小「勞贖」大英雄！——認識新藥開發的幕後功臣：基改實驗鼠

人類改良

二○一三年，「去滅絕」觀念在集結分子生物學者、環保主義者與記者的 TED x 去滅絕研討會上廣受接納，與會者討論了讓長毛象、袋狼（Tasmanian tiger）等物種起死回生的可能性。布蘭特在會上發表了一場引人深思的演說，論及生物多樣性的喪失，以及利用丘奇的科技再次賦予滅絕動物生命的機會。他藉著研討會與 TED 平臺推出「基因重現及復原計畫」（Revive and Restore），旨在調查生物滅絕的原因、保存生物學與遺傳上的多樣性，並且應用生物科技修復我們的生態系統。

布蘭特的 TED 演講大受好評，同時卻也令許多人又驚又怒，一些科學家、環保主義者聽到布蘭特想讓滅絕已久的生物死而復生，不禁感到十分驚恐。這可不僅是複製現存的動物那麼簡單——也不是在複製曾經生存在地球上的動物——而是模糊了現存與滅絕動物之間原本分明的壁壘。況且，丘奇也表明自己不僅對長毛象與鴿子感興趣，還想拿尼安德塔人（Neanderthal）的 DNA 來做實驗——他不僅想復活其他動物，甚至想改良人類。

你也許和過去的科學家一樣，認為尼安德塔人是原始的次人類物種，基本上就是粗獷、野蠻版的人類。不過從近期的研究看來，尼安德塔人其實十分聰明，他們不僅建造了有組織的文明，以物種而言也十分成功，存活了二十五萬年。（作為對比，研究者認為最古老的智人〔Homo sapiens〕生存於三十萬年前的地球。）尼安德塔人的身體能有效保溫，因此能在嚴酷的環境生存，而且他們非常強壯——這部分倒是符合人們對他們的刻板印象——卻也擁有良好的精細肌動技能（fine motor skills），能夠做到精細的動作。若製作智人與尼安德塔人（Homo neanderthalensis）的雜交種，或許就能創造較健壯的人類物種，這種新尼安德塔人可能可以面對現代的氣候變遷難題與極端天氣事件，也比較有可能在遷徙至全新環境時存活下來。

目前已經有人定序歐洲與亞洲出土的幾組尼安德塔人化石基因體，接下來科學家便能小片段分析與合成此基因體，在人類幹細胞中拼組出正確的尼安德塔人 DNA 序列，如此一來，理論上就能做出尼安德塔人複製體了。我們來聽聽丘奇的說明吧：

你會先從成年人類的幹細胞基因體著手，逐步反向操作回推至尼安德塔人基因體，或者是合理程度上相近的基因體。這些幹細胞可以生產組織與細胞。假如未來社會接受複製動物的觀念，也重視真正的人類多樣性，那甚至能將完整的尼安德塔人複製出來。

出生於現代的尼安德塔人當然會面臨許多挑戰，舉例而言，典型的西方人飲食多為乳製品、精緻穀物製品與加工食品，即使是鐵胃的尼安德塔人可能也無法消化塔可鐘（Taco Bell）的起司玉米片多力多滋瘋狂塔可餅——你如果沒吃過，可以把它想像為多力多滋做成的塔可餅，裡頭包著調味過的廉價絞肉與抗結劑做成的切達起司混合物。尼安德塔人再怎麼健壯，兩份塔可餅下肚後，他們——還有他們的史前消化系統——想必也會舉旗投降。

你或許認為復活尼安德塔人這種想法糟糕至極，那如果我們單純借用幾段尼安德塔人基因，稍微修改人類自己的身體呢？你想想看，尼安德塔人可是沒有乳糜瀉（celiac disease）這種疾病，不會像現代一些人一樣對麩質過敏而導致身體疼痛。他們的免疫反應與我們不同，研究者也許能藉助尼安德塔人免疫系統，找出根治類風溼關節炎（rheumatoid arthritis）、多發性硬化症（multiple sclerosis）與克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病的方法。此外，尼安德塔人的骨骼非常堅硬，我們也許能借用骨骼密度相關的基因，用以治療數億女性在逐漸老化時不得不面對的骨質疏鬆問題。

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你也許會覺得混合尼安德塔人與智人基因並讓代理孕母生下這樣的融合生物，聽起來完全就是恐怖片或反烏托邦科幻小說的劇情——沒錯，許多虛構作品的確探討了類似的議題，而在大部分故事中，人類試圖改變上帝偉大的計畫時，往往會招致災難。這類作品包括：H．G．威爾斯（H. G. Wells）的《攔截人魔島》（The Island of Dr. Moreau，一八九六）、阿道斯．赫胥黎（Aldous Huxley）的《美麗新世界》（Brave New World，一九三一）、法蘭克．赫伯特（Frank Herbert）的《沙丘》（Dune，一九六五）、娥蘇拉．勒瑰恩（Ursula Le Guin）的《黑暗的左手》（The Left Hand of Darkness，一九六九）、南希．克雷斯（Nancy Kress）的《西班牙乞丐》（Beggars in Spain，一九九一），以及理查．摩根（Richard Morgan）的《碳變》（Altered Carbon，二○○二）。這同時也是《星艦迷航記》（Star Trek）與漫威（Marvel）X戰警（X-Men）系列頻頻討論的議題，後者的反派角色萬磁王（Magneto）甚至打算「讓智人臣服於變種人！」。

綜觀歷史，無論是科學或社會都不樂見任何人扮演上帝，甚至是談論扮演上帝相關的議題。瑪麗．雪萊僅僅是撰寫了關於怪物的故事——並不是創造出真正的怪物——就因為故事太具顛覆性而不敢以本名出版作品，以免政府剝奪她扶養孩子的權利。

桃莉羊成功複製出來時，全球各地無數人召開了緊急會議與記者會，幾乎無人注意到桃莉羊計畫明文道出的宗旨：增進我們對生物發育過程中細胞變化的瞭解。人們迅速做出了極端負面的反應，密蘇里大學聖路易斯分校（University of Missouri in St. Louis）醫學倫理學者隆納．孟松（Ronald Munson）博士對《紐約時報》表示：「精靈已經從神燈裡放出來了。」他接著質問道：下一步會是什麼，難道要用十字架上的一滴血把耶穌基督也複製出來？波士頓大學（Boston University）公共衛生學院公衛法律系主任喬治．安納斯（George Annas）教授也對生物學與遺傳學界表示譴責。「正確的反應該是驚恐才對。」他說道，並聲稱按邏輯推演，下一步想必就是複製人類了。「父母並沒有權利收集孩子的細胞，做出那個孩子的複製品。大眾對於複製人的反對聲浪是對的。」蘇格蘭教會甚至正式頒布教令，要求聯合國通過具約束力的禁令，禁止複製生物行為。該教會引用《舊約》的《耶利米書》（Jeremiah）1:4-5，表明人類不可取代上帝：「耶和華……〔說〕：『我未將你造在腹中，我已曉得你；你未出母胎，我已分別你為聖。』」美國總統比爾．柯林頓特地舉辦一場活動並安排電視轉播，在活動上宣布禁止聯邦政府提供經費給任何複製人類相關的研究計畫。

CNN與《時代》（Time）雜誌在一九九七年三月一日發表的調查結果顯示，多數美國人突然對核轉置技術——生物複製技術之一——產生了明確的意見。現在說來你也許會覺得難以置信，不過在桃莉羊誕生前，那些人大多從未花心思想過複製生物議題，也從沒思考過核轉置技術相關的問題。那份調查中，三分之一填答者表示他們為桃莉羊的存在深感不安，甚至願意參加反對生物複製的公眾示威與抗議。在桃莉羊問世將近二十五年後的今日，我們獲得了重要的知識、新生物科技，以及對生命運作模式更廣泛的理解。地球可還沒被惡魔複製羊攻占呢。多虧了桃莉羊，科學家開始複製成人的幹細胞，進而創造出人工「誘導性多功能幹細胞」（induced pluripotent stem cell，iPSC），並將之用於醫學研究。有了 iPSC 之後，利用胚胎做研究的需求減少了，多少消弭了胚胎研究多年來引起的倫理疑慮。研究者能用 iPSC 研究老化過程——並且首次將成年細胞再程序化，表現出年輕細胞的特性。這類研究開啟了新一道大門：人類也許能使用各種幹細胞療法治療疾病，畢竟解藥若出自病人自身的遺傳密碼，那就不可能受免疫系統排斥了。今天已經有許多再生醫學療法可用以治療血液相關疾病，其中包括白血病、淋巴癌（lymphoma）與多發性骨髓瘤（multiple myeloma），以及心衰竭等其他退行性疾病。

要改變人們的信念與觀感往往要花費大量時間，而這也無可厚非——我們畢竟受數百年的著作與根深柢固的社會價值觀影響。科學家經常在無預警的情況下發表驚天動地的新發現，當我們面對這些挑戰現存思想的新聞時，自然會感到震驚、疑惑，甚至是焦慮，而有時連科學界內部人士也會感到不安。當丘奇的生物去滅絕想法廣泛傳開後，《科學人》（Scientific American）的編審委員會在二○一三年寫了一篇帶諷刺意味的譴責文章，主要論點是丘奇花在這份實驗性技術上的金錢，應該用在傳統保育行動上才對。丘奇自己也在《科學人》發表一篇文章反駁他們，在文中鎮定地說明讓滅絕生物復活的目的，並表示自己的計畫不是為了製作「絕種生物的完美活體複製品，也不是為了成為實驗室或動物園裡一次性的展演」。他解釋道，他的研究重點是探討我們能對現存生態系統做出的調整，以確保在人為環境變遷過後，人類仍能存活下去。

截至二○二○年十二月，丘奇與他的哈佛研究團隊已逐步逼近他們複製長毛象的「巨大」目標了。亞洲象的基因體和長毛象約有百分之九十九．九六相似，然而剩下那百分之○．○四加總起來卻等同DNA序列當中的一百四十萬處差異。這些差異大多無關緊要，不過在我們寫這本書的目前為止，丘奇團隊已辨識出一千六百四十二段重要的不相似基因，仍須持續做研究才有可能複製出長毛象。團隊還在努力逐一設計、測試與微調他們在實驗室裡培養的細胞，希望能製作出正確的基因序列，讓類似長毛象的亞洲象得以存活下來。他們希望能用長毛象與亞洲象相似的基因作為基底，只不過這頭大象會擁有長毛象濃密的毛髮、適應嚴寒氣候的血紅素、積存多層脂肪的能力，以及其他優點，例如可讓鈉離子通透的細胞膜，這對長毛象適應冬季嚴苛環境大有幫助。在調整出正確的特性組合之後，研究團隊便能將這些改良版皮膚細胞注入幹細胞，做出活生生的（有點長毛的）長毛象。丘奇與德州企業家班恩．拉姆（Ben Lamm）在二○二一年九月成立了巨大公司（Colossal），專門支援他們的長毛象研究計畫。

假使成功製造出長毛象，這些二十一世紀版的長毛象將會居住在新的家園裡——一個靈感起源於小說家麥克．克萊頓（Michael Crichton）作品的新家，只不過這地方不會取名為侏儸紀公園，而會以更新世為名。更新世公園（Pleistocene Park，沒錯，真的是這個名字）是位於西伯利亞的實驗區，許多原生物種在多年工業化衝擊過後，終於得以重返這個自然保護區，在此再野化（rewild）的物種包括雅庫特馬、加拿大馬鹿、美洲野牛、犛牛等動物。若將修改版長毛象野放於此，就能看出大動物踩踏雪地與永凍土是否能改善氣候問題了。

——本文摘自《未來的造物者》，2023 年 11 月，臉譜出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／照護線上編輯部
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「可能睡一覺醒來，就突然變得視力模糊、肢體無力、手腳發麻，讓人沒辦法正常上班、上課，生活大受影響。你可以想像，多發性硬化症會對患者造成多麼大的心理壓力！」林口長庚紀念醫院神經內科張國軒醫師指出，「幸好現在已有多種藥物可以使用，能夠減少復發的機會，將病情控制得很穩定。只要和醫師好好配合，便能維持良好的生活品質！」

多發性硬化症（Multiple Sclerosis，簡稱 MS）是種自體免疫疾病，因為患者的免疫系統失調，導致中樞神經系統，包括腦部、脊髓多處出現發炎反應，而造成神經系統受損。張國軒醫師指出，多發性硬化症好發在年輕族群，平均發病年齡約 29 歲。女性和男性的比例大概是 2 至 3 比 1 左右。這個族群具有相當高的生產力，對社會非常重要。

目前並沒有特定基因突變被認為會造成多發性硬化症，張國軒醫師說，雖然在父母罹患多發性硬化症時，小孩得到多發性硬化症的風險會稍微增加，不過仍然屬於罕見疾病，所以具有多發性硬化症家族史的民眾，其實不用過度擔心遺傳的問題。

多發性硬化症的症狀詭譎多變

多發性硬化症的症狀與遭到攻擊的部位有關，每一次發作時遭到攻擊的部位不同，產生的症狀也不同。張國軒醫師說，常見症狀包括眩暈、四肢無力、手腳發麻、感覺喪失、失去平衡、複視、視力異常、口齒不清、三叉神經痛等，症狀千變萬化。

臨床上可依照病程，將多發性硬化症分成幾種類型，包括復發緩解型 RRMS、續發進展型 SPMS、原發進展型 PPMS。張國軒醫師說，七成至八成多發性硬化症患者屬於「復發緩解型 RRMS」，在急性發作後，症狀可能緩解，但會經歷一次又一次的復發，每次復發後會留存一些後遺症，然後維持病況穩定直到下一次復發。

部分復發緩解型 RRMS 患者在持續一段時間後，可能出現漸進式失能障礙的惡化，這類稱為「續發進展型 SPMS」。張國軒醫師說，在復發緩解型發作經過十年之後，大概有四分之一的患者會演變成續發進展型。

另外有極少數病人，在疾病發作後就持續惡化，稱做「原發進展型 PPMS」。

積極治療多發性硬化症，維持生活品質

多發性硬化症的治療可以分成兩方面，急性發作的治療與改變病程的治療。

前者是在急性發作的時候，使用大量類固醇，或其他比較強效的免疫療法，例如血漿置換術，快速控制腦部或脊髓裡發炎的狀況，讓病人能夠快速恢復，且盡量減少神經的破壞，以避免神經學後遺症持續累積。

改變病程的治療是在兩次發作之間，使用一些特別的藥物，調節病人的免疫系統以避免復發，希望能夠減少發作的次數。張國軒醫師說，因為每次發作都會對腦部、脊隨造成傷害，隨著受傷的區域越來越大，留下來的後遺症就會越來越多，而漸漸導致殘疾、失能。若能減少發作次數，可以有效延緩病程惡化，讓病人能夠維持較好的生活品質。

目前已有多種藥物可用於改變病程的治療，包括干擾素、標靶藥物、免疫調節劑等，每種藥物都有不同的機轉，療效也不一樣。張國軒醫師說，臨床上會根據疾病的狀況與健保署的規定，在跟患者討論之後，向健保署申請不同的藥物。

然而過往在治療兒童或青少年多發性症患者時，因缺乏完善臨藥物試驗，使該群患者能夠使用的藥物種類較少，現已有方便性高的口服藥物可供 13～18 歲之兒童或青少年使用。只要和醫師密切配合，按時回診，積極接受治療，便能減少復發頻率、延緩病程惡化。

「蠻多病人在使用藥物後，幾乎沒有任何臨床復發，讓疾病能夠穩定下來。」張國軒醫師說，「降低年復發率，是治療多發性硬化症非常重要的指標。」

由於每次復發都很突然，可能睡一覺醒來，視力就出問題、手腳便沒有力氣，而影響工作、學業、生活，讓患者非常擔憂，而承受極大的壓力。張國軒醫師說，現在已經有很好的藥物，大多數病人都可以控制得很好，能夠保持生活品質、工作能力。我們的患者中有醫師、護理師、工程師、律師，已經穩定控制十幾年，狀況相當穩定。

貼心小提醒

日常生活中，患者要維持適量運動，對肌力、心肺功能、精神狀況都有幫助。張國軒醫師叮嚀，運動不可太激烈，要避免體溫升高，也要避免跌倒受傷。

飲食要攝取均衡營養，少吃高脂、高糖的食物，且不要任意進補。泡溫泉、泡熱水澡可能導致疾病復發、惡化，請盡量避免。

積極接受治療，減少復發機率，便能避免神經系統受損，有效延緩惡化，維持良好的生活品質！

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你一定聽過安慰劑效應，但到底為什麼會有呢？這個謎團難倒了好幾個世代的科學家，超過百年依舊未解，直到最近，終於揭開了一部分謎底。

生醫圈非常振奮，認為一旦破解祕密，就能知道壓力為什麼會讓人生病！更棒的是，還有機會打造出嶄新療法，治療困擾無數人的疾病和癌症！？難道可以靠「轉念」來治病嗎？

安慰劑效應，指的是患者即使吃到或注射的不是真正的藥，對於外來病原體或體內病變的抵抗力竟然也會變好，讓身體好轉。有很長一段時間，科學家對這個現象背後的原理一無所知。

有兩個問題和解開安慰劑效應之謎有直接關係，乍聽之下都是非常不起眼的問題，可是只要多想兩三秒鐘，就會發現居然回答不出來。

小感冒、腸躁症、安慰劑，藏著同一個答案

你一定有過這樣的經驗：感冒以後沒食慾、提不起勁、只想攤平在沙發上，為什麼會這樣？不就是因為病原體攻進身體裡才造成我們「覺得」不舒服嗎？但是再仔細想想，細菌或病毒根本沒有直接攻擊到腦部，那為什麼會冒出這些討厭的感覺？

再來，不少人一緊張就容易拉肚子，或是肚子痛、脹氣，也有人相反，一緊張就便祕，這些都是大腸激躁症（irritable bowel syndrome），簡稱腸躁症的常見症狀。但是，為什麼發生在大腦裡面的情緒會直接刺激遠在腹腔裡的腸子呢？

針對第一個問題，2022 年 6 月《Nature》一項研究發現，只要刺激腦部下視丘的特定區域，即使體內沒有病菌，小鼠也會發燒和食慾不振。換句話說，感染會引發免疫細胞攻擊病原體，導致體內發炎，腦部不必碰觸到病原體，只要透過血液等途徑感知到發炎的刺激，就會出現不舒服症狀。

至於第二個，發表在 2021 年 11 月《Cell》期刊的研究指出，小鼠如果腸道曾經發炎，刺激腦島皮質（insular cortex）就可以使發炎狀態重現；也就是說，大腦會保有免疫系統活動的記憶，以後只要活化同一群神經細胞，就能在腸道重啟一樣的免疫反應。

2023 年 2 月底《Nature》一篇評論文章說，科學家懷疑這種神經機制是身體為了抵抗可能發生的威脅，事先做好準備，但也會聰明反被聰明誤，在沒有原始觸發因素的時候自行啟動，例如壓力使腸躁症的症狀惡化，說不定就屬於這類情況。

這些發現透露了什麼線索呢？

病得輕重、多快復原，是腦在掌控

安慰劑效應和前面這兩個問題都指向一個方向，三個現象裡不斷出沒的——免疫系統。

科學家發現，目前所有的證據都指出，大腦和遍佈全身的神經，實際上是用一種還不太清楚的方式和免疫系統綁在一起。

也可以換一種說法：喜怒哀樂的情緒及正負面心態究竟是如何和身體連結，已經發現至少有一條路徑是透過神經系統和免疫細胞的緊密互動。

2022 年 5 月底，《Nature》刊登一篇報告，介紹了美國哈佛大學醫學院的研究團隊利用「光遺傳學」和其他技術，畫出小鼠腦部和全身的白血球如何「互動」的地圖，這讓我們有機會進一步揣測人體裡發生的事。

所謂的光遺傳學，可以簡單想像成把設計好的蛋白質基因植入想要觀察的神經元細胞裡，這種蛋白質一旦照到特定波長的光就會啟動，刺激神經細胞跟著活化，這樣就可以非常精細地一次只操作單一種神經細胞，畫出解析度相當高的大腦圖譜。

團隊很驚訝地發現，腦部透過兩種方式指揮免疫系統，一種是大腦控制身體動作的運動迴路（motor circuits）發出訊號刺激骨骼肌，釋出能吸引嗜中性白血球這種免疫細胞的細胞因子，誘導原本在骨髓裡的嗜中性白血球快速移動到感染或受傷的部位。另一個則是腦部的下視丘腦室旁核（paraventricular hypothalamus）會分泌特定的化學分子，命令腎上腺分泌激素，快速引導單核球和淋巴球從淋巴結、脾臟、血管等位置移動到骨髓。

無獨有偶，2022 年 4 月底，德國和其他歐洲科學家組成的跨國團隊也在《Nature》上發表研究結果，直接表明動脈發生粥狀硬化的過程可能部分受腦部控制；也就是說，他們發現了神經、免疫和血液循環這三個系統是怎麼樣融合在一起的。

動脈粥狀硬化是血液裡的膽固醇堆積在血管內側，形成斑塊，在局部區域會有慢性發炎，血管也會愈來愈窄。斑塊一旦剝落就變成血栓，是造成中風、心絞痛和心肌梗塞的關鍵因素，目前還沒有醫療技術可以逆轉病人的動脈硬化。

研究團隊發現，小鼠動脈血管壁外層的神經纖維會傳訊號到腦部，也會接收腦部發來的訊號，免疫細胞會大量聚集在神經末梢周圍，人體也有類似的現象。他們以小鼠做試驗，用化學方法或手術切斷神經聯繫，免疫細胞迅速就地解散，血管斑塊的堆積速度也跟著減慢。

懂得向大腦求助

大腦能指揮身體抵抗病痛，這合理的解釋了你我大概都有過的切身之痛，那就是當滿腦子塞滿消極的情緒如壓力、焦慮的時候，特別容易生病，例如感冒、腸胃炎、皮膚癢等等。

更有趣的是，反過來說，如果創造出積極的情緒，對於抵禦疾病是不是也有用呢？答案可能也是肯定的。

過去就有報告指出，加入支持團體和接受一些心理療法的乳癌患者，可以延長存活時間，在其他幾種癌症像是肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道癌症研究上也有提出類似的現象。

因此，現在世界各地有多個研究團隊正在鑽研如何善用「身」和「心」的力量，結合起來一起治好病痛。

例如癌症腫瘤會以釋放神經訊號、分泌化學物質等方式，造成患者的新陳代謝機制和睡眠大亂，美國紐約冷泉港實驗室的團隊發現刺激罹癌小鼠下視丘的特定區塊，可以把代謝和睡眠週期「喬」回來，有助於幫助癌症病人的復原過程變舒服。

而以色列理工學院團隊則把焦點放在位於中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。VTA 是腦部的獎勵中心，含有分泌多巴胺的細胞，和期望、動機、喜好等情緒有關，也就是讓我們會感到快樂、振奮而去做出實際行動的腦部區域。該團隊發現，刺激 VTA 可以驅動免疫系統，使小鼠肺部和皮膚的腫瘤縮小，他們現在要把成果從小鼠用到人身上。

也有一個團隊是從迷走神經（vagus nerve）下手。迷走神經是副交感神經系統的主要成員，從腦一路向下走過心、肺、胃，一直延伸到大腸，已知和調節免疫反應有關。有一家新創企業 SetPoint Medical 運用他們的技術，研發一種大小像膠囊的神經刺激裝置，植入脖子的迷走神經旁邊，可以無線充電、還可以用 iPad 的程式調整刺激強度，目標是治療類風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病。

「身心一體」，用比較感性的話來說就是：心靈受苦，身體也受苦。原來，這件事不只是主觀的個人感受，其實它有生理學上的道理。

或許，更重要的是，讓明明覺得不舒服卻一直檢查不出病因的人知道，自己的感受並非無病呻吟，也不是想逃避壓力或做錯事情，而是一體的身心真的在發出警報，或許這就是最大的安慰了。

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