逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？

前美國總統川普曾經在社群媒體上，寫道：「我沒看過瘦子喝健怡可樂。」^[1]雖然此話僅是他的個人觀察，沒什麼科學根據；但是這款標榜無糖，零卡路里，憑著阿斯巴甜走天下的飲品，^[2]的確能帶來不怕變胖的滿足感。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，不曉得是太為大眾著想，還是見不得人好，於 2023 年 8 月底的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，^[3]不帶歉意地拿出實驗證據，剝奪世人平凡的喜悅。

阿斯巴甜

美國食品藥物管理局（FDA）於 1981 年，核准人工甜味劑阿斯巴甜（aspartame）上市；之後又分別在 1983 與 1996 年，開放讓碳酸飲料及其他食品添加。不過，近來國際衛生組織（WHO）卻指出，包括阿斯巴甜在內的代糖，可能提高癌症以及代謝和心血管疾病的風險。佛羅里達州立大學醫學院的研究團隊，發覺上述警訊沒有涵蓋認知功能，所以還有他們可以強化威嚇的空間。^[3]

阿斯巴甜經過腸胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天門冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿過血腦屏障（blood brain barrier），進入腦部，而且是多巴胺、腎上腺素和血清素等的前驅物，^[3]也就是經歷化學變化後，能成為這些單胺類神經傳導物質（monoamine neurotransmitters）。^{[3, 4]}既然其產物負責調節記憶、情緒、動機和運動功能，科學家不免好奇阿斯巴甜是否會，以及如何對中樞神經系統，帶來特定效果。^[3]

代糖透過活化人類感覺甜味的味覺受器，影響神經傳導物質的釋放。過往的文獻，曾測量攝取阿斯巴甜後，血液及腦部的苯丙胺酸與單胺類神經傳導物質的濃度。它們所得的數據並不一致，顯示阿斯巴甜干擾中樞神經的關鍵，根本不是單胺類神經傳導物質。然而，這回佛羅里達州立大學醫學院的團隊，買來味覺受器對阿斯巴甜無感的實驗動物，^[3]還能發揮作用，並瞭解背後的機制嗎？

實驗設計

研究團隊將一票 8 週大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，隨機拆成3組，分別供應普通飲水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，讓牠們無限暢飲。FDA 建議攝取上限為每天 50 mg/kg，而一般人通常不會超過 4.1 mg/kg。小鼠既嚐不出阿斯巴甜的甜味，對兩種濃度也沒有特別偏好或厭惡。牠們平均體重約26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。換算成人類的情形，大概是 FDA 標準的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）裝，含有阿斯巴甜的氣泡飲料。^[3]

這3組雄性實驗小鼠，在全長 16 週的實驗中，總共參加 3 個測驗：^[3]

• Y 型迷宮（Y-maze）：前 12 週，雄性小鼠每 4 週走一次 Y 型迷宮。每條路的盡頭皆有獨特的視覺記號，以利辨識，^[3]考驗小鼠是否會依序探索不同的路徑，展現空間工作記憶的能力。^{[3, 5]}喝阿斯巴甜溶液的小鼠，無論攝取的濃度，從第 4 週起表現就比單純喝水的組別差。^[3]

• 巴恩斯迷宮（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 週，被放到沿邊挖了一排小洞的圓盤上，其中一個洞是下方裝有逃脫盒的正確出口。^{[3, 6]}遠處牆面設有視覺記號，以供辨識。研究團隊計算牠們順利離場所需的時間，還有嘗試錯誤的次數。最初讓小鼠自由探索，從錯誤中學習；一段時日後，取消出口，看小鼠是否直奔原處，並在附近逗留；到了最後階段，出口則被調換至對角。在空間學習方面，3組的表現都逐漸進步，只是喝阿斯巴甜溶液的2組比較緩慢；不過記憶保留與回憶，還有逆轉學習的能力，則不受影響。^[3]

• 懸尾測試（tail suspension test）：在第 16 週貼住雄性小鼠的尾巴，將牠們倒吊，結果3組一樣無助，狀似憂鬱的反應沒有差別。^[3]（延伸閱讀：〈逼小鼠游泳，還怪牠放棄掙扎？〉）

禍延子孫？

3 組雄性小鼠於走 Y 型和巴恩斯迷宮之間的第 13 週，抽空去跟喝普通飲水的雌性交配。阿斯巴甜組小鼠的子女，從出生就不接觸代糖，沒有發育問題，卻遺傳到父親在空間工作記憶和學習方面的缺陷。研究團隊考慮該用下列哪種可能的機制，來解釋這個現象：^[3]

1. 表觀遺傳變化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯鹼、酒精、大麻等內分泌干擾物質，會在不改變DNA排序的情況下，影響精子的基因表現。^{[3, 7]}如果阿斯巴甜引發同樣的作用，雄性小鼠確實能把問題傳給子代。^[3]
2. 基因突變（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突變，雄性小鼠的認知功能障礙，自然會代代相傳。^[3]

這個實驗裡，阿斯巴甜對雄性小鼠認知功能的危害，只延續了一代，不會禍及孫輩，可以推測屬於表觀遺傳變化。而在研究團隊先前的另一個實驗中，阿斯巴甜所致的類焦慮行為，從第一代的雄性小鼠，一路不分性別地傳到第三代。不過該特徵逐代遞減，因此機制理應相同。此外，他們以前的研究發現，阿斯巴甜改變相關基因的表現後，神經傳導物質 GABA 和麩胺酸（glutamate），會向腦部傳遞受影響的訊號。這或許就是認知功能減損的肇因。^[3]

儘管目前尚處動物實驗階段，研究團隊認為阿斯巴甜的危險，遠遠超越過往的理解，^{[3, 8]}並嚴正呼籲要在關注孕婦飲食與所處的環境之餘，也正視父親健康對後代的影響。^[3]

1. Trump DJ. (15 OCT 2012) ‘I have never seen a thin person drinking Diet Coke’. X (a.k.a. Twitter).
2. ‘Diet Coke®’. Coca-Cola. (Accessed on 27 SEP 2023)
3. Jones SK, McCarthy DM, Stanwood GD, et al. (2023) ‘Learning and memory deficits produced by aspartame are heritable via the paternal lineage’. Scientific Reports, 13, 14326.
4. American Psychological Association. ‘Precursor’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 30 SEP 2023)
5. Song S, Yu L, Hasan MN, et al. (2022) ‘Elevated microglial oxidative phosphorylation and phagocytosis stimulate post-stroke brain remodeling and cognitive function recovery in mice’. Communications Biology, 5, 35.
6. Gawel K, Gibula E, Marszalek-Grabska M, et al. (2019) ‘Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents—methodological consideration’. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 392, 1–18.
7. ‘What is Epigenetics?’. (15 AUG 2022) U.S. Centers for Disease Control and Prevention.
8. Thomas R. (18 SEP 2023) ‘College of Medicine researchers discover learning and memory deficits after ingestion of aspartame’. Florida State University News, U.S.

• 文／雅文基金會聽語科學研究中心研究員　詹益智

日常生活中，耳朵是個常被忽視的器官，但卻扮演著重要的角色。耳朵能讓我們感受聲音的美好，因此耳朵保健至關重要。然而，耳朵常面臨一個隱藏的殺手—水氣怪獸。當我們置身於水分過多的環境時，如：游泳池、浴室或雨中，水氣怪獸便可能趁機攻擊我們的耳朵，因而衍生出許多問題。

為了保護耳朵，我們需要乾燥戰士挺身而出，帶領我們投入一場激烈的對決，以乾燥的力量對抗水氣怪獸的侵襲。在這場耳朵乾燥大作戰中，乾燥戰士會使用哪些絕招，讓耳朵遠離水氣怪獸的威脅呢？準備好迎接這場乾燥戰士與水氣怪獸的對決了嗎？讓我們一同展開這場刺激又有趣的冒險吧！

適度保持外耳道乾燥的重要性

外耳道是耳朵開孔至耳膜間長約 2.5 公分的通道，並非呈現直筒狀，而是向後上方彎曲的S形狀，其表皮具有大量的皮脂腺與毛髮，當皮脂腺的分泌物與脫落的表皮細胞相結合時，就形成眾所皆知的耳垢，具有保護外耳道的作用^[1]。

外耳道感染其實並不罕見，尤其是在水氣怪獸的攻擊下，外耳道更容易滋生細菌（如：鏈球菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等^[2]）與真菌（如：白色念珠菌和黑麴黴菌^[3]），因為水氣為這些微生物提供了理想的生長和繁殖環境，若不及時處置，恐會感染外耳道炎（otitis externa）^[4]或是俗稱的「游泳耳」（swimmer’s ear）^[5]，也就是當水進入外耳道時，有可能會將具有保護耳朵作用的耳垢清除，從而破壞了外耳道自然防禦的機制，進而使耳朵疼痛、腫脹、發癢、發炎、流膿、有灼熱感或異物感^[1,6]。

此外，若外耳道內的水氣停留過久，也可能會使外耳道皮膚的角質層變薄^[7]，讓它失去原本的防護能力，一旦受到不當的刺激（如：用棉花棒挖耳朵），就容易造成損傷^[8]；更甚者，恐導致聽力下降^[1]。讀到這，你應該知道水氣怪獸的威脅與適度保持外耳道乾燥的重要性了吧？

乾燥戰士的戰術：保護外耳道免受水氣怪獸的侵害

難道水氣怪獸就沒有剋星了嗎？我們又要如何應付這難纏又惱人的怪獸呢？就讓我們請出乾燥戰士共同作戰吧！乾燥戰士主要的任務是確保外耳道遠離水氣怪獸的侵襲，使其保持乾爽。乾燥戰士會使用許多戰術幫助我們擊退水氣怪獸，且讓我們屏息以待吧！

避免長時間暴露於水氣過多的環境中是保持外耳道乾燥的關鍵；因此，當我們處在潮濕環境時，如：雨天，應使用雨傘、雨衣或防水耳罩，以阻止雨水滲入外耳道^[9]。另一種作法則是，盡量減少長時間暴露在雨中的時間，若突然遇到下雨時，身上又沒帶雨傘或雨衣，建議先找地方躲雨，回到室內後，可使用乾淨的毛巾或紙巾輕輕擦拭耳朵周圍的水分，因為若不及時擦乾耳朵，這些水分很可能會流入外耳道內。但須注意的是，擦拭耳朵周圍時，不宜將毛巾或紙巾插入外耳道內部，只需擦拭耳朵周圍的皮膚即可^[10]。

還有一種讓外耳道受到水分怪獸襲擊的情況是，參與運動量大或容易出汗的活動時，如：運動場、健身房等，可能會讓外耳道受到汗水的威脅，若要保持外耳道的乾爽，不妨戴上棉質的吸汗頭帶，吸收頭部周圍的汗水，以避免汗水從額頭沿著臉龐流進外耳道內，從而減少耳朵接觸水氣的機會。

游泳、從事水上活動或洗澡時，若沒有做好防護措施，也會讓水分伺機侵入外耳道內；此時，可使用符合自己耳道大小和舒適的防水耳塞，或利用防水泳帽或髮套覆蓋耳朵，便能將水分有效地阻隔在外耳道之外。若水滲進了外耳道，則可讓積水的耳朵朝向地面，並採單腳跳耀的方式，原地跳數回，透過震動將耳內的水排出^[11]。此外，淋浴時，可嘗試保持頭部直立，使水流遠離耳朵，以減少水進入外耳道的機會。再者，應避免使用高壓水柱直接衝擊耳朵，以免外耳道進水。

由於外耳道內壁非常的薄^[7] ，且外耳道的末端是耳膜，是一層十分脆弱的組織^[12]，因此要清除裡面的水氣時，切忌使用棉花棒等尖銳的物品，若稍有不慎，就容易損傷外耳道的皮膚和組織，導致刮傷、撕裂或刺破等情況，進而引起疼痛、出血、發炎或感染^[13]，也可能不小心觸及耳膜，而使其破裂或穿孔，如此就得不償失了。

乾燥戰士的科技小幫手：耳朵吹風機

在採取了上述乾燥戰士的戰術後，耳道仍舊被水氣怪獸鳩占鵲巢時，乾燥戰士只好使出最後的殺手鐧­—耳朵吹風機（ear dryer），讓水氣怪獸付出應有的代價。

「耳朵吹風機」乍聽之下不就只是利用吹風機把外耳道內的水氣吹乾，不過這樣做會有風險，例如：吹風機所吹出來的熱風可能會傷害外耳道或使耳壓增加，且過大的噪音（可達100分貝）可能損傷聽力^[14]。實際上，耳朵吹風機^[15]是一種專門用於乾燥外耳道的設備，由耳鼻喉科醫生所研發，它的外觀就像是耳溫槍，擁有攜帶便利和易於操作的特點，並具有特殊的透氣矽膠耳塞，也可讓使用者自行控制溫度、氣流、循環時間與噪音等級。耳朵吹風機不僅能提供一般人安全有效且快速乾燥外耳道的方式外，也可幫聽損人士去除助聽器與耳朵皮膚貼合所產生的水氣。

這場乾燥戰士與水氣怪獸的大戰讓我們更加意識到保持耳朵適度乾燥的重要性。乾燥戰士所使出的戰術，如：避免讓耳朵處在具有水氣的環境、將水分隔離在耳朵外、使用耳朵吹風機等，都可有效地讓耳朵抵抗水氣怪獸的襲擊，進而防止細菌和真菌的入侵，減少外耳道感染，也保護了聽力。因此，透過適當的預防措施和良好的衛生習慣，便能維持耳朵的健康喔！

1. 洪偉誠 （2022年2月）。耳朵痛又癢 小心『外耳道炎』找上你。亞東院訊。https://www.femh.org.tw/magazine/viewmag?ID=10650
2. 健康知識庫（n.d.）什麼是外耳炎？https://kb.commonhealth.com.tw/library/190.html#data-3-collapse
3. 健康醫療網（2021年7月16日）。耳朵癢罪魁禍首是「它」 醫：嚴重恐致聽力受損。 https://news.tvbs.com.tw/health/1546774
4. Rosser, E. J. (2004). Causes of otitis externa. Veterinary Clinics: Small Animal Practice, 34(2), 459-468.
5. Kaushik, V., Malik, T., Saeed, S. R., & Maqbool, M. (2010). Swimmer’s ear: A review. The Journal of Laryngology & Otology, 124(07), 698-702
6. SickKids. (2022). Swimmer’s ear (otitis externa). https://www.aboutkidshealth.ca/swimmersear
7. 楊雅棠 (2019年9月3日)。 耳朵好癢好想挖？ 醫師提醒：千萬別自行動手
   。 https://health.udn.com/health/story/5969/4026753?from=udn-referralnews_ch1005artbottom
   http://www.navehpharma.co.il/images/products/PDF/Dry-Ears/swimmer.pdf
8. 陳登郎（2021年7月4日）。外傷性外耳道炎不治療 恐成菜花耳。https://health.ltn.com.tw/article/paper/1458622
9. Lazar, R. (June 23, 2022). Preventing and treating swimmer’s war during pool season. https://www.entmemphis.com/preventing-and-treating-swimmers-ear- during-pool-season/
10. 盧映慈（2020年4月29日）。耳朵很癢先別挖！耳科醫師教一招改善搔癢、保持聽力。https://heho.com.tw/archives/80269
11. 運動星球 (2019年6月13日) 。 小心「游泳耳」！鐵人三項泳者必注意。https://www.sportsplanetmag.com/article/desc/190004815
12. A+醫學百科（2013年4月20日）。耳廓耳道撕裂傷。http://cht.a-hospital.com/w/%E8%80%B3%E5%BB%93%E8%80%B3%E9%81%93%E6%92%95%E8%A3%82%E4%BC%A4
13. KingNet 國家網路醫藥（2022年10月18日）。別再用棉花棒掏耳朵，恐影響聽力！專家教你4步驟正確清除耳垢。https://health.udn.com/health/story/5969/6694999
14. 蔡經謙。(2021-08-30)。吹風機竟會讓聽力損害！還有6種被忽視的耳力殺手。https://www.edh.tw/article/28478/2
15. Munatones, S. (June 28, 2020). Drying out your ears with Mack’s ear dryer after swimming in pool or open water. https://www.openwaterswimming.com/drying-out-with-macks-ear-dryer/

• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《「熱量限制配合晝夜節律可延長小鼠的壽命」專家意見》
• 資料更新至 2022 年 5 月 10 日，完整文章請見上方連結

目前越來越多動物實驗的研究結果顯示，「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果，不比「限制總熱量攝取」差，甚至效果更好。

控制吃飯時間，可以延長壽命？

美國德克薩斯大學西南醫學中心的小彼得．奧唐納腦研究所 (Peter O’donnell Jr. Brain Institute) 研究團隊，今（2022）年 5 月 5 日在國際期刊《科學》（Science）公開研究論文，使用小鼠為實驗對象，研究進食熱量與進食時間，與小鼠壽命之間的關係。

團隊先讓小鼠自由的取食飼料 6 週後，再分成 5 個不同組別，分別是：

1. 只能在日間每隔 90 分鐘進食、
2. 只能在晚間每隔 90 分鐘進食、
3. 只能在日間開始兩小時內進食、
4. 只能在晚間開始兩小時內進食、
5. 全天內每隔 160 分鐘允許進食。

這 5 組小鼠被限制攝取的熱量相同，實驗過後，再和完全自由取食且沒有限制熱量攝取的小鼠比較。

研究結果顯示，與完全自由進食的小鼠相比，有限制進食時間的小鼠平均壽命較長，其中第 2.4 組（只能在晚間每隔 90 分鐘進食，以及只能在晚間開始兩小時內進食）延長壽命的效果最好，平均可延長 35% 壽命；而只能在日間進食的兩組小鼠，平均可延長20%壽命。

研究也觀察到其它有趣結論：

• 隨著年齡增長，五組小鼠的體重，都比自由進食的小鼠更輕，且在非主要活動的時間（白天）進食的小鼠，白天的活動變多了。

• 在完全自由取食的小鼠肝臟中，原本與老化相關的基因表現隨年齡增長而改變，有些基因表現降低，有些增加，且基因表現的晝夜節律性也隨老化而降低。但在只能晚間進食的兩組小鼠身上，這些因老化而造成的改變較少。

作者根據研究結果指出，僅僅限制熱量攝取而不在特定時間禁食，可以延長小鼠的壽命，禁食可以對延長壽命效果有加分的作用，而不是主要造成效果的原因。

研究凸顯了「晝夜節律」的重要性

國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授 許翺麟 表示，目前越來越多，動物實驗的研究結果顯示，「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果，不比「限制總熱量攝取」差，甚至效果更好。

過去研究飲食中，熱量限制對老化與壽命的影響時，常常無法分辨原因到底是因為「總卡路里攝取較少」還是「固定且有規律的長時間禁食」。最近幾年，科學家開始針對此一問題進行更深入的研究。

去年一項使用小鼠的研究顯示，限制飲食的熱量可延緩老化的效果，可能大部分來自於長時間且有規律的禁食^[1]。此外，另一項在果蠅的研究中也指出，不但是要有規律的禁食，何時禁食也同樣重要。最有效延緩老化的方式，要與動物本身的生理時鐘配合，在本來就比較少進食的時候進行禁食^[2]。

• 編註：小鼠是夜行性動物，上述文字中的「日間」指的是白天光線照射，對小鼠而言是休息和睡眠的時段，「晚間」沒有光照，才是小鼠活動和主要進食的時段。

這次的研究中更進一步證實，單純只是限制總熱量攝取，只能提供很少的延長壽命效果，反而熱量限制並配合生理時鐘進行間歇性禁食的效果最好。小鼠是夜行性動物，日間禁食對延長壽命的效果，遠比夜間禁食的效果更加顯著，至於每日禁食 12 小時或 22 小時則差異不大。此外本研究也顯示，調控生理時鐘的基因在調控老化上的重要性。

人類比照辦理也會有用嗎？

許翺麟教授 說明，本研究最大的限制來自於其僅用單一品系、單一性別的小鼠來進行研究。從過去其他研究已知，飲食限制對不同品系與不同性別的動物，效果不盡相同。因此本研究雖然頗具參考價值，但是能否推論到其他品系的小鼠，甚至其他物種與人類，仍有待未來更多研究來支持。

雖說人類遠比實驗動物複雜，會影響老化的因素也不僅止於飲食，然而維持平衡且有規律的飲食習慣，加上適當的限制進食時間，也許是一種相對可行，且有效促進健康老化的方式。也期待未來更多相關研究，能協助我們進一步釐清這些結果在人類中是否相同。

參考文獻

• [1] Pak, Heidi H., et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Metabolism, 3(10), 1327-1341.
• [2] Ulgherait, Matt, et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature, 598(7880), 353-358.
• Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). “Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice.” Science, e.