愈憋氣愈有力的癌細胞

2011/08/26 | | 標籤:

癌(腫瘤)細胞因為會不斷長大,因此經常處於缺氧環境中,在此惡劣環境下,反而會刺激癌細胞快速生長,轉移到身體其他部位,而且還能連帶把能抑制腫瘤的因子給幹掉!這是怎麼回事?

圖片取自ScienceDirect

解開腫瘤細胞這種缺氧反應的奧秘是科學界急迫的課題,台灣中研院生物化學研究所研究員兼副所長陳瑞華博士實驗室最近首度成功找到一種名為「KLHL20」的蛋白,扮演腫瘤細胞缺氧反應的關鍵角色,研究清楚描繪出「KLHL20」在腫瘤細胞缺氧反應的調控路徑,提供癌細胞研究新途徑,論文2011年8月16日刊登於癌症領域重要國際期刊「癌症細胞」(Cancer Cell)。

研究團隊解釋,當腫瘤不斷長大致使氧氣供應不足,內部便呈現缺氧狀態。此時腫瘤細胞藉由「低氧誘導因子–1」(HIF-1) 啟動一系列基因表現,產生缺氧反應;而這種缺氧反應,又會誘導HIF-1更旺盛作用,產生一種正回饋(相互正向誘導)效果,腫瘤細胞乃得以在缺氧環境下急速成長。同時,HIF-1不但使腫瘤細胞可存活於缺氧環境,更可以促進癌細胞轉移,並協助癌細胞逃過化學治療與放射性治療

中研院研究團隊第一次明確證實HIF-1在缺氧時會誘導生成一種名為「KLHL20」的蛋白,KLHL20透過與Cullin 3及Roc1組成泛素接合酶複合物,會產生降解PML這種抑癌蛋白的作用。由於PML正是HIF-1抑制因子,因此,HIF-1經KLHL20抑制PML的作用便可順理成章的解除PML對HIF-1的抑制作用。也就是說,癌細胞巧妙運用負負得正的原理,使其在缺氧狀態初期便能產生大量HIF-1,放大缺氧反應而加速腫瘤惡化。

該團隊同時指出,PML是科學界已知的重要抑癌因子,過去國際研究發現在多種癌症組織中,PML蛋白都有減少情形,但機轉為何並不清楚。這篇研究一舉發現缺氧導致PML降解的訊息路徑,填補了學術空白。此外,研究亦發現在前列腺癌病患組織中,此PML降解路徑具不正常激活現象,且在晚期病患中更為顯著。目前醫學界已針對HIF-1正在開發癌症治療策略,未來或許也可以針對KLHL20發展出對抗癌細胞的新途徑。

本研究工作最重要的執行者為國立台灣大學生化科學研究所博士生袁維謙與本院生化所博士後研究員李育儒,計畫由國科會及中研院共同支持。

原始論文:A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin Ligase-Dependent Pathway Targets PML to Potentiate HIF-1 Signaling and Prostate Cancer Progression

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