最常使用的刺激器及導線是一種四電極導線(圖二),導線的顱內端(也稱為遠端, Distal)是含有白金–銥的四個接觸頭,每個接觸點長1.5公釐,而彼此間隔為0 . 5 公釐; 導線的另一端( 近端,Proximal)則是連接到一個由電池運作的可植入式脈衝產生器(Implantable pulse generator),此類似於心律調節器的裝置將被植入病人的鎖骨皮下。

圖二:脈衝電極結構,導線的顱內端是四個金屬接觸頭,每 個接觸點長1.5 公釐,彼此間隔為0.5 公釐,導線的另一端 則是連接到由電池運作的可植入式脈衝產生器,此產生器會 被植入病人的鎖骨皮下。

電刺激的參數包括電刺激的強度——伏特(Voltage),電刺激的長度——脈寬(Pulse width)與電刺激每分鐘的次數——頻率(Frequency)等三個參數。如果把電刺激的參數用拳擊來舉例的話,電刺激的強度就好像是每揮一拳的強度,電量越大則每拳所造成的破壞與影響越大;電刺激的長度就好像每一拳在目標上停留的時間,停留越長,影響範圍也越大;電刺激的頻率就像每分鐘所揮出的拳擊次數。因此不難想像,這三個參數的設定都會對脈衝電極置放的神經核區造成影響,而對醫生與手術的病患來說,最主要的目標就是在最低的電源消耗設定下,達到動作障礙等症狀的改善,因此手術中脈衝電極與電池的置放只完成其中一項重要的步驟,手術後參數調整的學問也是很重要的。

由於DBS 所能夠調整的三個參數對於病患原先行動不便的症狀有明顯改善,近年來也發現這3個電刺激參數若是過強,或是電極沒有放置在理想的位置,則會對病患產生副作用。目前隨著醫療工程的進步,有越來越多的研究利用數學與物理演算方法,希望能夠預測出脈衝電極在手術植入腦神經後,每位病患特殊的參數數值,以期能夠達到在最省電的情況下(電池使用年限加長),避免不需要的副作用。

圖三:核磁共振影像顯示脈衝電極置放於特殊的腦神經區。 圖中白色部分為電線,白色線的前端為電極。

醫學腦部影像的輔助

DBS 的成功除了脈衝電極本身的作用之外,能夠正確的將電極放置於特殊的腦神經區域(如視丘下核或蒼白球,圖三),以阻斷異常的神經放電也是手術步驟中非常重要的一環。自1977 年核磁共振首度於人體上進行影像的掃描開始,大部分的DBS 必須仰賴核磁共振提供腦部神經精確的影像,讓執行手術的神經外科醫師能夠利用醫學軟體的計算,定位出準確的座標,其誤差一般只有在1~2公釐之間。就像打靶一樣,必須非常精確的將脈衝電極放置於靶心,才有治療效果。

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圖四:瑞典神經外科醫師拉爾斯,於1949 年發明了立體定位弧,並提 出大腦立體定位手術的概念。

腦神經立體定位手術

DBS 估計有兩百多個手術步驟,因此手術的成功在於每個環節都必須非常謹慎,不能夠有誤差。對於巴金森病患者而言,精確的將脈衝電極放置於視丘下核這個神經核區,除了仰賴電腦影像的進步(就像提供了一張大腦的地圖,讓我們在一片森林中能夠找到目標),腦神經立體定位手術的發明也是促成手術成功不可或缺的技術。

1949年,瑞典的神經外科醫師拉爾斯(Leksell)教授(圖四)發明了立體定位弧(圖五),並提出大腦立體定位手術的概念:藉由數學計算出目標靶心(視丘下核神經區)的座標後,在立體定位弧的X,Y,Z座標軸上選定座標,然後固定於病人的頭上,此時病人處於麻醉睡著的情況,再將脈衝電極放置在立體定位弧上的靶架,緩慢地送入病人大腦內神經後固定;而遠端的電線則放置於頭皮下,等到第二次手術時連接到病人胸前放置的電池(可植入式脈衝產生器)。拉爾斯醫師立體定位弧的發明,成功將定位系統的觀念建立在穩固的外科手術儀器上,此後,立體定位手術就成為神經外科醫師例行的手術之一,除了應用在深部的腦中風出血的吸除或腦腫瘤的切片檢查外,也應用在巴金森病患者DBS 手術中。

圖五:立體定位手術儀。

幹細胞與基因療法

目前對於巴金森病的患者來說,手術治療的選擇仍是以DBS 為首選,因為從開始在人體使用,到現在已經有超過10 年的長期追蹤資料,不管在安全性或是手術風險上都已經證實對患者有幫助。但是近幾年在手術治療的選擇上,基因治療與幹細胞療法也因為立體定位手術的進步,與對神經之間聯繫作用的了解,全世界的科學家也紛紛針對這2 個治療方式進行人體試驗。

基因治療的基本原理其實與DBS 手術相似,許多研究發現在巴金森病患者的腦部,視丘下核神經核區的神經會異常放電,所以用電刺激把它轉為正常,而基因治療就是利用植入無致病性的病毒,讓視丘下核的神經能夠增加抑制神經傳遞訊息的傳導物質——伽傌丁胺酪酸(γ -AminoButyricAcid,GABA),讓異常神經放電的情況得到有效的改善。

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幹細胞治療的原理相對來說就比較直接,巴金森病的原因是因腦中多巴胺神經的退化,因此治療方式就是以植入能生長出多巴胺細胞的幹細胞來作為原料的補充。其實早在約2000 年左右,美國與歐洲就已經開始進行植入幹細胞的實驗,但雖然病患的動作得到緩慢地改善,卻也產生異動症的副作用,推測的原因有可能是除了幹細胞分化成多巴胺細胞之外,同時也生成其他的神經組織造成副作用。因此現在有許多醫師轉而朝向能夠將置入的幹細胞單純分化成多巴胺細胞,提升治療的效果。

結 語

自從1990 年代DBS開始治療巴金森病患者,無論是早期手術後的病人追蹤報告,或是如今發表在醫學頂尖期刊的研究報告,皆證實DBS 對病患生活品質的幫助與好處。DBS 在近幾年也延伸至精神疾病的治療應用,如強迫症或是重度憂鬱症,此外也促使了許多科學家投入DBS 作用機轉的基礎研究上。藉由在巴金森病治療上的豐富經驗,醫學界可以展望未來,相信DBS 將可用來治療更多樣性的神經退化性疾病。

蔡昇宗:花蓮慈濟醫院神經外科專科醫師

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科學月刊_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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睡眠不足來杯咖啡?小心!這可能是個惡性循環——《人類文明》
天下文化_96
・2024/06/19 ・2251字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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咖啡因對大腦的影響

咖啡因是一種分子上的模仿大師。人類醒著的每一分鐘,腦中都會不斷增加腺苷(adenosine)這種化學物質,像是沙漏的沙子不斷累積,能夠告訴我們已經醒著多久,且會讓大腦運作逐漸放緩,創造出一種睡眠壓力,讓人體做好入眠的準備。所以醒著 12 個小時到 16 個小時,人就會感受到一種難以抗拒的誘惑,想回臥室躺著進入夢鄉。

然而,咖啡因的分子結構十分類似腺苷,能夠搶先一步與腺苷的受體結合,卻不會活化受體;這樣一來,反而是對這些腺苷受體形成一種化學封鎖。所以,只要你的腦中有大量咖啡因,腺苷就無法與受體結合,難以傳遞正常的訊號咖啡因就是靠著這種藥理作用來抑制睡意,使大腦保持警覺與專注。雖然腺苷依然不斷在大腦中堆積,只不過所發出的訊號就這樣被咖啡因給堵住了。但是,等到身體分解了咖啡因,腺苷就會宛如大壩潰堤,讓人感受到沛不可擋的睏意——這就是可怕的咖啡因崩潰(caffeine crash)。

植物合成咖啡因,原本是做為一種天然的殺蟲劑,避免葉子或種子遭到啃食,甚至還能殺死昆蟲。但奇怪的是,像是包括幾種咖啡類與柑橘類植物在內,有些植物的花蜜也含有咖啡因,花蜜原本該是用來吸引昆蟲授粉的。實驗結果顯示,咖啡因能夠增強蜜蜂的嗅覺學習能力,讓蜜蜂更能記得這些花的氣味,於是不斷回訪這些有著咖啡香氣的花朵。也就是說,這些植物等於是讓蜜蜂吸了興奮劑,引誘它們成為自己忠實的授粉者;可以說,正是咖啡因讓蜜蜂願意不斷嗡嗡嗡上工。

研究顯示,咖啡因是蜜蜂的興奮劑,可以讓他們願意不斷嗡嗡嗡上工。圖/envato

咖啡因的另一個作用是增加依核裡的多巴胺濃度,同時也會提高多巴胺受體的敏感性。這會刺激我們前面提過的中腦邊緣報償路徑,讓人在喝到一杯好茶或咖啡的時候,感受到愉悅的好心情;但也會讓人上癮。人類之所以愛喝咖啡或茶之類的飲料,是因為這能夠刺激大腦、抑制睡意;而且只要一開始喝了,就會因為咖啡因成癮而讓人維持這樣的習慣。於是回過頭來,我們就看到咖啡因對歷史產生了長久的影響。

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在啟蒙時代,咖啡在歐洲咖啡館裡刺激了知識份子的思想與話語;到了不斷變化的工業時代,則是茶讓英國工人階級的身心得以調適。工業革命淘汰了像是編織、打鐵這些傳統工藝,以龐大的機器加以取代。從煤氣燈到電燈泡,各種人造光源讓工廠開始能夠一路運作到深夜。而咖啡因不但能讓工人在單調無趣的工廠環境裡,維持清醒專注,連那些營養不良造成的飢餓感也能一併排除。茶裡面加的糖也能提供熱量,讓人在長時間的輪班期間維持體力。咖啡因就這樣將工人變成了更好的零件,更能配合那些永遠不知疲倦為何物的鋼鐵機器。

〔附注:出於類似的原因,戰爭時期的軍隊也會運用各種精神藥物。像是希特勒速度驚人的閃電戰,先是在 1939 年 9 月橫掃波蘭,接著在 1940 年初攻下法國與比利時。這一方面靠的當然是德意志國防軍裝甲師的機動性,坦克既配備了無線電裝置用於協調,還能得到德意志空軍轟炸機的空中支援。但另一方面,這項成功的背後還有另一項技術的支援:靠著合成興奮劑「甲基安非他命」(methamphetamine,分子結構類似腎上腺素),德軍能夠戰得更猛更久,而不會感覺精神倦怠或身體疲勞。安非他命的化學作用讓人進入高度警覺狀態,也大大提升了自信與攻擊性。閃電戰的成功,靠的其實也是部隊嗑了藥。就連希特勒本人也同時混打多種藥物(古柯鹼、甲基安非他命、睪固酮),提供作戰指揮時的體力。〕

咖啡因不但能讓工人在單調無趣的工廠環境裡,維持清醒專注,連那些營養不良造成的飢餓感也能一併排除。圖/envato

所以講到工業革命,工廠與磨坊的動力靠的是蒸汽機,但如果是操作機器的工人,靠的燃料就是東印度公司帶來的茶葉、加上來自西印度群島的糖。於是,茶的歷史深深植根於對勞工的剝削——從印度的茶園、加勒比海的甘蔗栽培園、再到英國的工廠,都壓榨著這些工人所有清醒的時分。

如今,若想要控制我們的睡眠清醒週期(sleep-wake cycle),咖啡因仍然是一項重要工具。這個科技社會的步調太過急促,不允許我們被動順應自己的生物時鐘,得主動加以調整,適應數位時鐘的要求。而很多人靠的就是自行攝取咖啡因,在每天上班途中把自己叫醒、讓自己能在辦公桌前熬夜趕工,或是在長途飛行後,把生理時鐘同步到新的時區。很多咖啡因成癮者都能自己調整這種藥物的劑量,一方面巧妙發揮咖啡因的正面作用,讓自己更能面對現代世界對專注力的需求,另一方面也能避免過度攝入造成的負面作用,像是焦躁不安、心跳加速、胃部不適。

然而,咖啡因雖然讓我們得以抑制大腦發出的睡意訊號,卻也成了現代人常常睡眠不足的一大主因。咖啡和茶就這樣和人類玩著兩面手法:我們喝咖啡和茶,是為了緩解長期的嗜睡;但造成這種情形的元凶也正是咖啡因。事實上,我們早上會想趕快來杯咖啡,讓腦子清醒一點、或是提振精神,很多時候其實是在緩解一夜難眠的戒斷症狀。

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——本文摘自《人類文明:生物機制如何塑造世界史》,2024 年 05 月,天下文化出版,未經同意請勿轉載。

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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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快樂的事物令人上癮?為什麼多巴胺讓你成「癮」?——《人類文明》
天下文化_96
・2024/06/18 ・2126字 ・閱讀時間約 4 分鐘

多巴胺與大腦的愉悅中心

腦幹是大腦最早演化出的區域之一,也是連結脊髓的關鍵。腦幹頂部有一組稱為腹側被蓋(ventral tegmentum)的神經元,而大腦中有一個控制行為的區域,稱為依核(nucleus accumbens),腹側被蓋與依核的溝通,是透過一群會釋放多巴胺的神經元,稱為中腦邊緣路徑(mesolimbic pathway);雖然這些神經元只占了大腦所有神經細胞的一小部分(不到 0.001%),卻對激勵人類生存與繁殖的行為至為關鍵。

人吃東西、解渴或做愛的時候,都會讓中腦邊緣路徑釋放多巴胺。而且觀看、甚至只是去想些色色的事情,就足以刺激多巴胺的分泌。某些讓人覺得心滿意足的事,例如第一章〈文明背後的軟體〉談過的復仇、或是打電玩獲勝,也能刺激我們的多巴胺系統。

人腦接收到這些報償訊號,就會感覺愉悅,因此常有人說多巴胺是大腦裡的快樂物質。在動物界,不是只有人類具備這樣的多巴胺釋放機制。所有哺乳動物都有這樣的中腦邊緣報償路徑,可說是大腦運作最古老而基本的其中一項功能。事實上,整個動物界都很常看到這種用多巴胺或相關神經傳遞物質,來影響行為的系統。

人類遇到快樂的事,中腦邊緣路徑就會大量分泌多巴胺。為了讓我們順利生存,大腦就會想去重複那些上次啟動多巴胺系統的行為,並避開那些曾經抑制多巴胺系統的舉動。圖/envato

只要遇上對人有利的情形,例如有吃有喝,或特別是意外之喜,中腦邊緣路徑就會大量分泌多巴胺;相對的,遇上對人不利的情形,例如接受到負面經驗,或是沒有得到預期的報酬,則會讓多巴胺濃度下降。所以,為了調整人類行為,好讓我們在自然棲地成功生存,大腦就會讓我們想去重複那些上次啟動多巴胺系統的行為,並避開那些曾經抑制多巴胺系統的舉動。所以,這套關於快樂與報償的神經化學系統,其實也就是一套關於學習的神經化學系統。

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這條多巴胺路徑也連結了腹側被蓋與前額葉皮質;前額葉皮質是大腦前側一個有皺摺的區域,人類的這個區域明顯大於其他動物。前額葉皮質掌管各種高階的「執行」功能,例如對特定目標做出決策與規劃,因此也同樣受到多巴胺報償系統的控制。

這套由多巴胺引導的機制,很有效的讓人類表現出有利於在自然界生存的行為。然而,等到人類發現可以用其他方式(也就是各種藥物)來刺激這套機制,目的並不是為了生存,那就開始出問題了。酒精、咖啡因、尼古丁、鴉片,這四種藥物會有效讓人腦的報償系統出現短路,引誘中腦邊緣路徑釋放多巴胺(或是抑制多巴胺的消退、又或是讓神經元表面的受體更加敏感),於是讓人感受到愉悅、甚至是狂喜,強度遠遠超出自然界能給人的快樂。然而,相較於像是「進食」這種自然觸發多巴胺的因素,由這些藥物產生的愉悅永遠不會讓人覺得已經滿足。

這些藥物會在中腦邊緣路徑產生錯誤的訊號,讓人誤以為這種行為大大有益於生存繁衍,於是推動學習機制,重新設計大腦的連線,來反覆追求這些行為。人的癮頭正是由此而生,讓人產生渴望與強迫的行為,追求立刻就要得到的滿足感,不像是在自然世界當中,總得付出一些代價(例如花時間狩獵),才能得到多巴胺的報償。

人類現在可能也困在成癮的快樂陷阱裡。圖/envato

科學家曾在 1950 年代做過實驗,以手術將電極植入大鼠的大腦深處,讓大鼠只要每次按下某個開關,就能刺激依核。結果發現大鼠開始出現強迫性按開關的行為,每小時高達兩千次。牠們不喝水、不吃飯、不睡覺,不做任何正常的行為,就只為了讓自己不斷感受那純粹的歡愉,直到最後不支倒地。

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可悲的是,人類現在可能也困在類似的陷阱裡,只不過並不是有個電極埋在大腦裡直接發出刺激,而是有些化學物質同樣瞄準了提供報償的中腦邊緣路徑。更糟的是,原本的天然植物產品現在還能提煉濃縮,甚至用化學手法提升效力,像是從鴉片原料合成海洛因(heroin)。比起過去口服的方式,現在透過口吸、鼻吸、甚至是直接注射到血管裡,就會讓活性物質更快對大腦發送一波衝擊,不但讓人更為狂喜,也讓人更容易成癮。

由於多巴胺系統會重新校正,經過幾次感受到重大報償後,多巴胺的釋放還是會回到基本水準。這稱為對藥物的習慣化,也是因此,才讓癮君子(不管習慣化的是咖啡因、還是古柯鹼)總會需要愈來愈高的劑量,才能感受到原本的興奮程度。正如神經內分泌學家薩波斯基(Robert Sapolsky)所言:「昨天還覺得是意想不到的快感,到今天就覺得理所當然,再到明天還會覺得怎可以此為滿。」於是不用多久,藥物曾經能夠帶來的愉悅就這樣消逝不再,繼續用藥只是為了避免戒斷時的種種不適。到頭來,這幾種藥物極有效的侵入大腦,劫持了原本能夠調整行為以利生存的報償系統,藥物濫用也成了人類普遍的弱點。

——本文摘自《人類文明:生物機制如何塑造世界史》,2024 年 05 月,天下文化出版,未經同意請勿轉載。

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