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葉太太的由來 —《鐵與血之歌》

PanSci_96
・2014/08/11 ・3673字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 519 ・六年級
相關標籤: 葉克膜 (3)

鐵與血之歌3同事茵茵是「體外循環師」,工作的職責就是在心臟手術時,負責操作俗稱「心肺機」(heart-lung machine)的「體外循環」(extra corporeal circulation,簡稱ECC)機器,讓心臟外科醫師在人為操作的環境下,使得病患心肺功能暫時停止,成為沒有搏動的「無血」(bloodless) 狀態,搶時間完成開心手術。

所以,心臟外科醫師的技巧好不好固然可以決定開心手術的成敗,但若是缺乏有經驗的「體外循環師」,再好的手術技巧亦可能是徒然,因為病患可能會死於體外循環的種種併發症,諸如流血不止、灌流不足造成的中風、肝腎衰竭,或者是氣栓病(air embolism)。

既然體外循環師如此重要,你一定也可以想像,在心臟外科醫師的值班過程裡,這些幕後無名英雄必定要跟著不分晝夜地奮鬥,尤其在緊急的開心手術之後,如果病患的心臟功能沒有辦法立即恢復,造成無法脫離體外循環機的情形時,心臟外科的醫師常得和體外循環師一起苦惱地看著病患與機器間拔河,想辦法幫助病人脫離它的援助。

除了上述的工作外,體外循環師有時還得負責一些額外的繁重業務,這也是茵茵在值班時,在某些狀況下要稱呼自己為「葉太太」的原因。

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不明就理的人會以為茵茵可能已經嫁人了,或是她有個貼心的「葉」姓男友會來醫院陪值班,但是上述的說法都不成立。而是茵茵在值班時,若加護病房裡有病患靠著「葉克膜」延續生命時,任何操作或突發狀況發生,身為體外循環師茵茵就得出面排除問題,隨時候命。

「葉太太」的自稱,是茵茵在值班時的自嘲!

也許你不知道「葉克膜」為何物,但是在新聞版面上,它一直是常客。光是臺大醫院在2014 年4 月17 日為止,經過了二十年的努力,已經替兩千個病患安裝上了「葉克膜」延續生命,不只在亞洲醫界排名第一,和全世界的醫院相比,亦是名列前茅。

當然,葉克膜在臺灣並非今日才威名遠播。早在2006 年,當時的臺中市長夫人邵曉鈴女士,為了高雄市市長選舉南下幫忙站臺,回程時卻在高速公路上發生了重大的車禍,她最後就是靠了葉克膜而保住一命;2014 年有意挑戰臺北市市長大位的臺大名醫柯文哲,就是號稱全世界最厲害的「葉克膜專家」,常常藉由他犀利的發言,讓普羅大眾認識被暱稱為「葉醫師」的「葉克膜」。

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葉克膜究竟是何方神聖呢?它的原名是”extra-corporeal membrane oxygenation”,醫療上的翻譯應該叫「體外膜氧合」,或是「體外膜肺」。但由於直譯常讓一般民眾不知所云,因此,在它剛引進臺灣時,亞東醫院院長朱樹勳醫師,利用了它的縮寫「E.C.M.O」,將它音譯為「葉克膜」,使得它比較親切,也容易朗朗上口(雖然聽到之後,還是不知道它是什麼東西)。

簡單來說,葉克膜是一種醫療急救設備,用以協助對當前的醫療方法皆無任何好效果的重度心、肺衰竭病患,進行體外呼吸循環的氧氣交換,此舉能暫時替代患者的心、肺功能,減輕其負擔,也能為醫療團隊爭取更多的時間,想出辦法救治該名病患。

只是三言兩語帶過,想必各位讀者已對葉克膜肅然起敬,覺得它是個了不起的機器—它的確也是如此,尤其隱藏其後的,說它代表了一部簡要的心臟外科發展史也不為過。

在心臟外科手術的演進中,最難的莫過於要找出方法,讓心臟暫時停止跳動,呈現靜止柔軟的狀態,以方便手術順利進行,而在這段時間,要能有機器取代它的功能,源源不斷提供給身體「充氧血」。

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早在十九世紀,科學家們就絞盡腦汁,要利用充氧血灌注離體的器官,以延續其活力。這些實驗看起來就令人毛骨悚然,不敢恭維。

在 1812 年,法國學者朱利安・尚・切薩羅・加盧瓦(Julien-Jean Cesar le Gallois)就做了有上述概念的實驗。他將一隻兔子砍頭,想用其它兔子動脈的充氧血灌注這顆離體的頭,卻因為沒有合適的「抗擬血劑」而失敗;接著在 1821 年,另外兩位科學家都門斯(Dumans)及普雷沃斯特(Prevost)找到了讓血液暫時不凝固的方法,於是到了1849 年,羅貝爾(Lobell)就利用此一方法,灌注了實驗動物離體的腎臟,讓它存活了一段時間。

而學者布朗・賽卡爾(Brown Sequard)有了上述的實驗激勵,在 1858 年模仿了加盧瓦的方法,利用加壓注射血液的方式,做了離體的狗頭實驗,第一次提出了缺氧五分鐘,會對腦組織造成不可逆的傷害,而且這個觀念還保留迄今。

但是利用活的動物血液,去灌注其它離體的器官是比較麻煩的方式,於是也有不少科學家想出替代辦法,就是將離體的血液,直接變成充氧血,做為灌注實驗器官的來源,這種製造充氧血的工具可稱之為「氧合器」(oxygenator),也可說是「人體肺臟」的雛型。

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最有名的例子是1882 年在德國同一實驗室的三位同事。

第一位是生理學家馮・施羅德(Von Schröder),他利用氧氣的氣泡,成功將密閉容器內的血液的氧氣飽和度提高,這就是後來「氣泡式氧合器」(bubble oxygenator)的原型;而另兩位施羅德的伙伴,弗雷(Frey)及格魯伯(Gruber),卻利用了不同的方法,將血液曝露在充滿氧氣的旋轉薄片上,達到了增加血中氧氣飽和度的目的,亦即是簡單型的「薄片氧合器」(film oxygenator)。

上述兩方的發明各有其擁護者,也提供了諸如學者霍克(Hooker)與理查斯(Richards)分別於 1910 年及 1915 年獲得靈感後,將它們修正與改進。不過此時仍有個大問題:那就是隨著實驗的規模更大與用血量的增加,原有的抗擬血方式已不合時宜,直到一位醫學系學生的發明出現,才使得問題迎刃而解。

傑・麥克萊(Jay Maclean)是一位在約翰霍普金斯大學實驗室做研究的學生,他在 1916 年的時候,藉由萃取狗的心肌細胞,成功找出一種可以阻抗血液凝固的物質,而這種物質也可以在狗的肝臟裡找到,因此被取名為「肝素」(heparin)」。自此,科學家才能順利朝設計真正的心肺機前進。

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在 1920 年到 1950 年之間,確實有幾個心肺機的雛型被設計出來,不過由於材料科學還不甚發達,僅流於實驗室使用的範疇。加上兩次世界大戰的蹂躪,歐洲大陸民生凋敝,所以在第二次世界大戰之後,幾乎所有的重要醫學研究,漸漸由美國開始主導,自然連「心肺機」也不例外。

雖然號稱有祕密使用於戰爭的先進技術被釋出,早期的心肺機在美國仍只是土法煉鋼的方式。抱著必死決心的外科醫師,屢次使病患曝露於「險境」中,看看底下有關醫學期刊的報告,就能了解其中的曲折。

在1951年到1955年間,有十八位病患在六個不同的醫學中心,以使用「心肺機」的方式做開心手術,結果只有一例存活,不過熟悉內情的醫師都知道,不敢見諸期刊的死亡人數,可能有好幾倍之多。

唯一接受開心手術並存活下來的病患,是由在傑佛遜醫學院(Jefferson Medical College)的約翰・吉本(John Gibbon)醫師完成的,其成功的故事也是滿傳奇的,可以在這裡和讀者分享一下。

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原來吉本醫師研究心肺機不是為了做開心手術,而是想解救「急性肺栓塞」(Acute Pulmonary Embolism)的病患。在做了十幾年的研究之後,他得到了 IBM 工程師的協助,設計了一部重達兩千磅,由複雜機械組合成的心肺機,更可怕的是, 它使用時必須要有三位工程師隨侍在側,避免有突發狀況時,造成手忙腳亂的情形。

吉本醫師利用了這臺心肺機替四位病患進行開心手術。第一位病患是個十五個月大的嬰兒,結果因為診斷錯誤,小嬰兒直接死在手術檯上;第二位病患是十八歲的女性,罹患了「先天性心房中膈缺損」(Ventricular Septal Defect,簡稱VSD),在1953年5月6日,吉本醫師替她實施修補手術,但由於抗凝血劑肝素使用不足,沒有多久心肺機出現血塊,於是他只得草草結束,還好手術是成功的,病人也存活下來。

至於第三位及第四位病患,都因為手術中的突發狀況而不幸死亡,讓吉本醫師覺得灰心喪志。一方面他覺得心臟內科術前診斷未臻成熟,會讓手術瀕於迷航的情況,陷病患於死亡風險;另一方面,他對心肺機用於開心手術有著嚴重的不信任感。所以,學者性格的他就此封刀,寧願往學術研究方向努力,不再投入開心手術。

但吉本醫師不是藏私的學者,他將十多年的研究成果,連同心肺機的設計分享給在馬約診所(Mayo Clinic)服務的約翰・科克林(John Kirklin) 醫師,讓他的團隊設計出更先進的機型—馬約・吉本式心肺機(Gibbon Heart-lung Bypass Machine),使得科克林醫師得以在它的幫助下,在1958 年替八位病患實施開心手術,而且竟然有一半的患者存活,降低了開心手術的困難度。

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在同一時期,其他美國醫學中心的團隊也陸續設計出成功的心肺機,像是在明尼蘇達大學醫學院(University of Minnesota Medical School)的團隊使用迪沃(DeWall)氧合器的機型,還有在克里夫蘭的團隊,以凱・克羅斯(Kay‧Cross)氧合器組出了新型的心肺機,慢慢在開心手術中累積經驗,讓心肺機逐漸在1970 年代之後,成為開心手術安全進行的重要輔助。

不過前述的心肺機都脫離不了氣泡式與薄片式的氧合器設計,常在開心手術後產生很多併發症,主要原因還是充氧過程造成血球破壞而溶血,導致病患在術後容易有出血不止或器官衰竭的情況發生。

但是在材料科學進步之下,科學家由人工腎臟的設計中找到靈感,把氧合器設計成今日眾多微細小管組合成的薄膜氧合器(membrane oxygenator),此舉除了增加氧氣在血液中交換的速率之外,也降低了血球的破壞,讓開心手術後的併發症大幅減少,使開心手術的技術得以突飛猛進。

故事說到這裡,我想讀者們心中會有個疑問,那葉克膜和心肺機有什麼關係呢?那必須要從1970 年代後兩個重要的醫學研究說起,這次病患又被當成了實驗品,在生死一線間掙扎。不同的結果,造成了日後「葉克膜」被賦予延續重病病患生命的角色,實在是當初始料未及的,且看我下回分解。

 

摘自泛科學2014八月選書《鐵與血之歌:一場場與死神搏鬥的醫學變革》,大邑文化出版。

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「融合蛋白」如何全方位圍剿狡猾癌細胞
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/11/07 ・5944字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

我們知道癌症是台灣人健康的頭號公敵。 為此,我們花了很多時間介紹最新、最有效的抗癌方法之一:免疫療法

免疫療法中最重要的技術就是抗體藥物。科學家會人工製造一批抗體去標記癌細胞。它們就像戰場上的偵察無人機,能精準鎖定你體內的敵人——癌細胞,為它們打上標記,然後引導你的免疫系統展開攻擊。

這跟化療、放射線治療那種閉著眼睛拿機槍亂掃不同。免疫療法是重新叫醒你的免疫系統,為身體「上buff (增益) 」來抗癌,副作用較低,因此備受好評。

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但尷尬的是,經過幾年的臨床考驗,科學家發現:光靠抗體對抗癌症,竟然已經不夠用了。

事情是這樣的,臨床上醫生與科學家逐漸發現:這個抗體標記,不是容易損壞,就是癌細胞同時設有多個陷阱關卡,只靠叫醒免疫細胞,還是難以發揮戰力。

但好消息是,我們的生技工程也大幅進步了。科學家開始思考:如果這台偵察無人機只有「標記」這一招不夠用,為什麼不幫它升級,讓它多學幾招呢?

這個能讓免疫藥物(偵察無人機)大進化的訓練器,就是今天的主角—融合蛋白(fusion protein)

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融合蛋白(fusion protein)/ 圖片來源:wikipedia

融合蛋白是什麼?

免疫療法遇到的問題,我們可以這樣理解:想像你的身體是一座國家,病毒、細菌、腫瘤就是入侵者;而抗體,就是我們派出的「偵察無人機」。

當我們透過注射放出這支無人機群進到體內,它能迅速辨識敵人、緊抓不放,並呼叫其他免疫單位(友軍)一同解決威脅。過去 20 年,最強的偵查機型叫做「單株抗體」。1998年,生技公司基因泰克(Genentech)推出的藥物赫賽汀(Herceptin),就是一款針對 HER2 蛋白的單株抗體,目標是治療乳癌。

這支無人機群為什麼能對抗癌症?這要歸功於它「Y」字形的小小抗體分子,構造看似簡單,卻蘊藏巧思:

  • 「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」。
  • 「Y」 字形的「尾巴」就是我們說的「標籤」,它能通知免疫系統啟動攻擊,稱為結晶區域片段「Fc 區域」。具體來說,當免疫細胞在體內巡邏,免疫細胞上的 Fc 受體 (FcR) 會和 Fc區域結合,進而認出病原體或感染細胞,接著展開清除。

更厲害的是,這個 Fc 區域標籤還能加裝不同功能。一般來說,人體內多餘的分子,會被定期清除。例如,細胞內會有溶酶體不斷分解多餘的物質,或是血液經過肝臟時會被代謝、分解。那麼,人造抗體對身體來說,屬於外來的東西,自然也會被清除。

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而 Fc區域會與細胞內體上的Fc受體結合,告訴細胞「別分解我」的訊號,阻止溶酶體的作用。又或是單純把標籤做的超大,例如接上一段長長的蛋白質,或是聚乙二醇鏈,讓整個抗體分子的大小,大於腎臟過濾孔的大小,難以被腎臟過濾,進而延長抗體在體內的存活時間。

偵測器(Fab)加上標籤(Fc)的結構,使抗體成為最早、也最成功的「天然設計藥物」。然而,當抗體在臨床上逐漸普及,一個又一個的問題開始浮現。抗體的強項在於「精準鎖定」,但這同時也是它的限制。

「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」/ 圖片來源:shutterstock

第一個問題:抗體只能打「魔王」,無法毀掉「魔窟」。 

抗體一定要有一個明確的「標的物」才能發揮作用。這讓它在針對「腫瘤」或「癌細胞本身」時非常有效,因為敵人身上有明顯標記。但癌細胞的形成與惡化,是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」這些訊號通路上被長期誤導的結果。抗體雖然勇猛,卻只能針對已經帶有特定分子的癌細胞魔王,無法摧毀那個孕育魔王的系統魔窟。這時,我們真正欠缺的是能「調整」、「模擬」或「干擾」這些錯誤訊號的藥物。

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第二個問題:開發產線的限制。

抗體的開發,得經過複雜的細胞培養與純化程序。每次改變結構或目標,幾乎都要重新開發整個系統。這就像你無法要求一台偵測紅外線的無人機,明天立刻改去偵測核輻射。高昂的成本與漫長的開發時間,讓新產線難以靈活創新。

為了讓免疫藥物能走向多功能與容易快速製造、測試的道路,科學家急需一個更工業化的藥物設計方式。雖然我們追求的是工業化的設計,巧合的是,真正的突破靈感,仍然來自大自然。

在自然界中,基因有時會彼此「融合」成全新的組合,讓生物獲得額外功能。例如細菌,它們常仰賴一連串的酶來完成代謝,中間產物要在細胞裡來回傳遞。但後來,其中幾個酶的基因彼此融合,而且不只是基因層級的合併,產出的酶本身也變成同一條長長的蛋白質。

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結果,反應效率大幅提升。因為中間產物不必再「跑出去找下一個酶」,而是直接在同一條生產線上完成。對細菌來說,能更快處理養分、用更少能量維持生存,自然形成適應上的優勢,這樣的融合基因也就被演化保留下來。

科學家從中得到關鍵啟發:如果我們也能把兩種有用的蛋白質,「人工融合」在一起,是否就能創造出更強大的新分子?於是,融合蛋白(fusion protein)就出現了。

以假亂真:融合蛋白的HIV反制戰

融合蛋白的概念其實很直覺:把兩種以上、功能不同的蛋白質,用基因工程的方式「接起來」,讓它們成為同一個分子。 

1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。

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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。

麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。

一旦成功結合,就會啟動一連串反應,讓病毒外殼與細胞膜融合。HIV 進入細胞內後會不斷複製並破壞免疫細胞,導致免疫系統逐漸崩潰。

為了逆轉這場悲劇,融合蛋白 CD4 免疫黏附素登場了。它的結構跟抗體類似,由由兩個不同段落所組成:一端是 CD4 假受體,另一端則是剛才提到、抗體上常見的 Fc 區域。當 CD4 免疫黏附素進入體內,它表面的 CD4 假受體會主動和 HIV 的 gp120 結合。

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厲害了吧。 病毒以為自己抓到了目標細胞,其實只是被騙去抓了一個假的 CD4。這樣 gp120 抓不到 CD4 淋巴球上的真 CD4,自然就無法傷害身體。

而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。

不過,這裡有個關鍵細節。

在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。

從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思

融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。

我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。

不過,如果你只是單純把兩段基因硬接起來,那失敗就是必然的。因為兩個蛋白會互相「打架」,導致摺疊錯亂、功能全毀。

這時就需要一個小幫手:連接子(linker)。它的作用就像中間的彈性膠帶,讓兩邊的蛋白質能自由轉動、互不干擾。最常見的設計,是用多個甘胺酸(G)和絲胺酸(S)組成的柔性小蛋白鏈。

設計好這段 DNA 之後,就能把它放進細胞裡,讓細胞幫忙「代工」製造出這個融合蛋白。接著,科學家會用層析、電泳等方法把它純化出來,再一一檢查它有沒有摺疊正確、功能是否完整。

如果一切順利,這個人工設計的融合分子,就能像自然界的蛋白一樣穩定運作,一個全新的「人造分子兵器」就此誕生。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一。而且現在的融合蛋白,早就不只是「假受體+Fc 區域」這麼單純。它已經跳脫模仿抗體,成為真正能自由組裝、自由設計的生物積木。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一 / 圖片來源:wikipedia

融合蛋白的強項,就在於它能「自由組裝」。

以抗體為骨架,科學家可以接上任何想要的功能模組,創造出全新的藥物型態。一般的抗體只能「抓」(標記特定靶點);但融合蛋白不只會抓,還能「阻斷」、「傳遞」、甚至「調控」訊號。在功能模組的加持下,它在藥物設計上,幾乎像是一個分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲。

一般來說,當我們選擇使用融合蛋白時,通常會期待它能發揮幾種關鍵效果:

  1. 療效協同: 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用,有機會提升治療反應率與持續時間,達到「一藥多效」的臨床價值。
  2. 減少用藥: 原本需要兩到三種單株抗體聯合使用的療法,也許只要一種融合蛋白就能搞定。這不僅能減少給藥次數,對病人來說,也有機會因為用藥減少而降低治療成本。
  3. 降低毒性風險: 經過良好設計的融合蛋白,可以做到更精準的「局部活化」,讓藥物只在目標區域發揮作用,減少副作用。

到目前為止,我們了解了融合蛋白是如何製造的,也知道它的潛力有多大。

那麼,目前實際成效到底如何呢?

一箭雙鵰:拆解癌細胞的「偽裝」與「內奸」

2016 年,德國默克(Merck KGaA)展開了一項全新的臨床試驗。 主角是一款突破性的雙功能融合蛋白──Bintrafusp Alfa。這款藥物的厲害之處在於,它能同時封鎖 PD-L1 和 TGF-β 兩條免疫抑制路徑。等於一邊拆掉癌細胞的偽裝,一邊解除它的防護罩。

PD-L1,我們或許不陌生,它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」。當 PD-L1 和免疫細胞上的 PD-1 受體結合時,就會讓免疫系統誤以為「這細胞是自己人」,於是放過它。我們的策略,就是用一個抗體或抗體樣蛋白黏上去,把這張「偽裝良民證」封住,讓免疫系統能重新啟動。

但光拆掉偽裝還不夠,因為癌細胞還有另一位強大的盟友—一個起初是我軍,後來卻被癌細胞收買、滲透的「內奸」。它就是,轉化生長因子-β,縮寫 TGF-β。

先說清楚,TGF-β 原本是體內的秩序管理者,掌管著細胞的生長、分化、凋亡,還負責調節免疫反應。在正常細胞或癌症早期,它會和細胞表面的 TGFBR2 受體結合,啟動一連串訊號,抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長。

但當癌症發展到後期,TGF-β 跟 TGFBR2 受體之間的合作開始出問題。癌細胞表面的 TGFBR2 受體可能突變或消失,導致 TGF-β 不但失去了原本的抑制作用,反而轉向幫癌細胞做事

它會讓細胞骨架(actin cytoskeleton)重新排列,讓細胞變長、變軟、更有彈性,還能長出像觸手的「偽足」(lamellipodia、filopodia),一步步往外移動、鑽進組織,甚至進入血管、展開全身轉移。

更糟的是,這時「黑化」的 TGF-β 還會壓抑免疫系統,讓 T 細胞和自然殺手細胞變得不再有攻擊力,同時刺激新血管生成,幫腫瘤打通營養補給線。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」。就像 1989 年的 CD4 免疫黏附素用「假受體」去騙 HIV 一樣,這個融合蛋白在體內循環時,會用它身上的「陷阱」去捕捉並中和游離的 TGF-β。這讓 TGF-β 無法再跟腫瘤細胞或免疫細胞表面的天然受體結合,從而鬆開了那副壓抑免疫系統的腳鐐。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」/ 情境圖來源:shutterstock

告別單一解方:融合蛋白的「全方位圍剿」戰

但,故事還沒完。我們之前提過,癌細胞之所以難纏,在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

而近年我們發現,癌細胞的「偽良民證」至少就有兩張:一張是 PD-L1;另一張是 CD-47。CD47 是癌細胞向巨噬細胞展示的「別吃我」訊號,當它與免疫細胞上的 SIRPα 結合時,就會抑制吞噬反應。

為此,總部位於台北的漢康生技,決定打造能同時對付 PD-L1、CD-47,乃至 TGF-β 的三功能生物藥 HCB301。

雖然三功能融合蛋白聽起來只是「再接一段蛋白」而已,但實際上極不簡單。截至目前,全球都還沒有任何三功能抗體或融合蛋白批准上市,在臨床階段的生物候選藥,也只佔了整個生物藥市場的 1.6%。

漢康生技透過自己開發的 FBDB 平台技術,製作出了三功能的生物藥 HCB301,目前第一期臨床試驗已經在美國、中國批准執行。

免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵。但我們也知道癌症非常頑強,還有好幾道關卡我們無法攻克。既然單株抗體在戰場上顯得單薄,我們就透過融合蛋白,創造出擁有多種功能模組的「升級版無人機」。

融合蛋白強的不是個別的偵查或阻敵能力,而是一組可以「客製化組裝」的平台,用以應付癌細胞所有的逃脫策略。

Catch Me If You Can?融合蛋白的回答是:「We Can.」

未來癌症的治療戰場,也將從尋找「唯一解」,轉變成如何「全方位圍剿」癌細胞,避免任何的逃脫。

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解密機器人如何學會思考、觸摸與變形
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/09/09 ・6820字 ・閱讀時間約 14 分鐘

本文與 Perplexity 合作,泛科學企劃執行

「Hello. I am… a robot.」

在我們的記憶裡,機器人的聲音就該是冰冷、單調,不帶一絲情感 。它們的動作僵硬,肢體不協調,像一個沒有靈魂的傀儡,甚至啟發我們創造了機械舞來模仿那獨特的笨拙可愛。但是,現今的機器人發展不再只會跳舞或模仿人聲,而是已經能獨立完成一場膽囊切除手術。

就在2025年,美國一間實驗室發表了一項成果:一台名為「SRT-H」的機器人(階層式手術機器人Transformer),在沒有人類醫師介入的情況下,成功自主完成了一場完整的豬膽囊切除手術。SRT-H 正是靠著從錯誤中學習的能力,最終在八個不同的離體膽囊上,達成了 100% 的自主手術成功率。

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這項成就的意義重大,因為過去機器人手術的自動化,大多集中在像是縫合這樣的單一「任務」上。然而,這一場完整的手術,是一個包含數十個步驟、需要連貫策略與動態調整的複雜「程序」。這是機器人首次在包含 17 個步驟的完整膽囊切除術中,實現了「步驟層次的自主性」。

這就引出了一個讓我們既興奮又不安的核心問題:我們究竟錯過了什麼?機器人是如何在我們看不見的角落,悄悄完成了從「機械傀儡」到「外科醫生」的驚人演化?

這趟思想探險,將為你解密 SRT-H 以及其他五款同樣具備革命性突破的機器人。你將看到,它們正以前所未有的方式,發展出生物般的觸覺、理解複雜指令、學會團隊合作,甚至開始自我修復與演化,成為一種真正的「準生命體」 。

所以,你準備好迎接這個機器人的新紀元了嗎?

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只靠模仿還不夠?手術機器人還需要學會「犯錯」與「糾正」

那麼,SRT-H 這位機器人的外科大腦,究竟藏著什麼秘密?答案就在它創新的「階層式框架」設計裡 。

你可以想像,SRT-H 的腦中,住著一個分工明確的兩人團隊,就像是漫畫界的傳奇師徒—黑傑克與皮諾可 。

  • 第一位,是動口不動手的總指揮「黑傑克」: 它不下達具體的動作指令,而是在更高維度的「語言空間」中進行策略規劃 。它發出的命令,是像「抓住膽管」或「放置止血夾」這樣的高層次任務指令 。
  • 第二位,是靈巧的助手「皮諾可」: 它負責接收黑傑克的語言指令,並將這些抽象的命令,轉化為機器手臂毫釐不差的精準運動軌跡 。

但最厲害的還不是這個分工,而是它們的學習方式。SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。但這還只是開始,研究人員在訓練過程中,會刻意讓它犯錯,並向它示範如何從抓取失敗、角度不佳等糟糕的狀態中恢復過來 。這種獨特的訓練方法,被稱為「糾正性示範」 。

SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。 / 圖片來源:shutterstock

這項訓練,讓 SRT-H 學會了一項外科手術中最關鍵的技能:當它發現執行搞砸了,它能即時識別偏差,並發出如「重試抓取」或「向左調整」等「糾正性指令」 。這套內建的錯誤恢復機制至關重要。當研究人員拿掉這個糾正能力後,機器人在遇到困難時,要不是完全失敗,就是陷入無效的重複行為中 。

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正是靠著這種從錯誤中學習、自我修正的能力,SRT-H 最終在八次不同的手術中,達成了 100% 的自主手術成功率 。

SRT-H 證明了機器人開始學會「思考」與「糾錯」。但一個聰明的大腦,足以應付更混亂、更無法預測的真實世界嗎?例如在亞馬遜的倉庫裡,機器人不只需要思考,更需要實際「會做事」。

要能精準地與環境互動,光靠視覺或聽覺是不夠的。為了讓機器人能直接接觸並處理日常生活中各式各樣的物體,它就必須擁有生物般的「觸覺」能力。

解密 Vulcan 如何學會「觸摸」

讓我們把場景切換到亞馬遜的物流中心。過去,這裡的倉儲機器人(如 Kiva 系統)就像放大版的掃地機器人,核心行動邏輯是極力「避免」與周遭環境發生任何物理接觸,只負責搬運整個貨架,再由人類員工挑出包裹。

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但 2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan。在亞馬遜的物流中心裡,商品被存放在由彈性帶固定的織物儲物格中,而 Vulcan 的任務是必須主動接觸、甚至「撥開」彈性織網,再從堆放雜亂的儲物格中,精準取出單一包裹,且不能造成任何損壞。

2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan / 圖片引用:https://www.aboutamazon.com/news

Vulcan 的核心突破,就在於它在「拿取」這個動作上,學會了生物般的「觸覺」。它靈活的機械手臂末端工具(EOAT, End-Of-Arm Tool),不僅配備了攝影機,還搭載了能測量六個自由度的力與力矩感測器。六個自由度包含上下、左右、前後的推力,和三個維度的旋轉力矩。這就像你的手指,裡頭分布著非常多的受器,不只能感測壓力、還能感受物體橫向拉扯、運動等感觸。

EOAT 也擁有相同精確的「觸覺」,能夠在用力過大之前即時調整力道。這讓 Vulcan 能感知推動一個枕頭和一個硬紙盒所需的力量不同,從而動態調整行為,避免損壞貨物。

其實,這更接近我們人類與世界互動的真實方式。當你想拿起桌上的一枚硬幣時,你的大腦並不會先計算出精準的空間座標。實際上,你會先把手伸到大概的位置,讓指尖輕觸桌面,再沿著桌面滑動,直到「感覺」到硬幣的邊緣,最後才根據觸覺決定何時彎曲手指、要用多大的力量抓起這枚硬幣。Vulcan 正是在學習這種「視覺+觸覺」的混合策略,先用攝影機判斷大致的空間,再用觸覺回饋完成最後精細的操作。

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靠著這項能力,Vulcan 已經能處理亞馬遜倉庫中約 75% 的品項,並被優先部署來處理最高和最低層的貨架——這些位置是最容易導致人類員工職業傷害的位置。這也讓自動化的意義,從單純的「替代人力」,轉向了更具建設性的「增強人力」。

SRT-H 在手術室中展現了「專家級的腦」,Vulcan 在倉庫中演化出「專家級的手」。但你發現了嗎?它們都還是「專家」,一個只會開刀,一個只會揀貨。雖然這種「專家型」設計能有效規模化、解決痛點並降低成本,但機器人的終極目標,是像人類一樣成為「通才」,讓單一機器人,能在人類環境中執行多種不同任務。

如何教一台機器人「舉一反三」?

你問,機器人能成為像我們一樣的「通才」嗎?過去不行,但現在,這個目標可能很快就會實現了。這正是 NVIDIA 的 GR00T 和 Google DeepMind 的 RT-X 等專案的核心目標。

過去,我們教機器人只會一個指令、一個動作。但現在,科學家們換了一種全新的教學思路:停止教機器人完整的「任務」,而是開始教它們基礎的「技能基元」(skill primitives),這就像是動作的模組。

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例如,有負責走路的「移動」(Locomotion) 基元,和負責抓取的「操作」(Manipulation) 基元。AI 模型會透過強化學習 (Reinforcement Learning) 等方法,學習如何組合這些「技能基元」來達成新目標。

舉個例子,當 AI 接收到「從冰箱拿一罐汽水給我」這個新任務時,它會自動將其拆解為一系列已知技能的組合:首先「移動」到冰箱前、接著「操作」抓住把手、拉開門、掃描罐子、抓住罐子、取出罐子。AI T 正在學會如何將這些單一的技能「融合」在一起。有了這樣的基礎後,就可以開始來大量訓練。

當多重宇宙的機器人合體練功:通用 AI 的誕生

好,既然要學,那就要練習。但這些機器人要去哪裡獲得足夠的練習機會?總不能直接去你家廚房實習吧。答案是:它們在數位世界裡練習

NVIDIA 的 Isaac Sim 等平台,能創造出照片級真實感、物理上精確的模擬環境,讓 AI 可以在一天之內,進行相當於數千小時的練習,獨自刷副本升級。這種從「模擬到現實」(sim-to-real)的訓練管線,正是讓訓練這些複雜的通用模型變得可行的關鍵。

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DeepMind 的 RT-X 計畫還發現了一個驚人的現象:用來自多種「不同類型」機器人的數據,去訓練一個單一的 AI 模型,會讓這個模型在「所有」機器人上表現得更好。這被稱為「正向轉移」(positive transfer)。當 RT-1-X 模型用混合數據訓練後,它在任何單一機器人上的成功率,比只用該機器人自身數據訓練的模型平均提高了 50%。

這就像是多重宇宙的自己各自練功後,經驗值合併,讓本體瞬間變強了。這意味著 AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。

AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。/ 圖片來源:shutterstock

不再是工程師,而是「父母」: AI 的新學習模式

這也導向了一個科幻的未來:或許未來可能存在一個中央「機器人大腦」,它可以下載到各種不同的身體裡,並即時適應新硬體。

這種學習方式,也從根本上改變了我們與機器人的互動模式。我們不再是逐行編寫程式碼的工程師,而是更像透過「示範」與「糾正」來教導孩子的父母。

NVIDIA 的 GR00T 模型,正是透過一個「數據金字塔」來進行訓練的:

  • 金字塔底層: 是大量的人類影片。
  • 金字塔中層: 是海量的模擬數據(即我們提過的「數位世界」練習)。
  • 金字塔頂層: 才是最珍貴、真實的機器人操作數據。

這種模式,大大降低了「教導」機器人新技能的門檻,讓機器人技術變得更容易規模化與客製化。

當機器人不再是「一個」物體,而是「任何」物體?

我們一路看到了機器人如何學會思考、觸摸,甚至舉一反三。但這一切,都建立在一個前提上:它們的物理形態是固定的。

但,如果連這個前提都可以被打破呢?這代表機器人的定義不再是固定的形態,而是可變的功能:它能改變身體來適應任何挑戰,不再是一台單一的機器,而是一個能根據任務隨選變化的物理有機體。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院特別具有代表性,該學院的仿生機器人實驗室(Bioinspired Robotics Group, BIRG)2007 年就打造模組化自重構機器人 Roombots。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)特別具有代表性。該學院的仿生機器人實驗室(BIRG)在 2007 年就已打造出模組化自重構機器人 Roombots。而 2023 年,來自 EPFL 的另一個實驗室——可重組機器人工程實驗室(RRL),更進一步推出了 Mori3,這是一套把摺紙藝術和電腦圖學巧妙融合的模組化機器人系統。

2023 年來自 EPFL 的另一個實驗室—可重組機器人工程實驗室(RRL)推出了 Mori3 © 2023 Christoph Belke, EPFL RRL

Mori3 的核心,是一個個小小的三角形模組。別看它簡單,每個模組都是一個獨立的機器人,有自己的電源、馬達、感測器和處理器,能獨立行動,也能和其他模組合作。最厲害的是,它的三條邊可以自由伸縮,讓這個小模組本身就具備「變形」能力。

當許多 Mori3 模組連接在一起時,就能像一群活的拼圖一樣,從平面展開,組合成各種三維結構。研究團隊將這種設計稱為「物理多邊形網格化」。在電腦圖學裡,我們熟悉的 3D 模型,其實就是由許多多邊形(通常是三角形)拼湊成的網格。Mori3 的創新之處,就是把這種純粹的數位抽象,真正搬到了現實世界,讓模組們化身成能活動的「實體網格」。

這代表什麼?團隊已經展示了三種能力:

  • 移動:他們用十個模組能組合成一個四足結構,它能從平坦的二維狀態站立起來,並開始行走。這不只是結構變形,而是真正的協調運動。
  • 操縱: 五個模組組合成一條機械臂,撿起物體,甚至透過末端模組的伸縮來擴大工作範圍。
  • 互動: 模組們能形成一個可隨時變形的三維曲面,即時追蹤使用者的手勢,把手的動作轉換成實體表面的起伏,等於做出了一個會「活」的觸控介面。

這些展示,不只是實驗室裡的炫技,而是真實證明了「物理多邊形網格化」的潛力:它不僅能構建靜態的結構,還能創造具備複雜動作的動態系統。而且,同一批模組就能在不同情境下切換角色。

想像一個地震後的救援場景:救援隊帶來的不是一台笨重的挖土機,而是一群這樣的模組。它們首先組合成一條長長的「蛇」形機器人,鑽入瓦礫縫隙;一旦進入開闊地後,再重組成一隻多足的「蜘蛛」,以便在不平的地面上穩定行走;發現受困者時,一部分模組分離出來形成「支架」撐住搖搖欲墜的橫樑,另一部分則組合成「夾爪」遞送飲水。這就是以任務為導向的自我演化。

這項技術的終極願景,正是科幻中的概念:可程式化物質(Programmable Matter),或稱「黏土電子學」(Claytronics)。想像一桶「東西」,你可以命令它變成任何你需要的工具:一支扳手、一張椅子,或是一座臨時的橋樑。

未來,我們只需設計一個通用的、可重構的「系統」,它就能即時創造出任務所需的特定機器人。這將複雜性從實體硬體轉移到了規劃重構的軟體上,是一個從硬體定義的世界,走向軟體定義的物理世界的轉變。

更重要的是,因為模組可以隨意分開與聚集,損壞時也只要替換掉部分零件就好。足以展現出未來機器人的適應性、自我修復與集體行為。當一群模組協作時,它就像一個超個體,如同蟻群築橋。至此,「機器」與「有機體」的定義,也將開始動搖。

從「實體探索」到「數位代理」

我們一路見證了機器人如何從單一的傀儡,演化為學會思考的外科醫生 (SRT-H)、學會觸摸的倉儲專家 (Vulcan)、學會舉一反三的通才 (GR00T),甚至是能自我重構成任何形態的「可程式化物質」(Mori3)。

但隨著機器人技術的飛速發展,一個全新的挑戰也隨之而來:在一個 AI 也能生成影像的時代,我們如何分辨「真實的突破」與「虛假的奇觀」?

舉一個近期的案例:2025 年 2 月,一則影片在網路上流傳,顯示一台人形機器人與兩名人類選手進行羽毛球比賽,並且輕鬆擊敗了人類。我的第一反應是懷疑:這太誇張了,一定是 AI 合成的影片吧?但,該怎麼驗證呢?答案是:用魔法打敗魔法。

在眾多 AI 工具中,Perplexity 特別擅長資料驗證。例如這則羽球影片的內容貼給 Perplexity,它馬上就告訴我:該影片已被查證為數位合成或剪輯。但它並未就此打住,而是進一步提供了「真正」在羽球場上有所突破的機器人—來自瑞士 ETH Zurich 團隊的 ANYmal-D

接著,選擇「研究模式」,就能深入了解 ANYmal-D 的詳細原理。原來,真正的羽球機器人根本不是「人形」,而是一台具備三自由度關節的「四足」機器人。

如果你想更深入了解,Perplexity 的「實驗室」功能,還能直接生成一份包含圖表、照片與引用來源的完整圖文報告。它不只介紹了 ANYmal-D 在羽球上的應用,更詳細介紹了瑞士聯邦理工學院發展四足機器人的完整歷史:為何選擇四足?如何精進硬體與感測器結構?以及除了運動領域外,四足機器人如何在關鍵的工業領域中真正創造價值。

AI 代理人:數位世界的新物種

從開刀、揀貨、打球,到虛擬練功,這些都是機器人正在學習「幫我們做」的事。但接下來,機器人將獲得更強的「探索」能力,幫我們做那些我們自己做不到的事。

這就像是,傳統網路瀏覽器與 Perplexity 的 Comet 瀏覽器之間的差別。Comet 瀏覽器擁有自主探索跟決策能力,它就像是數位世界裡的機器人,能成為我們的「代理人」(Agent)

它的核心功能,就是拆解過去需要我們手動完成的多步驟工作流,提供「專業代工」,並直接交付成果。

例如,你可以直接對它說:「閱讀這封會議郵件,檢查我的行事曆跟代辦事項,然後草擬一封回信。」或是直接下達一個複雜的指令:「幫我訂 Blue Origin 的太空旅遊座位,記得要來回票。」

接著,你只要兩手一攤,Perplexity 就會接管你的瀏覽器,分析需求、執行步驟、最後給你結果。你再也不用自己一步步手動搜尋,或是在不同網站上重複操作。

AI 代理人正在幫我們探索險惡的數位網路,而實體機器人,則在幫我們前往真實的物理絕境。

立即點擊專屬連結 https://perplexity.sng.link/A6awk/k74… 試用 Perplexity吧! 現在申辦台灣大哥大月付 599(以上) 方案,還可以獲得 1 年免費 Perplexity Pro plan 喔!(價值 新台幣6,750)

◆Perplexity 使用實驗室功能對 ANYmal-D 與團隊的全面分析 https://drive.google.com/file/d/1NM97…

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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果
miss9_96
・2020/04/29 ・3175字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1

以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

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瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

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兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

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兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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葉太太的由來 —《鐵與血之歌》
PanSci_96
・2014/08/11 ・3673字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 519 ・六年級
相關標籤: 葉克膜 (3)

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鐵與血之歌3同事茵茵是「體外循環師」,工作的職責就是在心臟手術時,負責操作俗稱「心肺機」(heart-lung machine)的「體外循環」(extra corporeal circulation,簡稱ECC)機器,讓心臟外科醫師在人為操作的環境下,使得病患心肺功能暫時停止,成為沒有搏動的「無血」(bloodless) 狀態,搶時間完成開心手術。

所以,心臟外科醫師的技巧好不好固然可以決定開心手術的成敗,但若是缺乏有經驗的「體外循環師」,再好的手術技巧亦可能是徒然,因為病患可能會死於體外循環的種種併發症,諸如流血不止、灌流不足造成的中風、肝腎衰竭,或者是氣栓病(air embolism)。

既然體外循環師如此重要,你一定也可以想像,在心臟外科醫師的值班過程裡,這些幕後無名英雄必定要跟著不分晝夜地奮鬥,尤其在緊急的開心手術之後,如果病患的心臟功能沒有辦法立即恢復,造成無法脫離體外循環機的情形時,心臟外科的醫師常得和體外循環師一起苦惱地看著病患與機器間拔河,想辦法幫助病人脫離它的援助。

除了上述的工作外,體外循環師有時還得負責一些額外的繁重業務,這也是茵茵在值班時,在某些狀況下要稱呼自己為「葉太太」的原因。

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不明就理的人會以為茵茵可能已經嫁人了,或是她有個貼心的「葉」姓男友會來醫院陪值班,但是上述的說法都不成立。而是茵茵在值班時,若加護病房裡有病患靠著「葉克膜」延續生命時,任何操作或突發狀況發生,身為體外循環師茵茵就得出面排除問題,隨時候命。

「葉太太」的自稱,是茵茵在值班時的自嘲!

也許你不知道「葉克膜」為何物,但是在新聞版面上,它一直是常客。光是臺大醫院在2014 年4 月17 日為止,經過了二十年的努力,已經替兩千個病患安裝上了「葉克膜」延續生命,不只在亞洲醫界排名第一,和全世界的醫院相比,亦是名列前茅。

當然,葉克膜在臺灣並非今日才威名遠播。早在2006 年,當時的臺中市長夫人邵曉鈴女士,為了高雄市市長選舉南下幫忙站臺,回程時卻在高速公路上發生了重大的車禍,她最後就是靠了葉克膜而保住一命;2014 年有意挑戰臺北市市長大位的臺大名醫柯文哲,就是號稱全世界最厲害的「葉克膜專家」,常常藉由他犀利的發言,讓普羅大眾認識被暱稱為「葉醫師」的「葉克膜」。

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葉克膜究竟是何方神聖呢?它的原名是”extra-corporeal membrane oxygenation”,醫療上的翻譯應該叫「體外膜氧合」,或是「體外膜肺」。但由於直譯常讓一般民眾不知所云,因此,在它剛引進臺灣時,亞東醫院院長朱樹勳醫師,利用了它的縮寫「E.C.M.O」,將它音譯為「葉克膜」,使得它比較親切,也容易朗朗上口(雖然聽到之後,還是不知道它是什麼東西)。

簡單來說,葉克膜是一種醫療急救設備,用以協助對當前的醫療方法皆無任何好效果的重度心、肺衰竭病患,進行體外呼吸循環的氧氣交換,此舉能暫時替代患者的心、肺功能,減輕其負擔,也能為醫療團隊爭取更多的時間,想出辦法救治該名病患。

只是三言兩語帶過,想必各位讀者已對葉克膜肅然起敬,覺得它是個了不起的機器—它的確也是如此,尤其隱藏其後的,說它代表了一部簡要的心臟外科發展史也不為過。

在心臟外科手術的演進中,最難的莫過於要找出方法,讓心臟暫時停止跳動,呈現靜止柔軟的狀態,以方便手術順利進行,而在這段時間,要能有機器取代它的功能,源源不斷提供給身體「充氧血」。

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早在十九世紀,科學家們就絞盡腦汁,要利用充氧血灌注離體的器官,以延續其活力。這些實驗看起來就令人毛骨悚然,不敢恭維。

在 1812 年,法國學者朱利安・尚・切薩羅・加盧瓦(Julien-Jean Cesar le Gallois)就做了有上述概念的實驗。他將一隻兔子砍頭,想用其它兔子動脈的充氧血灌注這顆離體的頭,卻因為沒有合適的「抗擬血劑」而失敗;接著在 1821 年,另外兩位科學家都門斯(Dumans)及普雷沃斯特(Prevost)找到了讓血液暫時不凝固的方法,於是到了1849 年,羅貝爾(Lobell)就利用此一方法,灌注了實驗動物離體的腎臟,讓它存活了一段時間。

而學者布朗・賽卡爾(Brown Sequard)有了上述的實驗激勵,在 1858 年模仿了加盧瓦的方法,利用加壓注射血液的方式,做了離體的狗頭實驗,第一次提出了缺氧五分鐘,會對腦組織造成不可逆的傷害,而且這個觀念還保留迄今。

但是利用活的動物血液,去灌注其它離體的器官是比較麻煩的方式,於是也有不少科學家想出替代辦法,就是將離體的血液,直接變成充氧血,做為灌注實驗器官的來源,這種製造充氧血的工具可稱之為「氧合器」(oxygenator),也可說是「人體肺臟」的雛型。

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最有名的例子是1882 年在德國同一實驗室的三位同事。

第一位是生理學家馮・施羅德(Von Schröder),他利用氧氣的氣泡,成功將密閉容器內的血液的氧氣飽和度提高,這就是後來「氣泡式氧合器」(bubble oxygenator)的原型;而另兩位施羅德的伙伴,弗雷(Frey)及格魯伯(Gruber),卻利用了不同的方法,將血液曝露在充滿氧氣的旋轉薄片上,達到了增加血中氧氣飽和度的目的,亦即是簡單型的「薄片氧合器」(film oxygenator)。

上述兩方的發明各有其擁護者,也提供了諸如學者霍克(Hooker)與理查斯(Richards)分別於 1910 年及 1915 年獲得靈感後,將它們修正與改進。不過此時仍有個大問題:那就是隨著實驗的規模更大與用血量的增加,原有的抗擬血方式已不合時宜,直到一位醫學系學生的發明出現,才使得問題迎刃而解。

傑・麥克萊(Jay Maclean)是一位在約翰霍普金斯大學實驗室做研究的學生,他在 1916 年的時候,藉由萃取狗的心肌細胞,成功找出一種可以阻抗血液凝固的物質,而這種物質也可以在狗的肝臟裡找到,因此被取名為「肝素」(heparin)」。自此,科學家才能順利朝設計真正的心肺機前進。

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在 1920 年到 1950 年之間,確實有幾個心肺機的雛型被設計出來,不過由於材料科學還不甚發達,僅流於實驗室使用的範疇。加上兩次世界大戰的蹂躪,歐洲大陸民生凋敝,所以在第二次世界大戰之後,幾乎所有的重要醫學研究,漸漸由美國開始主導,自然連「心肺機」也不例外。

雖然號稱有祕密使用於戰爭的先進技術被釋出,早期的心肺機在美國仍只是土法煉鋼的方式。抱著必死決心的外科醫師,屢次使病患曝露於「險境」中,看看底下有關醫學期刊的報告,就能了解其中的曲折。

在1951年到1955年間,有十八位病患在六個不同的醫學中心,以使用「心肺機」的方式做開心手術,結果只有一例存活,不過熟悉內情的醫師都知道,不敢見諸期刊的死亡人數,可能有好幾倍之多。

唯一接受開心手術並存活下來的病患,是由在傑佛遜醫學院(Jefferson Medical College)的約翰・吉本(John Gibbon)醫師完成的,其成功的故事也是滿傳奇的,可以在這裡和讀者分享一下。

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原來吉本醫師研究心肺機不是為了做開心手術,而是想解救「急性肺栓塞」(Acute Pulmonary Embolism)的病患。在做了十幾年的研究之後,他得到了 IBM 工程師的協助,設計了一部重達兩千磅,由複雜機械組合成的心肺機,更可怕的是, 它使用時必須要有三位工程師隨侍在側,避免有突發狀況時,造成手忙腳亂的情形。

吉本醫師利用了這臺心肺機替四位病患進行開心手術。第一位病患是個十五個月大的嬰兒,結果因為診斷錯誤,小嬰兒直接死在手術檯上;第二位病患是十八歲的女性,罹患了「先天性心房中膈缺損」(Ventricular Septal Defect,簡稱VSD),在1953年5月6日,吉本醫師替她實施修補手術,但由於抗凝血劑肝素使用不足,沒有多久心肺機出現血塊,於是他只得草草結束,還好手術是成功的,病人也存活下來。

至於第三位及第四位病患,都因為手術中的突發狀況而不幸死亡,讓吉本醫師覺得灰心喪志。一方面他覺得心臟內科術前診斷未臻成熟,會讓手術瀕於迷航的情況,陷病患於死亡風險;另一方面,他對心肺機用於開心手術有著嚴重的不信任感。所以,學者性格的他就此封刀,寧願往學術研究方向努力,不再投入開心手術。

但吉本醫師不是藏私的學者,他將十多年的研究成果,連同心肺機的設計分享給在馬約診所(Mayo Clinic)服務的約翰・科克林(John Kirklin) 醫師,讓他的團隊設計出更先進的機型—馬約・吉本式心肺機(Gibbon Heart-lung Bypass Machine),使得科克林醫師得以在它的幫助下,在1958 年替八位病患實施開心手術,而且竟然有一半的患者存活,降低了開心手術的困難度。

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在同一時期,其他美國醫學中心的團隊也陸續設計出成功的心肺機,像是在明尼蘇達大學醫學院(University of Minnesota Medical School)的團隊使用迪沃(DeWall)氧合器的機型,還有在克里夫蘭的團隊,以凱・克羅斯(Kay‧Cross)氧合器組出了新型的心肺機,慢慢在開心手術中累積經驗,讓心肺機逐漸在1970 年代之後,成為開心手術安全進行的重要輔助。

不過前述的心肺機都脫離不了氣泡式與薄片式的氧合器設計,常在開心手術後產生很多併發症,主要原因還是充氧過程造成血球破壞而溶血,導致病患在術後容易有出血不止或器官衰竭的情況發生。

但是在材料科學進步之下,科學家由人工腎臟的設計中找到靈感,把氧合器設計成今日眾多微細小管組合成的薄膜氧合器(membrane oxygenator),此舉除了增加氧氣在血液中交換的速率之外,也降低了血球的破壞,讓開心手術後的併發症大幅減少,使開心手術的技術得以突飛猛進。

故事說到這裡,我想讀者們心中會有個疑問,那葉克膜和心肺機有什麼關係呢?那必須要從1970 年代後兩個重要的醫學研究說起,這次病患又被當成了實驗品,在生死一線間掙扎。不同的結果,造成了日後「葉克膜」被賦予延續重病病患生命的角色,實在是當初始料未及的,且看我下回分解。

 

摘自泛科學2014八月選書《鐵與血之歌:一場場與死神搏鬥的醫學變革》,大邑文化出版。

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