- 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
- 譯者／陸維濃
跌跌撞撞
2020 年 1 月 11 日，多虧了任職於上海公共衛生臨床中心且思緒敏捷的張永振教授，他將新型冠狀病毒基因編碼的定序結果上傳至 virological.org 這個開源網站，跟其他所有的疫苗製造商一樣，BioNTech 也從中受惠。
在 1 月底那個重要的週末，吳沙忻研究了這份分子藍圖，並藉此草擬了幾種候選疫苗，但這些都只是紙上（或者該說螢幕上更為恰當）談兵而已。
要製造實際的疫苗材料，第一步就是為候選疫苗打造出 DNA 的原版複本，再以此為模板製造出 RNA。海茵（Stephanie Hein），也就是負責管理 BioNTech「RNA 倉庫」（一個用來為公司的疫苗及療法儲存抗原或疫苗目標的實際倉庫）的分子生物學家，很快制定了這些模板的基因序列。它們共含有多達四千個核苷酸，由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成，是一段完美無瑕的基因編碼。完成這個步驟之後，接著便進入選殖程序，並檢查序列的準確度。
這就是所謂的基因合成（gene synthesis），BioNTech 在多年前就針對這個方法建立了實驗室的作業程序，到了此時，這已是他們的常規作業。然而，某些候選疫苗的 DNA 模板選殖作業，其過程卻是出乎意料地曲折。海茵和她的團隊已經竭盡所能，卻仍無法讓個別核苷酸或序列片段以正確的方式接合起來。他們試過各種可能的方法，但每次分析選殖模板時，序列總是有問題。
另一個團隊早已急切地等著接收這些 DNA，好讓他們準備生產實際的候選疫苗，DNA 作業的遲滯有可能導致吳沙忻雄心勃勃的計畫有所拖延。雖然前面還有更大的挑戰等著他們，但是在 2 月中，光速團隊身處險境，他們被一項本該是最小的障礙給拖慢進度。
回想起這個意料之外的挑戰，吳沙忻非常冷靜。「有時候，」他若有所思地說：「實驗室就像是遭逢厄運。突然之間，久經試驗的日常程序不再有效，開始出現錯誤。這時你得排除問題，你會開始懷疑一切。你更換試劑，重複每個步驟，結果還是失敗。你覺得整個團隊就像一支連簡單傳球都做不好的足球隊，這顆球一直到處彈跳，啃蝕著你的自信心。在這種情況下，不能給團隊施加壓力。你不能批評他們，你必須鼓勵他們，建立他們的自信心。接著，突然間，球又滾動起來，每個人都像世界冠軍一樣地踢球。」
一開始，這種突然的轉折似乎難以捉摸。事實上，發現一位同事懷孕時，海茵又遭遇了進一步的挫折。因為選殖過程中會用到的康黴素（Kanamycin）對胎兒有毒，所以這位同事立刻被請出實驗室。海茵這麼說：「我們從三人團隊變成兩人團隊，其中一個還是兼職員工。」兩年來，這是她第一次不得不穿上實驗衣，親自動手做實驗。
接著， 在 2 月的某一天， 兩位生物化學家， 齊根哈斯（Thomas Ziegenhals）和德格慕勒（Johanna Drögemüller），想出了一個巧妙的解決方法。與其期待接合成功，他們建議製造團隊不如使用 BioNTech「RNA 倉庫」中現有的 DNA 模板來規畫流程，這些模板的特徵及長度，都和冠狀病毒疫苗所需要的模板很相似。這麼一來就減輕了海茵基因合成團隊的壓力，讓他們在知道自己沒有拖延整體計畫進度的前提下，可以專心地矯正錯誤。就跟選殖過程中遇到的其他問題一樣，這件事情來得突然，去得也快。
結果證實，新製造出來的序列是正確的。海茵的團隊開始製造出一個又一個完美的殖株。2 月底，他們完成了第一個疫苗建構體。
疫苗選拔賽
3 月 2 日，以齊根哈斯和德格慕勒的「倉庫」解決方案進行準備的疫苗製造專家，用海茵成功製造的 DNA 模板生產出第一批產出 RNA。他們將材料倒入一個五十毫升的袋子裡，並立即在攝氏零下七十度進行超低溫冷凍，以確保分子的穩定性。
BioNTech 梅因茲總部外，有輛車子正等著運送這批 RNA 前往位在維也納的保立馬，這趟運送過程所費不貲。家族企業保立馬已與 BioNTech 建立合作關係，並擁有專業技術能將 mRNA 與阿奎塔斯脂質做結合。幾天後，裝滿疫苗的冷凍小玻璃瓶會被放在保麗龍盒裡，越過邊境運回 BioNTech。
BioNTech 的二十個疫苗建構體，每一個都會重複這樣的運送過程。電子郵件持續往返，以一種特勤工作人員護送總統的方式不斷更新狀況，像是「RNA 已經離開建築物」，或是簡單的一句「移動中」。
這顆球又開始滾動了，BioNTech 的團隊像冠軍球隊般地進行著這場比賽。
第一批裝著疫苗的小玻璃瓶很快就回到了梅因茲，由芙格領導的團隊開始設計一場疫苗選拔賽。
二十個候選疫苗互別苗頭，目標是找出能以極低的劑量引發免疫反應的疫苗，光速團隊會以這個方法選出後續用來進行臨床試驗的疫苗建構體。在未來幾個月，這些選拔標準也會影響 BioNTech 決定以哪一個疫苗建構體來進行第三期臨床試驗，以及最終會向全世界提供哪一個疫苗建構體。
一開始，BioNTech 團隊計畫進行最簡單的「體外」試驗，其實就是在玻璃培養皿上進行。由兩位技術人員對細胞進行 mRNA 轉染，觀察細胞是否產生新型冠狀病毒棘蛋白的完美複製品。從科學的角度而言，這是很普通的試驗，但說到對後續供臨床試驗或商業用途而批量生產的疫苗進行品質檢查時，這些試驗就顯得非常重要。
動物試驗
接下來要在另外的地點進行動物試驗。以八隻小鼠為一組，將候選疫苗以低、中、高三種不同的劑量分別注入小鼠體內。注射完成後即開始監測有無副作用的跡象，六週的試驗期間內，研究人員每隔一段時間就會抽取小鼠的血液，進行數百次非成即敗的試驗。
由克蘭茲（Lena Kranz）和沃梅（Mathias Vormehr）率領的團隊則是在血液樣本中尋找兩種 T 細胞：CD4 T 細胞，又稱為輔助型 T 細胞，也就是扮演免疫反應發起者和指揮者角色。以及在外巡邏，天生具備「X 光視覺」，可以辨識並殺死施展偽裝術敵人的 CD8 T 細胞。
經常讓對方無法接話的克蘭茲和沃梅，就像是 BioNTech 的「穆德和史考利」（譯注：影集《X 檔案》的主角），他們在研究生期間就對 BioNTech 的癌症疫苗開發有所貢獻，此後也成為領先全球的 T 細胞偵探。
他們能夠判斷候選疫苗中所表現的新型冠狀病毒棘蛋白是否引發 T 細胞做出反應、免疫系統是否執行了它們所需的免疫反應，或是產生讓新冠肺炎患者病情惡化的反應。不過，克蘭茲和沃梅負責的試驗相當複雜，需要一段時間才能完成。
與此同時，芙格的團隊將利用技術已經相當成熟的酵素免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，在生技界常以如人名般親切的字首縮寫 ELISA 表示）來判斷疫苗建構體是否能在小鼠體內誘發足夠的抗體。
ELISA 跟新冠肺炎疫情大流行後常用來檢測無症狀傳播，以及用來確定康復患者體內是否有抗體的檢驗方式很相似，但做法相對簡單。不過，ELISA 無法區別抗體是單純地與病毒結合，或者是以一種能夠中和威脅、阻止病毒進入健康細胞的方式與病毒結合。為了查明抗體是否發揮功效，芙格的團隊必須設計出具有「金標準」的實驗，也就是病毒中和檢測（virus neutralization test，VNT）。
BioNTech 已經具備檢測中和抗體的技術能力，他們在與輝瑞合作開發流感疫苗的早期階段就做過這類試驗：將培養出來的病毒，以及含有具備中和潛力的抗體血清一起注入健康細胞中，五天後進行檢查，觀察細胞是否死亡，或者抗體是否發揮了預防感染的效用。
這些過程都是在 BioNTech 的實驗室裡完成的，操作流感病毒的法規限制並不多。但面對具有高度傳染性的新型病毒，監管機構得採取更多保護措施，截至 2020 年 2 月底，全球已有三千人因新型冠狀病毒而喪命。
自 1970 年代開始，操作危險微生物時就要遵循分級制度，並採取相應安全措施。致死率約為 90% 的伊波拉病毒，被歸類為最危險的病原體，相關實驗必須在「生物安全等級第四級」（biosafety level four，BSL-4）的專門實驗室裡進行，操作人員必須穿著在災難電影場景裡會看到的全身防護衣，並使用獨立的呼吸裝備。
至於存在已有幾個世紀的流感病毒，如今大多數人體內已具備一些對抗流感病毒的自然防禦機制，則被歸類為「生物安全等級第二級」的病原體。操作這類病毒時，人員必須採取標準的防護措施，如穿戴手套和口罩，但幾乎不需要其他專業設備。
新冠肺炎的活體病毒樣本則歸類在生物安全等級第三級，也就是只能在「生物安全櫃」（biosafety cabinet）（譯注：或稱無菌操作台）中進行相關操作，生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間，操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。
生物安全等級第三級實驗室的牆面、天花板和地板需要使用不透氣的建材，並設置附有密封門的前室，以及抗震的結構設計。實驗室的氣流必須嚴格受控，所有固定裝置都要能夠承受使用工業強度的化學物質進行定期清潔。
BioNTech 沒有生物安全等級第三級的實驗室，中和抗體檢測必須在外部承包商提供的空間進行。這麼做的花費相當昂貴，因為得將數千個樣本放在超低溫冷凍容器中來回運送，計畫進行的速度也會因此慢下來。不用懷疑的是，承包公司只會在正常工作時間內上班，對疫苗建構體進行依序地而非同時的檢測。待數據蒐集、配方調整和再次檢查錯誤等工作都完成後，光速團隊才會初次看到相關數據，那會是三至四週後的事，疫苗評估作業的速度將大幅減緩。
A.H.
