年長者該玩認知訓練的遊戲嗎？

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

前美國總統川普曾經在社群媒體上，寫道：「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」^[1]雖然此話僅是他的個人觀察，沒什麼科學根據；但是這款標榜無糖，零卡路里，憑著阿斯巴甜走天下的飲品，^[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，不曉得是太為大眾著想，還是見不得人好，於 2023 年 8 月底的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，^[3]不帶歉意地拿出實驗證據，剝奪世人平凡的喜悅。

阿斯巴甜

美國食品藥物管理局（FDA）於 1981 年，核准人工甜味劑阿斯巴甜（aspartame）上市；之後又分別在 1983 與 1996 年，開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過，近來國際衛生組織（WHO）卻指出，包括阿斯巴甜在內的代糖，可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能，所以還有他們可以強化威嚇的空間。^[3]

阿斯巴甜經過腸胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天門冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障（blood brain barrier），進入腦部，而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物，^[3]也就是經歷化學變化後，能成為這些單胺類神經傳導物質（monoamine neurotransmitters）。^{[3, 4]}既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能，科學家不免好奇阿斯巴甜是否會，以及如何對中樞神經系統，帶來特定效果。^[3]

代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器，影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻，曾測量攝取阿斯巴甜後，血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致，顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵，根本不是單胺類神經傳導物質。然而，這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊，買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物，^[3]還能發揮作用，並瞭解背後的機制嗎？

實驗設計

研究團隊將一票 8 週大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，隨機拆成3組，分別供應普通飲水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg，而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg。小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味，對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形，大概是 FDA 標準的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）裝，含有阿斯巴甜的氣泡飲料。^[3]

這3組雄性實驗小鼠，在全長 16 週的實驗中，總共參加 3 個測驗：^[3]

• Y 型迷宮（Y-maze）：前 12 週，雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號，以利辨識，^[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑，展現空間工作記憶的能力。^{[3, 5]}喝阿斯巴甜溶液的小鼠，無論攝取的濃度，從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。^[3]

• 巴恩斯迷宮（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 週，被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上，其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。^{[3, 6]}遠處牆面設有視覺記號，以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間，還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索，從錯誤中學習；一段時日後，取消出口，看小鼠是否直奔原處，並在附近逗留；到了最後階段，出口則被調換至對角。在空間學習方面，3組的表現都逐漸進步，只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢；不過記憶保留與回憶，還有逆轉學習的能力，則不受影響。^[3]

• 懸尾測試（tail suspension test）：在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴，將牠們倒吊，結果3組一樣無助，狀似憂鬱的反應沒有差別。^[3]（延伸閱讀：〈逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？〉）

禍延子孫？

3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週，抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女，從出生就不接觸代糖，沒有發育問題，卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制，來解釋這個現象：^[3]

1. 表觀遺傳變化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質，會在不改變DNA排序的情況下，影響精子的基因表現。^{[3, 7]}如果阿斯巴甜引發同樣的作用，雄性小鼠確實能把問題傳給子代。^[3]
2. 基因突變（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變，雄性小鼠的認知功能障礙，自然會代代相傳。^[3]

這個實驗裡，阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害，只延續了一代，不會禍及孫輩，可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中，阿斯巴甜所致的類焦慮行為，從第一代的雄性小鼠，一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減，因此機制理應相同。此外，他們以前的研究發現，阿斯巴甜改變相關基因的表現後，神經傳導物質 GABA 和麩胺酸（glutamate），會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因。^[3]

儘管目前尚處動物實驗階段，研究團隊認為阿斯巴甜的危險，遠遠超越過往的理解，^{[3, 8]}並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘，也正視父親健康對後代的影響。^[3]

1. Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
2. ‘Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
3. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
4. American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
5. Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
6. Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
7. ‘What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
8. Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.

認知功能與新皮質

人類優越的認知功能，是我們與我們的靈長類親戚最大的差別。我們的視覺和聽覺能力與猴子相似，但只有人類會使用複雜的語言，製造複雜的工具如電腦，以及能夠探討演化、遺傳和民主之類的概念。

弗農・蒙卡索（Vernon Mountcastle）認為，新皮質中每一個皮質柱都執行相同的基本功能。果真如此，在某個基本層面上，語言和其他高階認知能力，與視覺、觸覺和聽覺能力是一樣的。這不是顯而易見的事，閱讀莎士比亞的著作與拿起一個咖啡杯看來並不相似，但根據蒙卡索的想法，兩者基本上是同一回事。

蒙卡索知道皮質柱並不完全相同，例如從手指獲得輸入的皮質柱，與理解語言的皮質柱有物質上的差異，但兩者相似之處多過差異。蒙卡索因此推斷，一定有某種基本功能支撐新皮質所做的一切——並非僅限於感知，還包括我們視為屬於智能的所有能力。

視覺、觸覺、語言、哲學之類的不同能力本質上相同，這樣的想法是許多人難以接受的。至於這背後的共同功能是什麼，蒙卡索沒有提出他的想法，而答案實際上也很難想像，人們因此很容易忽視他的理論或直接否定。

例如語言學家就經常把語言說成與所有其他認知能力不同；如果他們接受蒙卡索的想法，他們可能會尋找語言與視覺能力的共同點，以便更好地認識語言。對我來說，蒙卡索的想法令人興奮到不容忽視，而我發現，實證證據壓倒性地支持這個想法。

我們因此面對一道引人入勝的謎題：什麼樣的功能或演算法，可以創造出人類智能的所有方面？

我們如何處理對抽象事物的認知？

到這裡為止，我陳述了一個理論，說明皮質柱如何習得實物——例如咖啡杯、椅子、智慧型手機——的模型。這個理論說，皮質柱為每一個觀察到的物體創建參考框架。如前所述，參考框架就像一個無形的三維網格，圍繞著一個物體並附在它上面。參考框架使皮質柱得以習得物體各個特徵的位置，這些特徵界定了物體的形狀。

較抽象而言，我們可以視參考框架為組織任何類型的知識的一種方式。咖啡杯的參考框架對應一件我們看得見、摸得到的實物，但參考框架也可以用來組織關於我們無法直接感知的事物的知識。

想想那些你知道但不曾直接感知的事物，例如你如果學過遺傳學，會知道 DNA 分子是怎樣的。你可以想像它們的雙螺旋形狀，你知道它們如何利用核苷酸的 ATCG 鹼基為氨基酸序列編碼，你知道 DNA 分子如何解旋複製。

當然，從來沒有人曾直接看到或觸摸過 DNA 分子，我們做不到，因為它們太小了。為了組織我們關於 DNA 分子的知識，我們製作圖片，就像我們可以看到那樣，也製作模型，就像我們可以觸摸那樣。我們因此得以利用參考框架儲存關於 DNA 分子的知識，就像我們利用參考框架儲存關於咖啡杯的知識那樣。

概念知識的認知，同樣使用參考框架

我們利用這種方式處理我們知道的許多東西，例如我們對光子有很多認識，對銀河系也有很多認識。我們同樣把這些事物想成彷彿看得見、摸得到的東西，因此可以利用我們用在日常實物上的那種參考框架機制，組織我們所知道的關於這些事物的事實。

人類的知識也延伸到無法視覺化的事物上，例如關於民主、人權、數學等概念的知識。我們知道關於這些概念的許多事實，但無法利用類似三維物體的東西組織這些事實——你無法輕易想出一個圖像來代表民主這個概念。

概念知識必須有某種形式的組織，民主和數學之類的概念並非只是一堆事實，我們可以加以思考並作出推論，預測我們採取某種行動時將發生什麼事。我們做這種事的能力告訴我們，概念知識必須也是儲存在參考框架中，但這些參考框架可能不容易等同於我們用在咖啡杯和其他實物上的參考框架。

例如，對某些概念最有用的參考框架可能有三個以上的維度，我們無法將超過三個維度的空間視覺化，但站在數學的角度，它們的原理與三維或較少維度的空間相同。

——本文摘自《千腦智能新理論》，2023 年 5 月，星出版出版，未經同意請勿轉載。