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巴金森病新曙光— 深部腦電刺激術

科學月刊_96
・2011/09/11 ・3808字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

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-隨著巴金森病病情發展至中後期,藥物治療的效果就不如初期那麼顯著,因此低風險、微侵犯之深部腦電刺激術為目前最好的選擇。

巴金森症是僅次於失智症第二個常見的腦部運動神經退化性疾病(巴金森病發現人為詹姆士.巴金森(James Parkinson)故以此命名) 。其成因為中腦黑質區(Substantia nigra pars compacta)分泌神經傳導物質多巴胺的神經細胞(Dopaminenerve)不明原因退化,造成多巴胺量減少,而上游的原料減少就會干擾中游與下游的供應,進而影響另一個神經核區——基底核(中游)與大腦皮質(下游)的神經傳導,使得神經平衡失調,不是異常興奮放電就是過度疲勞。多巴胺這個化學傳導物質主要與我們肌肉的協調有關,所以當病患腦中缺乏多巴胺而罹患巴金森病時,其三大臨床表現包括顫抖(Tremor):尤其休息或是情緒緊張時更為明顯,手腳都會受到影響;僵硬(Rigidity):也是同時影響手腳,關節的地方會像輪軸一樣,活動時會很緊,且像齒輪一小段一小段的活動;動作遲緩(Bradykinesia):整體的行動步伐很小且緩慢,病患從外觀來看會有駝背(Stoop posture)現象。

早期治療方法

自1 9 6 0 年代, 左旋多巴胺(Levodopa)、多巴胺促動劑(Dopamineagonist)及酵素抑制劑(COMT inhibitor)等補充大腦中多巴胺藥物的問世,對於動作障礙有顯著的改善。然而伴隨著疾病的發展,仍會有藥效時間縮短,病患會有無法控制的異動症(Dyskinesia)情形發生,並產生開關現象(On-off phenomenon)。當藥物引起「開」反應時,患者可得到良好的症狀控制,但是若為「關」反應時,患者的症狀除了無法獲得控制,並喪失原有正常活動的能力。因此若巴金森病患者在平均發病十年左右後,藥物治療對於生活品質的改善就不像初期效果那麼的顯著,此時部份較嚴重的病患就會轉而尋求較具侵入性的手術。

在1980 至1990 年代,對於因藥物產生副作用而須手術治療的病患,只能選擇視丘下核(Subthalamic nucleus)或蒼白球燒灼術(Pallidotomy)。手術的原理是導自於上游的多巴胺神經細胞退化後,會投射至中游的視丘下核或蒼白球神經核區,由於多巴胺有抑制神經的作用,缺少多巴胺會造成中游兩處的神經核區異常活躍,因此燒灼破壞手術就是希望直接將異常活躍的神經破壞,來阻斷異常的神經傳導達成治療。

實際上燒灼手術並非如聽起來這樣的恐怖,只要先設定一定的溫度與雷射頻率,就可以將燒灼手術的範圍控制在半徑大約1~3公釐左右。由於過度興奮的神經被破壞,神經的放電會回到接近正常的狀態,因此不舒服的肢體動作就能夠得到緩解,此外也可以減少左多巴胺服用後造成的異動症,並增加藥物的作用時間,減緩藥物所造成的波動起伏狀態。但仍有約10~20%的病患在術後產生認知功能異常(如記憶力減退)或是更嚴重的異動症等副作用。

圖一:法國神經外科醫師班納比德。他在1990年代 為患者腦內植入一丘腦電刺激器,以控制巴金森病的 顫抖現象。

深部腦電刺激術

1990 年代後,法國的神經外科醫師班納比德(Dr. Alim-Louis Benabid,圖一)將脈衝電極植入靈長類腦中,以高頻電流(約130 赫茲)刺激,發現能抑制視丘下核或蒼白球異常的神經活躍,實驗結果與燒灼手術相當,而後續的實驗亦證實此手術的一致性與安全性,並在人體實驗上得到證實。

當巴金森病患者腦部植入脈衝電極,在未服用藥物的情況下,將電極刺激打開並設定在高頻,顫抖與動作緩慢的症狀會減緩,就像電燈的開關一樣,打開電源的幾秒鐘後病患動作異常的症狀會立即得到改善,而在關機後不舒服的症狀也會立刻重新出現。

此手術的問世明顯改善大部份巴金森病患者的生活,也可以避免燒灼手術的副作用,因此之後深部腦電刺激術(Deep brain stimulation, DBS)即利用此原理逐漸取代了燒灼術,並在2000 年開始成為手術治療之主流。

深部腦電刺激之脈衝電極結構

DBS 最常使用的刺激器及導線是一種四電極導線(圖二),導線的顱內端(也稱為遠端, Distal)是含有白金–銥的四個接觸頭,每個接觸點長1.5公釐,而彼此間隔為0 . 5 公釐; 導線的另一端( 近端,Proximal)則是連接到一個由電池運作的可植入式脈衝產生器(Implantable pulse generator),此類似於心律調節器的裝置將被植入病人的鎖骨皮下。

圖二:脈衝電極結構,導線的顱內端是四個金屬接觸頭,每 個接觸點長1.5 公釐,彼此間隔為0.5 公釐,導線的另一端 則是連接到由電池運作的可植入式脈衝產生器,此產生器會 被植入病人的鎖骨皮下。

電刺激的參數包括電刺激的強度——伏特(Voltage),電刺激的長度——脈寬(Pulse width)與電刺激每分鐘的次數——頻率(Frequency)等三個參數。如果把電刺激的參數用拳擊來舉例的話,電刺激的強度就好像是每揮一拳的強度,電量越大則每拳所造成的破壞與影響越大;電刺激的長度就好像每一拳在目標上停留的時間,停留越長,影響範圍也越大;電刺激的頻率就像每分鐘所揮出的拳擊次數。因此不難想像,這三個參數的設定都會對脈衝電極置放的神經核區造成影響,而對醫生與手術的病患來說,最主要的目標就是在最低的電源消耗設定下,達到動作障礙等症狀的改善,因此手術中脈衝電極與電池的置放只完成其中一項重要的步驟,手術後參數調整的學問也是很重要的。

由於DBS 所能夠調整的三個參數對於病患原先行動不便的症狀有明顯改善,近年來也發現這3個電刺激參數若是過強,或是電極沒有放置在理想的位置,則會對病患產生副作用。目前隨著醫療工程的進步,有越來越多的研究利用數學與物理演算方法,希望能夠預測出脈衝電極在手術植入腦神經後,每位病患特殊的參數數值,以期能夠達到在最省電的情況下(電池使用年限加長),避免不需要的副作用。

圖三:核磁共振影像顯示脈衝電極置放於特殊的腦神經區。 圖中白色部分為電線,白色線的前端為電極。

醫學腦部影像的輔助

DBS 的成功除了脈衝電極本身的作用之外,能夠正確的將電極放置於特殊的腦神經區域(如視丘下核或蒼白球,圖三),以阻斷異常的神經放電也是手術步驟中非常重要的一環。自1977 年核磁共振首度於人體上進行影像的掃描開始,大部分的DBS 必須仰賴核磁共振提供腦部神經精確的影像,讓執行手術的神經外科醫師能夠利用醫學軟體的計算,定位出準確的座標,其誤差一般只有在1~2公釐之間。就像打靶一樣,必須非常精確的將脈衝電極放置於靶心,才有治療效果。

圖四:瑞典神經外科醫師拉爾斯,於1949 年發明了立體定位弧,並提 出大腦立體定位手術的概念。

腦神經立體定位手術

DBS 估計有兩百多個手術步驟,因此手術的成功在於每個環節都必須非常謹慎,不能夠有誤差。對於巴金森病患者而言,精確的將脈衝電極放置於視丘下核這個神經核區,除了仰賴電腦影像的進步(就像提供了一張大腦的地圖,讓我們在一片森林中能夠找到目標),腦神經立體定位手術的發明也是促成手術成功不可或缺的技術。

1949年,瑞典的神經外科醫師拉爾斯(Leksell)教授(圖四)發明了立體定位弧(圖五),並提出大腦立體定位手術的概念:藉由數學計算出目標靶心(視丘下核神經區)的座標後,在立體定位弧的X,Y,Z座標軸上選定座標,然後固定於病人的頭上,此時病人處於麻醉睡著的情況,再將脈衝電極放置在立體定位弧上的靶架,緩慢地送入病人大腦內神經後固定;而遠端的電線則放置於頭皮下,等到第二次手術時連接到病人胸前放置的電池(可植入式脈衝產生器)。拉爾斯醫師立體定位弧的發明,成功將定位系統的觀念建立在穩固的外科手術儀器上,此後,立體定位手術就成為神經外科醫師例行的手術之一,除了應用在深部的腦中風出血的吸除或腦腫瘤的切片檢查外,也應用在巴金森病患者DBS 手術中。

圖五:立體定位手術儀。

幹細胞與基因療法

目前對於巴金森病的患者來說,手術治療的選擇仍是以DBS 為首選,因為從開始在人體使用,到現在已經有超過10 年的長期追蹤資料,不管在安全性或是手術風險上都已經證實對患者有幫助。但是近幾年在手術治療的選擇上,基因治療與幹細胞療法也因為立體定位手術的進步,與對神經之間聯繫作用的了解,全世界的科學家也紛紛針對這2 個治療方式進行人體試驗。

基因治療的基本原理其實與DBS 手術相似,許多研究發現在巴金森病患者的腦部,視丘下核神經核區的神經會異常放電,所以用電刺激把它轉為正常,而基因治療就是利用植入無致病性的病毒,讓視丘下核的神經能夠增加抑制神經傳遞訊息的傳導物質——伽傌丁胺酪酸(γ -AminoButyricAcid,GABA),讓異常神經放電的情況得到有效的改善。

幹細胞治療的原理相對來說就比較直接,巴金森病的原因是因腦中多巴胺神經的退化,因此治療方式就是以植入能生長出多巴胺細胞的幹細胞來作為原料的補充。其實早在約2000 年左右,美國與歐洲就已經開始進行植入幹細胞的實驗,但雖然病患的動作得到緩慢地改善,卻也產生異動症的副作用,推測的原因有可能是除了幹細胞分化成多巴胺細胞之外,同時也生成其他的神經組織造成副作用。因此現在有許多醫師轉而朝向能夠將置入的幹細胞單純分化成多巴胺細胞,提升治療的效果。

結 語

自從1990 年代DBS開始治療巴金森病患者,無論是早期手術後的病人追蹤報告,或是如今發表在醫學頂尖期刊的研究報告,皆證實DBS 對病患生活品質的幫助與好處。DBS 在近幾年也延伸至精神疾病的治療應用,如強迫症或是重度憂鬱症,此外也促使了許多科學家投入DBS 作用機轉的基礎研究上。藉由在巴金森病治療上的豐富經驗,醫學界可以展望未來,相信DBS 將可用來治療更多樣性的神經退化性疾病。

蔡昇宗:花蓮慈濟醫院神經外科專科醫師

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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察覺症狀及早治療巴金森病,延緩病程演進、維持生活品質
careonline_96
・2022/11/17 ・2408字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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「醫師,最近幾個月我的左手都會抖。」70 多歲的老伯伯說,「這是不是廣播節目在講的巴金森病啊?」

單側手抖是巴金森病常見的動作症狀,南投佑民醫院神經科主任林圻域醫師指出,進一步了解病情後發現,老伯伯已經失眠一年多,而且胃口比較差、心情也比較低落。也就是說,可能在 1、2 年前就開始出現非動作症狀,直到就醫前三個月才出現動作症狀。

「巴金森病的治療會同時考量動作症狀與非動作症狀,並依照病程發展來調整藥物。當時讓他使用多巴胺受體促效劑搭配左旋多巴,動作症狀有明顯改善。」林圻域醫師說,「經過 1、2 個月的用藥,在沒有使用安眠藥或舒緩情緒的藥物下,失眠跟情緒低落這些非動作症狀都有獲得改善。」

到目前為止已經治療 3 年多,老伯伯每天都會外出散步運動,巴金森病幾乎都維持在第 2 期,可以自己回診,行動自如。

從手抖到臥床,及早治療延緩巴金森病程演進

巴金森病的病程通常可分成 5 個階段。林圻域醫師指出,巴金森病第 1 期,剛發病時,可能從單側手腳開始出現顫抖或僵硬,這些症狀通常還不會影響生活。

巴金森病第 2 期,雙側都出現症狀,生活就會受到一些干擾,可能在吃飯時用湯匙、用筷子就沒有那麼靈活。

巴金森病第 3 期,患者走路的平衡能力越來越差,多半需要使用柺杖輔助行走,很容易跌倒。

巴金森病第 4 期,患者的日常生活需要他人協助,包含吃飯、洗澡、自己的衛生需求,都無法獨力完成。

到了巴金森病第 5 期,患者幾乎都是坐輪椅或是臥床,完全仰賴他人照顧。

如果能在早期發現巴金森病,並積極接受治療,能夠延緩病程進展,讓患者保有更多的生活功能。

有耐心的積極治療,延長用藥蜜月期

目前治療巴金森病比較常用的藥物,包括左旋多巴、多巴胺受體促效劑、單胺氧化酶抑制劑等。林圻域醫師解釋,左旋多巴對於動作症狀的效果很明顯,另一個多巴胺受體促效劑的效果也很好,可以同時改善動作及非動作症狀,例如憂鬱、睡眠障礙等。巴金森病的用藥比較複雜,臨床上會根據患者的年紀還有比較明顯的症狀,選擇合適的藥物。

憂鬱、失眠皆是巴金森病常見的非動作症狀,林圻域醫師說,在接受藥物治療時,我們也希望患者能夠養成運動的習慣,每天都能夠外出運動,走一走、曬曬太陽。

「確診巴金森病後,有些患者會期待能夠治癒,」林圻域醫師說,「我們需要跟他們解釋說,這是一種退化性疾病,沒有辦法完全根治,不過若能好好接受治療,可以維持生活品質,幾乎跟正常人一樣,還是可以外出旅遊、運動。」

因為巴金森病的用藥比較複雜,在用藥過程中,不見得隨時都能讓患者感覺狀況很好,林圻域醫師提醒,如果有用藥問題或是覺得身體的靈活度沒有很好的話,請務必回診,與醫師討論是否要調整藥物,千萬不要自己增加藥量,否則會縮短用藥的蜜月期,而且服用左旋多巴的劑量越高,越容易提早出現藥效波動的副作用,例如突然變得很僵硬或出現搖頭晃腦等不自主運動。

關於巴金森病的治療策略,林圻域醫師解釋,如果患者比較年輕,可能先使用多巴胺受體促效劑,延長用藥蜜月期。如果患者年紀較大,可能就使用左旋多巴,再搭配多巴胺受體促效劑。

在家就能做,早期發現巴金森病

巴金森病是退化性疾病,發生率會隨著年紀而越來越高,50 歲以上的民眾,都應該要定期自我檢測。林圻域醫師說,目前常用的檢測方式是手指操,手指操的操作非常方便,檢測靈敏度也不錯。只要伸出左手,張開五隻手指,食指與拇指重複開合 25 下,然後換到右手,食指與拇指重複開合 25 下。

「我們可以請家屬觀察兩側手指開合的速度跟大小,如果兩側差不多,也都蠻靈活的話,大概巴金森病的機率就不高。」

林圻域醫師說,「如果有巴金森症狀,兩側手指頭開合的速度跟節奏就會不一樣,有問題的那一側通常會比較慢,開合的角度也會變小。大部分巴金森病都是從一側開始,通常會變得不靈活,甚至像黏住一樣打不開。出現這樣的狀況的話就要趕緊到神經內科做檢查。」

貼心小提醒

林圻域醫師叮嚀,雖然巴金森病沒有辦法根治,但是透過定期用藥、規律運動,其實可以讓巴金森病患者的生活能力維持得很好,能夠自己照顧自己的狀態。家屬、患者要與醫療團隊密切配合,若觀察到症狀有變化,請務必回診與醫師討論,千萬不能擅自增加藥量!

巴金森病友社團幸福巴士[巴金森‧帕金森病園地] | Facebook,提供許多關於巴金森病的照護、復健與經驗分享,家屬與病友都可以共同學習、交流。

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憂鬱、便秘、失眠也是巴金森病的症狀,50 歲以上建議每月「手指操」自我檢測
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・2022/10/18 ・2150字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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60 歲的王女士,因為右手會顫抖而就診,屏東寶建醫院神經內科李杰勳醫師分享,患者走路的速度較慢,會小碎步向前走,姿態有點不穩。除了這些巴金森病常見的動作症狀之外,家屬亦發現患者變得比較封閉,情緒低落、悶悶不樂,不太跟鄰居、朋友打交道,甚至有時候會抱怨說「我老了、沒有用了,不如死掉算了。」

因為家屬有警覺到患者出現自殺的念頭,便趕緊就醫檢查。李杰勳醫師說,經過訪談,患者確實有憂鬱的現象,於是便調整巴金森病的藥物,除了治療動作症狀,同時也改善情緒方面的非動作症狀。經過治療後,家屬便明顯感受到患者的狀況有進步,動作改善了,心情也變好許多。

不只是老化!年過 50,每月自我檢測巴金森病

在屏東,巴金森病患者就醫時通常已發展到比較後期,例如步態、走路不穩才就醫。李杰勳醫師說,因為老人家們對巴金森病的認知較少,尤其是偏鄉地方,患者常會覺得動作變慢、手抖只是退化的現象,而沒放在心上,容易錯過治療時機。

巴金森病是一種持續進展的疾病,並非單純的老化現象,李杰勳醫師強調,年紀越大,罹患巴金森病的機會越高,建議 50 歲以上的民眾每個月以手指操自我檢測。手指操的做法相當簡單,隨時隨地都可以檢測。

請先把右手的五指張開,用拇指與食指輕按 25 下,然後換成左手的五指張開,用拇指與食指輕按 25 下。如果發現動作變慢、停頓、開合大小改變、手指打不開,便要盡快至神經內科就診。

憂鬱、便祕、失眠都是巴金森病警訊

提到巴金森病,大家都會想到相關「動作症狀」,例如手會顫抖、動作變慢、步伐變小、姿態前傾、平衡困難、關節僵硬、面無表情、字體變小等,但是巴金森病還可能伴隨多種「非動作症狀」。李杰勳醫師表示,根據統計,40%~60% 的巴金森病患者有憂鬱症,而且可能在還沒診斷巴金森病之前,就開始有憂鬱的現象。會出現憂鬱症,有部分是巴金森病對腦部功能造成影響,也有些是因為動作障礙、行動不便、失去自我照顧的能力,使患者越來越憂鬱。

巴金森病患者也可能出現嗅覺異常、失眠、失智等狀況,另外大概有 60% 的病人會合併便秘的問題。巴金森病的非動作症狀可能比動作症狀更早出現,也會隨著病程越來越嚴重。

「就憂鬱症而言,家屬常須扮演重要的角色,」李杰勳醫師說,「因為家屬較容易在生活中觀察到患者情緒低落、負面思考、甚至有自殺念頭,所以能夠主動告知醫師。醫師也會在問診過程中仔細觀察是否有憂鬱的跡象,並給予適當的治療。」

巴金森病的主要治療藥物有左旋多巴、多巴胺受體促效劑等,李杰勳醫師解釋,某種多巴胺受體促效劑本身有兩種效果,除了可以治療動作症狀,也可以改善憂鬱的狀況。若發現巴金森病患者同時有憂鬱症狀,可優先使用該多巴胺受體促效劑。

左旋多巴能夠有效改善動作症狀,但是巴金森病用藥的蜜月期大概只有 5 年至 10 年,爾後會漸漸出現藥效波動,當藥效消退時,患者就像突然停電一般,動作變慢、僵硬。當藥效發揮時,患者可能會出現頭部、手、腳、軀幹等不自主亂動。

對年紀較大的巴金森病患者,可以使用左旋多巴治療。李杰勳醫師說,至於比較年輕的患者,剛開始可能會先用多巴胺受體促效劑,來控制動作症狀,維持生活品質,並延長用藥蜜月期。若還有其他症狀,再適時調整藥物。

貼心小提醒

巴金森病是種慢性病,患者與家屬要與醫療團隊長期配合,李杰勳醫師提醒,「家屬若察覺到患者有失智、憂鬱等狀況,可以提供較完整的資訊,幫助醫師做判斷。家屬也要觀察患者用藥之後的反應,看看動作症狀與非動作症狀是否能夠改善。如果有任何用藥、照護的問題,都可以回門診與醫療團隊討論,隨著調整藥物,希望患者在動作、情緒、或其他狀況都可以改善,維持生活品質!」

看病友和家屬在討論哪些話題:
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