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葉太太的由來 —《鐵與血之歌》

PanSci_96
・2014/08/11 ・3673字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 519 ・六年級
相關標籤: 葉克膜 (3)

鐵與血之歌3同事茵茵是「體外循環師」,工作的職責就是在心臟手術時,負責操作俗稱「心肺機」(heart-lung machine)的「體外循環」(extra corporeal circulation,簡稱ECC)機器,讓心臟外科醫師在人為操作的環境下,使得病患心肺功能暫時停止,成為沒有搏動的「無血」(bloodless) 狀態,搶時間完成開心手術。

所以,心臟外科醫師的技巧好不好固然可以決定開心手術的成敗,但若是缺乏有經驗的「體外循環師」,再好的手術技巧亦可能是徒然,因為病患可能會死於體外循環的種種併發症,諸如流血不止、灌流不足造成的中風、肝腎衰竭,或者是氣栓病(air embolism)。

既然體外循環師如此重要,你一定也可以想像,在心臟外科醫師的值班過程裡,這些幕後無名英雄必定要跟著不分晝夜地奮鬥,尤其在緊急的開心手術之後,如果病患的心臟功能沒有辦法立即恢復,造成無法脫離體外循環機的情形時,心臟外科的醫師常得和體外循環師一起苦惱地看著病患與機器間拔河,想辦法幫助病人脫離它的援助。

除了上述的工作外,體外循環師有時還得負責一些額外的繁重業務,這也是茵茵在值班時,在某些狀況下要稱呼自己為「葉太太」的原因。

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不明就理的人會以為茵茵可能已經嫁人了,或是她有個貼心的「葉」姓男友會來醫院陪值班,但是上述的說法都不成立。而是茵茵在值班時,若加護病房裡有病患靠著「葉克膜」延續生命時,任何操作或突發狀況發生,身為體外循環師茵茵就得出面排除問題,隨時候命。

「葉太太」的自稱,是茵茵在值班時的自嘲!

也許你不知道「葉克膜」為何物,但是在新聞版面上,它一直是常客。光是臺大醫院在2014 年4 月17 日為止,經過了二十年的努力,已經替兩千個病患安裝上了「葉克膜」延續生命,不只在亞洲醫界排名第一,和全世界的醫院相比,亦是名列前茅。

當然,葉克膜在臺灣並非今日才威名遠播。早在2006 年,當時的臺中市長夫人邵曉鈴女士,為了高雄市市長選舉南下幫忙站臺,回程時卻在高速公路上發生了重大的車禍,她最後就是靠了葉克膜而保住一命;2014 年有意挑戰臺北市市長大位的臺大名醫柯文哲,就是號稱全世界最厲害的「葉克膜專家」,常常藉由他犀利的發言,讓普羅大眾認識被暱稱為「葉醫師」的「葉克膜」。

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葉克膜究竟是何方神聖呢?它的原名是”extra-corporeal membrane oxygenation”,醫療上的翻譯應該叫「體外膜氧合」,或是「體外膜肺」。但由於直譯常讓一般民眾不知所云,因此,在它剛引進臺灣時,亞東醫院院長朱樹勳醫師,利用了它的縮寫「E.C.M.O」,將它音譯為「葉克膜」,使得它比較親切,也容易朗朗上口(雖然聽到之後,還是不知道它是什麼東西)。

簡單來說,葉克膜是一種醫療急救設備,用以協助對當前的醫療方法皆無任何好效果的重度心、肺衰竭病患,進行體外呼吸循環的氧氣交換,此舉能暫時替代患者的心、肺功能,減輕其負擔,也能為醫療團隊爭取更多的時間,想出辦法救治該名病患。

只是三言兩語帶過,想必各位讀者已對葉克膜肅然起敬,覺得它是個了不起的機器—它的確也是如此,尤其隱藏其後的,說它代表了一部簡要的心臟外科發展史也不為過。

在心臟外科手術的演進中,最難的莫過於要找出方法,讓心臟暫時停止跳動,呈現靜止柔軟的狀態,以方便手術順利進行,而在這段時間,要能有機器取代它的功能,源源不斷提供給身體「充氧血」。

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早在十九世紀,科學家們就絞盡腦汁,要利用充氧血灌注離體的器官,以延續其活力。這些實驗看起來就令人毛骨悚然,不敢恭維。

在 1812 年,法國學者朱利安・尚・切薩羅・加盧瓦(Julien-Jean Cesar le Gallois)就做了有上述概念的實驗。他將一隻兔子砍頭,想用其它兔子動脈的充氧血灌注這顆離體的頭,卻因為沒有合適的「抗擬血劑」而失敗;接著在 1821 年,另外兩位科學家都門斯(Dumans)及普雷沃斯特(Prevost)找到了讓血液暫時不凝固的方法,於是到了1849 年,羅貝爾(Lobell)就利用此一方法,灌注了實驗動物離體的腎臟,讓它存活了一段時間。

而學者布朗・賽卡爾(Brown Sequard)有了上述的實驗激勵,在 1858 年模仿了加盧瓦的方法,利用加壓注射血液的方式,做了離體的狗頭實驗,第一次提出了缺氧五分鐘,會對腦組織造成不可逆的傷害,而且這個觀念還保留迄今。

但是利用活的動物血液,去灌注其它離體的器官是比較麻煩的方式,於是也有不少科學家想出替代辦法,就是將離體的血液,直接變成充氧血,做為灌注實驗器官的來源,這種製造充氧血的工具可稱之為「氧合器」(oxygenator),也可說是「人體肺臟」的雛型。

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最有名的例子是1882 年在德國同一實驗室的三位同事。

第一位是生理學家馮・施羅德(Von Schröder),他利用氧氣的氣泡,成功將密閉容器內的血液的氧氣飽和度提高,這就是後來「氣泡式氧合器」(bubble oxygenator)的原型;而另兩位施羅德的伙伴,弗雷(Frey)及格魯伯(Gruber),卻利用了不同的方法,將血液曝露在充滿氧氣的旋轉薄片上,達到了增加血中氧氣飽和度的目的,亦即是簡單型的「薄片氧合器」(film oxygenator)。

上述兩方的發明各有其擁護者,也提供了諸如學者霍克(Hooker)與理查斯(Richards)分別於 1910 年及 1915 年獲得靈感後,將它們修正與改進。不過此時仍有個大問題:那就是隨著實驗的規模更大與用血量的增加,原有的抗擬血方式已不合時宜,直到一位醫學系學生的發明出現,才使得問題迎刃而解。

傑・麥克萊(Jay Maclean)是一位在約翰霍普金斯大學實驗室做研究的學生,他在 1916 年的時候,藉由萃取狗的心肌細胞,成功找出一種可以阻抗血液凝固的物質,而這種物質也可以在狗的肝臟裡找到,因此被取名為「肝素」(heparin)」。自此,科學家才能順利朝設計真正的心肺機前進。

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在 1920 年到 1950 年之間,確實有幾個心肺機的雛型被設計出來,不過由於材料科學還不甚發達,僅流於實驗室使用的範疇。加上兩次世界大戰的蹂躪,歐洲大陸民生凋敝,所以在第二次世界大戰之後,幾乎所有的重要醫學研究,漸漸由美國開始主導,自然連「心肺機」也不例外。

雖然號稱有祕密使用於戰爭的先進技術被釋出,早期的心肺機在美國仍只是土法煉鋼的方式。抱著必死決心的外科醫師,屢次使病患曝露於「險境」中,看看底下有關醫學期刊的報告,就能了解其中的曲折。

在1951年到1955年間,有十八位病患在六個不同的醫學中心,以使用「心肺機」的方式做開心手術,結果只有一例存活,不過熟悉內情的醫師都知道,不敢見諸期刊的死亡人數,可能有好幾倍之多。

唯一接受開心手術並存活下來的病患,是由在傑佛遜醫學院(Jefferson Medical College)的約翰・吉本(John Gibbon)醫師完成的,其成功的故事也是滿傳奇的,可以在這裡和讀者分享一下。

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原來吉本醫師研究心肺機不是為了做開心手術,而是想解救「急性肺栓塞」(Acute Pulmonary Embolism)的病患。在做了十幾年的研究之後,他得到了 IBM 工程師的協助,設計了一部重達兩千磅,由複雜機械組合成的心肺機,更可怕的是, 它使用時必須要有三位工程師隨侍在側,避免有突發狀況時,造成手忙腳亂的情形。

吉本醫師利用了這臺心肺機替四位病患進行開心手術。第一位病患是個十五個月大的嬰兒,結果因為診斷錯誤,小嬰兒直接死在手術檯上;第二位病患是十八歲的女性,罹患了「先天性心房中膈缺損」(Ventricular Septal Defect,簡稱VSD),在1953年5月6日,吉本醫師替她實施修補手術,但由於抗凝血劑肝素使用不足,沒有多久心肺機出現血塊,於是他只得草草結束,還好手術是成功的,病人也存活下來。

至於第三位及第四位病患,都因為手術中的突發狀況而不幸死亡,讓吉本醫師覺得灰心喪志。一方面他覺得心臟內科術前診斷未臻成熟,會讓手術瀕於迷航的情況,陷病患於死亡風險;另一方面,他對心肺機用於開心手術有著嚴重的不信任感。所以,學者性格的他就此封刀,寧願往學術研究方向努力,不再投入開心手術。

但吉本醫師不是藏私的學者,他將十多年的研究成果,連同心肺機的設計分享給在馬約診所(Mayo Clinic)服務的約翰・科克林(John Kirklin) 醫師,讓他的團隊設計出更先進的機型—馬約・吉本式心肺機(Gibbon Heart-lung Bypass Machine),使得科克林醫師得以在它的幫助下,在1958 年替八位病患實施開心手術,而且竟然有一半的患者存活,降低了開心手術的困難度。

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在同一時期,其他美國醫學中心的團隊也陸續設計出成功的心肺機,像是在明尼蘇達大學醫學院(University of Minnesota Medical School)的團隊使用迪沃(DeWall)氧合器的機型,還有在克里夫蘭的團隊,以凱・克羅斯(Kay‧Cross)氧合器組出了新型的心肺機,慢慢在開心手術中累積經驗,讓心肺機逐漸在1970 年代之後,成為開心手術安全進行的重要輔助。

不過前述的心肺機都脫離不了氣泡式與薄片式的氧合器設計,常在開心手術後產生很多併發症,主要原因還是充氧過程造成血球破壞而溶血,導致病患在術後容易有出血不止或器官衰竭的情況發生。

但是在材料科學進步之下,科學家由人工腎臟的設計中找到靈感,把氧合器設計成今日眾多微細小管組合成的薄膜氧合器(membrane oxygenator),此舉除了增加氧氣在血液中交換的速率之外,也降低了血球的破壞,讓開心手術後的併發症大幅減少,使開心手術的技術得以突飛猛進。

故事說到這裡,我想讀者們心中會有個疑問,那葉克膜和心肺機有什麼關係呢?那必須要從1970 年代後兩個重要的醫學研究說起,這次病患又被當成了實驗品,在生死一線間掙扎。不同的結果,造成了日後「葉克膜」被賦予延續重病病患生命的角色,實在是當初始料未及的,且看我下回分解。

 

摘自泛科學2014八月選書《鐵與血之歌:一場場與死神搏鬥的醫學變革》,大邑文化出版。

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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果
miss9_96
・2020/04/29 ・3173字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

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最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1

以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

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瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

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兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

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兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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葉太太的由來 —《鐵與血之歌》
PanSci_96
・2014/08/11 ・3673字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 519 ・六年級
相關標籤: 葉克膜 (3)

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鐵與血之歌3同事茵茵是「體外循環師」,工作的職責就是在心臟手術時,負責操作俗稱「心肺機」(heart-lung machine)的「體外循環」(extra corporeal circulation,簡稱ECC)機器,讓心臟外科醫師在人為操作的環境下,使得病患心肺功能暫時停止,成為沒有搏動的「無血」(bloodless) 狀態,搶時間完成開心手術。

所以,心臟外科醫師的技巧好不好固然可以決定開心手術的成敗,但若是缺乏有經驗的「體外循環師」,再好的手術技巧亦可能是徒然,因為病患可能會死於體外循環的種種併發症,諸如流血不止、灌流不足造成的中風、肝腎衰竭,或者是氣栓病(air embolism)。

既然體外循環師如此重要,你一定也可以想像,在心臟外科醫師的值班過程裡,這些幕後無名英雄必定要跟著不分晝夜地奮鬥,尤其在緊急的開心手術之後,如果病患的心臟功能沒有辦法立即恢復,造成無法脫離體外循環機的情形時,心臟外科的醫師常得和體外循環師一起苦惱地看著病患與機器間拔河,想辦法幫助病人脫離它的援助。

除了上述的工作外,體外循環師有時還得負責一些額外的繁重業務,這也是茵茵在值班時,在某些狀況下要稱呼自己為「葉太太」的原因。

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不明就理的人會以為茵茵可能已經嫁人了,或是她有個貼心的「葉」姓男友會來醫院陪值班,但是上述的說法都不成立。而是茵茵在值班時,若加護病房裡有病患靠著「葉克膜」延續生命時,任何操作或突發狀況發生,身為體外循環師茵茵就得出面排除問題,隨時候命。

「葉太太」的自稱,是茵茵在值班時的自嘲!

也許你不知道「葉克膜」為何物,但是在新聞版面上,它一直是常客。光是臺大醫院在2014 年4 月17 日為止,經過了二十年的努力,已經替兩千個病患安裝上了「葉克膜」延續生命,不只在亞洲醫界排名第一,和全世界的醫院相比,亦是名列前茅。

當然,葉克膜在臺灣並非今日才威名遠播。早在2006 年,當時的臺中市長夫人邵曉鈴女士,為了高雄市市長選舉南下幫忙站臺,回程時卻在高速公路上發生了重大的車禍,她最後就是靠了葉克膜而保住一命;2014 年有意挑戰臺北市市長大位的臺大名醫柯文哲,就是號稱全世界最厲害的「葉克膜專家」,常常藉由他犀利的發言,讓普羅大眾認識被暱稱為「葉醫師」的「葉克膜」。

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葉克膜究竟是何方神聖呢?它的原名是”extra-corporeal membrane oxygenation”,醫療上的翻譯應該叫「體外膜氧合」,或是「體外膜肺」。但由於直譯常讓一般民眾不知所云,因此,在它剛引進臺灣時,亞東醫院院長朱樹勳醫師,利用了它的縮寫「E.C.M.O」,將它音譯為「葉克膜」,使得它比較親切,也容易朗朗上口(雖然聽到之後,還是不知道它是什麼東西)。

簡單來說,葉克膜是一種醫療急救設備,用以協助對當前的醫療方法皆無任何好效果的重度心、肺衰竭病患,進行體外呼吸循環的氧氣交換,此舉能暫時替代患者的心、肺功能,減輕其負擔,也能為醫療團隊爭取更多的時間,想出辦法救治該名病患。

只是三言兩語帶過,想必各位讀者已對葉克膜肅然起敬,覺得它是個了不起的機器—它的確也是如此,尤其隱藏其後的,說它代表了一部簡要的心臟外科發展史也不為過。

在心臟外科手術的演進中,最難的莫過於要找出方法,讓心臟暫時停止跳動,呈現靜止柔軟的狀態,以方便手術順利進行,而在這段時間,要能有機器取代它的功能,源源不斷提供給身體「充氧血」。

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早在十九世紀,科學家們就絞盡腦汁,要利用充氧血灌注離體的器官,以延續其活力。這些實驗看起來就令人毛骨悚然,不敢恭維。

在 1812 年,法國學者朱利安・尚・切薩羅・加盧瓦(Julien-Jean Cesar le Gallois)就做了有上述概念的實驗。他將一隻兔子砍頭,想用其它兔子動脈的充氧血灌注這顆離體的頭,卻因為沒有合適的「抗擬血劑」而失敗;接著在 1821 年,另外兩位科學家都門斯(Dumans)及普雷沃斯特(Prevost)找到了讓血液暫時不凝固的方法,於是到了1849 年,羅貝爾(Lobell)就利用此一方法,灌注了實驗動物離體的腎臟,讓它存活了一段時間。

而學者布朗・賽卡爾(Brown Sequard)有了上述的實驗激勵,在 1858 年模仿了加盧瓦的方法,利用加壓注射血液的方式,做了離體的狗頭實驗,第一次提出了缺氧五分鐘,會對腦組織造成不可逆的傷害,而且這個觀念還保留迄今。

但是利用活的動物血液,去灌注其它離體的器官是比較麻煩的方式,於是也有不少科學家想出替代辦法,就是將離體的血液,直接變成充氧血,做為灌注實驗器官的來源,這種製造充氧血的工具可稱之為「氧合器」(oxygenator),也可說是「人體肺臟」的雛型。

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最有名的例子是1882 年在德國同一實驗室的三位同事。

第一位是生理學家馮・施羅德(Von Schröder),他利用氧氣的氣泡,成功將密閉容器內的血液的氧氣飽和度提高,這就是後來「氣泡式氧合器」(bubble oxygenator)的原型;而另兩位施羅德的伙伴,弗雷(Frey)及格魯伯(Gruber),卻利用了不同的方法,將血液曝露在充滿氧氣的旋轉薄片上,達到了增加血中氧氣飽和度的目的,亦即是簡單型的「薄片氧合器」(film oxygenator)。

上述兩方的發明各有其擁護者,也提供了諸如學者霍克(Hooker)與理查斯(Richards)分別於 1910 年及 1915 年獲得靈感後,將它們修正與改進。不過此時仍有個大問題:那就是隨著實驗的規模更大與用血量的增加,原有的抗擬血方式已不合時宜,直到一位醫學系學生的發明出現,才使得問題迎刃而解。

傑・麥克萊(Jay Maclean)是一位在約翰霍普金斯大學實驗室做研究的學生,他在 1916 年的時候,藉由萃取狗的心肌細胞,成功找出一種可以阻抗血液凝固的物質,而這種物質也可以在狗的肝臟裡找到,因此被取名為「肝素」(heparin)」。自此,科學家才能順利朝設計真正的心肺機前進。

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在 1920 年到 1950 年之間,確實有幾個心肺機的雛型被設計出來,不過由於材料科學還不甚發達,僅流於實驗室使用的範疇。加上兩次世界大戰的蹂躪,歐洲大陸民生凋敝,所以在第二次世界大戰之後,幾乎所有的重要醫學研究,漸漸由美國開始主導,自然連「心肺機」也不例外。

雖然號稱有祕密使用於戰爭的先進技術被釋出,早期的心肺機在美國仍只是土法煉鋼的方式。抱著必死決心的外科醫師,屢次使病患曝露於「險境」中,看看底下有關醫學期刊的報告,就能了解其中的曲折。

在1951年到1955年間,有十八位病患在六個不同的醫學中心,以使用「心肺機」的方式做開心手術,結果只有一例存活,不過熟悉內情的醫師都知道,不敢見諸期刊的死亡人數,可能有好幾倍之多。

唯一接受開心手術並存活下來的病患,是由在傑佛遜醫學院(Jefferson Medical College)的約翰・吉本(John Gibbon)醫師完成的,其成功的故事也是滿傳奇的,可以在這裡和讀者分享一下。

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原來吉本醫師研究心肺機不是為了做開心手術,而是想解救「急性肺栓塞」(Acute Pulmonary Embolism)的病患。在做了十幾年的研究之後,他得到了 IBM 工程師的協助,設計了一部重達兩千磅,由複雜機械組合成的心肺機,更可怕的是, 它使用時必須要有三位工程師隨侍在側,避免有突發狀況時,造成手忙腳亂的情形。

吉本醫師利用了這臺心肺機替四位病患進行開心手術。第一位病患是個十五個月大的嬰兒,結果因為診斷錯誤,小嬰兒直接死在手術檯上;第二位病患是十八歲的女性,罹患了「先天性心房中膈缺損」(Ventricular Septal Defect,簡稱VSD),在1953年5月6日,吉本醫師替她實施修補手術,但由於抗凝血劑肝素使用不足,沒有多久心肺機出現血塊,於是他只得草草結束,還好手術是成功的,病人也存活下來。

至於第三位及第四位病患,都因為手術中的突發狀況而不幸死亡,讓吉本醫師覺得灰心喪志。一方面他覺得心臟內科術前診斷未臻成熟,會讓手術瀕於迷航的情況,陷病患於死亡風險;另一方面,他對心肺機用於開心手術有著嚴重的不信任感。所以,學者性格的他就此封刀,寧願往學術研究方向努力,不再投入開心手術。

但吉本醫師不是藏私的學者,他將十多年的研究成果,連同心肺機的設計分享給在馬約診所(Mayo Clinic)服務的約翰・科克林(John Kirklin) 醫師,讓他的團隊設計出更先進的機型—馬約・吉本式心肺機(Gibbon Heart-lung Bypass Machine),使得科克林醫師得以在它的幫助下,在1958 年替八位病患實施開心手術,而且竟然有一半的患者存活,降低了開心手術的困難度。

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在同一時期,其他美國醫學中心的團隊也陸續設計出成功的心肺機,像是在明尼蘇達大學醫學院(University of Minnesota Medical School)的團隊使用迪沃(DeWall)氧合器的機型,還有在克里夫蘭的團隊,以凱・克羅斯(Kay‧Cross)氧合器組出了新型的心肺機,慢慢在開心手術中累積經驗,讓心肺機逐漸在1970 年代之後,成為開心手術安全進行的重要輔助。

不過前述的心肺機都脫離不了氣泡式與薄片式的氧合器設計,常在開心手術後產生很多併發症,主要原因還是充氧過程造成血球破壞而溶血,導致病患在術後容易有出血不止或器官衰竭的情況發生。

但是在材料科學進步之下,科學家由人工腎臟的設計中找到靈感,把氧合器設計成今日眾多微細小管組合成的薄膜氧合器(membrane oxygenator),此舉除了增加氧氣在血液中交換的速率之外,也降低了血球的破壞,讓開心手術後的併發症大幅減少,使開心手術的技術得以突飛猛進。

故事說到這裡,我想讀者們心中會有個疑問,那葉克膜和心肺機有什麼關係呢?那必須要從1970 年代後兩個重要的醫學研究說起,這次病患又被當成了實驗品,在生死一線間掙扎。不同的結果,造成了日後「葉克膜」被賦予延續重病病患生命的角色,實在是當初始料未及的,且看我下回分解。

 

摘自泛科學2014八月選書《鐵與血之歌:一場場與死神搏鬥的醫學變革》,大邑文化出版。

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知識大圖解:心臟移植
知識大圖解_96
・2015/04/25 ・659字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 557 ・八年級

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「換心」不只是小說或是連續劇中可能會出現的情節,在現實生活中,病患能藉由心臟移植這種救命手術重建生活品質。

接受心臟移植者的篩選過程須十分謹慎,以嚴格的標準確保手術有最大成功率,防止浪費寶貴的捐贈心臟。如果患者的心臟嚴重衰竭,失去將血液送達到全身的功能,醫師就會建議患者進行心臟移植。心臟衰竭的原因包括心肌病(cardiomyopathy)與多種遺傳性心臟疾病。患者通常必須通過心理和情緒測試,願意終身服用藥物,而且移植前的評估存活期需在一年以下。有時候,新生兒也可能需要心臟移植手術,超音波檢查時若顯示心臟有結構性問題,則意味著心臟無法泵出足夠的血液。此時患者會接受進一步的血液檢查,以排除目前的感染並確認組織相容性。

移植的過程對患者和心臟外科醫師來說都非常複雜與艱難。第一步是從捐贈者身上取出心臟,此時也可能摘取其他器官讓更多患者能夠受益。醫師將受贈患者全身麻醉,切開胸骨露出心臟,裝上俗稱「葉克膜」的體外心肺呼吸機後,心臟移植手術便開始了。

Heart transplants
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手術結束之前,醫師會先測試新的心臟,如果它成功地輸送血液,就可以移除心肺機並閉合胸骨,然後將病人移送到加護病房觀察。

手術之後,受贈者終身都要服用藥物以防止身體排斥捐贈的心臟。這些藥物包括能降低自身免疫力的免疫抑制劑,好讓患者體內的免疫系統不會因為新的心臟不是自己的而去攻擊它。

 

本文節錄自《How It Works知識大圖解 國際中文版》第07期(2015年4月號)

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知識大圖解_96
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