0

0
0

文字

分享

0
0
0

注入新血:返老還童的關鍵?

Y. H. Sun
・2014/05/10 ・2451字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 584 ・九年級

立即填寫問卷,預約【課程開賣早鳥優惠】與送你【問卷專屬折扣碼】!

 

本文由民視《科學再發現》贊助,泛科學獨立製作

blood-transfusion

一連三篇發表於5/4的科學研究指出,替年長老鼠注入年輕老鼠的血液,可反轉許多伴隨著老化而來的心智和身體上的退化。這對我們理解老化的過程有著深刻意涵。

這三篇延伸自更早期的研究的新研究,同時發表在《Nature Medicine》和《Science》期刊上,證實了記憶、肌力(muscle strength)、耐力、以及嗅覺的返老還童現象。整體看來,這些研究認為,在年輕的血液中可能含有某些因子,能在老年動物體中製造出全面性的再生現象。除了反轉正常老化造成的損壞外,研究指出,年輕的血液甚至可能幫助恢復與老化狀態有關的認知功能衰弱,還有心臟肥大和阿茲海默症。

「老鼠周邊系統和腦部重回青春狀態的變化相當令人震驚。」哈佛神經學教授和麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)基因與老化研究單位(Aging Research Unit)的主任Rudolph Tanzi說:「我徹底被他們的研究結果震驚了。」Tanzi並未參與這三項研究。

發表在《Nature Medicine》上,由加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco)的Saul Villeda、史丹佛大學的Tony Wyss-Coray,及他們的同事執行的研究,是建立在早期的研究發現——先前發現了年輕血液能夠刺激腦部幹細胞和新生神經細胞的成長,而若給年輕老鼠老化的血液則會反過頭來損害他們的認知能力。

如同這篇登上《Nature Medicine》的研究所描述,Villeda和他的同事利用手術將年長老鼠及年輕老鼠的腹腔縫合在一起,實際地連接了他們的循環系統。過了一段時間後,比起與其他年長老鼠聯繫在一起的控制組,與年輕老鼠聯繫在一起的年長老鼠在腦部迅速地生長出更多新的神經連結。年長的老鼠不僅被年輕的血液賦予活力,也藉此製造出了與神經可塑性(neuroplasticity)有關的蛋白質——這是在回應新經驗時,大腦自行重整的能力。研究中,年輕的老鼠是三個月大,年長的老鼠是十八個月大。

科學家也直接對年長老鼠注射單一年輕老鼠的血清——一種作為血液基底的黃色液體,其中懸浮著蛋白質和其他物質。在三周內,年長老鼠接受了八劑來自單一年輕老鼠的血清。在那之後,這些老鼠在水迷宮中記憶如何尋找隱藏的休息看台的能力,好於控制組。在他們曾經被給予輕微電擊的隔間內,他們也展現了較好的回憶能力。

目前還是不清楚年輕血液中造成這些影響的成分是什麼,但科學家在注射前,若先加熱血清,這些益處都不會出現——這提供了一條線索。眾所皆知,蛋白質的活性會因熱而消失,這個結果顯示此相關的循環因子可能為蛋白質。

「當我第一次聽到Tony Wyss-Coray的這項研究時,我就想,這實在是太驚人了,」Tanzi說,「我甚至還想,這也好到太不真實了。」而現在,另外兩篇研究在Science上發表了相似的結果,而這三篇研究都來自名聲良好的實驗室,「現在,你必須相信這確實是真的了。」他說道。

刊登在《Science》兩篇研究中的其中一篇,來自哈佛的團隊發現,不論是連結年長老鼠和年輕老鼠的循環系統,或給年長老鼠注射從年輕血液中提煉出來的信號蛋白質(signaling protein),都可以使年長肌肉變得強壯且年輕。根據Amy Wagers——哈佛幹細胞及再生生物學的教授及這份研究的主要作者之一——他們用多種方法進行測量,看見改善。年老肌肉幹細胞的DNA獲得修復;肌肉纖維和細胞結構中的粒線體(mitochondria)轉變為更健康、更年輕的型態;握力改善;還有,比起未接受治療的老鼠,他們可以在滾輪上跑得更久。

在這項研究中使用的蛋白質,GDF11,已知可以降低老化造成的心臟肥大,這是心臟衰竭的特徵。但Wager表示,在這項新研究中,GDF11 在其他組織上起了類似的逆轉老化效用,尤其是骨骼肌和大腦。

「這表示,這種蛋白質在不同組織上真的有一致的表現,」她說,且或許可開發相關藥物,去針對多種老化相關的功能障礙——如肌肉無力(muscle weakness)、神經退化(neurodegeneration)和心臟疾病——中的「單一共同途徑」進行治療。

在第二篇Science的研究中,另一組來自哈佛大學,由研究人員Lida Katsimpardi所帶領的團隊,同樣經由手術連結循環系統或注射,在年長老鼠中植入來自年輕老鼠的GDF11。他們觀察位於腦室下區(subventricular zone)這個與氣味感受有關的老鼠腦區裡的細胞。年輕血液改善了該區域的循環,也刺激了新神經的形成。當這些細胞遷移到嗅球(olfactory bulb)且成熟後,年長老鼠的嗅覺改善了,反轉了通常由老化造成的嗅覺退化。

而這項研究最令人興奮的是,Katsimpardi表示,是經過強化的血流不僅僅在嗅覺區域出現,而是整個大腦。這或許可以解釋刊登在Nature Medicine的研究中提到的,關於記憶和學習能力的改善。而這三篇研究合併在一起,「把整個故事說清楚了,」Katsimpardi說。

哈佛的研究者計畫繼續研究GDF11,要了解GDF11究竟是一個造成重回青春的單獨因子,還是只是其中一種。「我的猜測是還有更多的蛋白質可以解釋老化現象,」Wagers說。

Bradley Wise,國家研究院中老化神經生物學分支的主席及團隊經費的執行者,表示現在就建議把年輕人血液注入年長者是操之過急了。他說,任何從這項研究中延伸出的療法,較有可能是來自將個別的血液因子,不管是透過直接給予或透過藥物來模擬效果。「而主要的問題是:究竟是那些因子?」他說道。

Tanzi表示,這三篇研究很好地連結了近期關於炎症(inflammation)在各種情境下的重要性的研究,包含了阿茲海默症、心臟疾病、糖尿病、中風,以及癌症等情形。

「年輕血液在某種程度上,是抑制了身體與腦部的炎症,而這些炎症是老化導致功能退化的主要問題之一,」他說。總而言之,Tanzi補充說道,這些新發現「毋庸置疑,改變了整個局勢(a game changer for sure)。」

原文:National Geographic Daily News: Swapping Young Blood for Old Reverses Aging [May 4th, 2014]

相關報導:The New York Times: Young Blood May Hold Key to Reversing Aging [May 4th, 2014]

—————————–

延伸科學再發現@科技大觀園

更多內容也可以上科技大觀園搜尋「細菌」,或每週六上午8點收看民視53台科學再發現

文章難易度
Y. H. Sun
20 篇文章 ・ 1 位粉絲
不專業翻譯,閱讀涉獵廣泛,主要領域在心理學、認知神經科學,以及相關的生物醫學。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
準備出國啦!Surfshark VPN 快趁黑五買起來,上網購物最安心
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

立即填寫問卷,預約【課程開賣早鳥優惠】與送你【問卷專屬折扣碼】!

 

本文由 Surfshark VPN 贊助。

兩、三年以來的防疫生活,終於迎來全面 0+7 的這一天啦!返國之後不再需要隔離的一天來了,冰友們,你是不是已經收拾好心情、收拾好行李,在進行機+酒的比價了呢?除了規劃好出國行程、找好景點與美食店家,想要讓自己不可或缺的網路生活也更加安全,一定要趁即將到來了感恩節黑五期間,把超優惠的 Surfshark VPN 服務買起來,為自己的網路生活加買最平安的保險!

Surfshark 黑五限時 18 折折扣,額外加送兩個月
專屬連結:https://lihi2.cc/8XwRN

在疫情下,網購成為了更多人的日常。不僅各樣的在地購物節為網友帶來眾多優惠,全球化的購物活動,台灣當然也不會缺席!美國感恩節(Thanksgiving)都是 11 月第四個星期四,但是感恩節後的週五,便是聖誕節前的購物佳期啟動日,這一天通常都會業績超標(在收支表上呈現正向收入(顯示為黑色字體,而非赤字的紅色字體),各家的瘋狂優惠都會在黑五祭出!相信許多精打細算的朋友,對黑五購物節絕對不陌生(很可能還搶過很多優惠!!)

網購怎能漏掉「亞馬遜」!

雅虎奇摩之於台灣,就像是亞馬遜(Amazon.com)之於美國那麼的有名!絕對也是什麼都賣、什麼都不奇怪的最佳代表。

如果你平常就很喜愛一些美國品牌,趁著黑五的日子到亞馬遜清空購物車,覺對優惠不會讓你失望。這時候,透過 Surfshark 連線到亞馬遜美國站,絕對會顯示的價格絕對讓你眼睛為之一亮,這時候最新搭載 M2 晶片的 iPad Pro,獨家支援動態島顯示的 iPhone 14 Pro,絕對是最好入手的時機。除此之外,亞馬遜平台經典的 Kindle 閱讀器,也是超合適的禮物,送禮自用兩相宜啊!另外要特別留意,購買時可以確認商品有沒有幫忙送到台灣,如果還沒有,可以先跟美國的朋友確認一下,邀請他們回國時幫你一起帶回來!

跨國追劇最爽快

對於喜愛追劇的朋友,品味可能相當豐富且多元,畢竟欣賞優秀影視作品,不現語言,更是不限地區啊!只不過,若是你訂閱 Netflix 等跨國 OTT 服務,都會有各地不同的上架影視作品,可能會讓你無法在第一時間就能夠立即「追」到劇,讓你等得心癢癢!還好這一切只要連上 Surfshark VPN 都能解決,Surfshark 支援超過 100 國的 VPN 連線,無論你想看韓國、日本還是哪一國的最新戲劇,通通讓你一秒追到最新進度!

Surfshark 黑五限時 18 折折扣,額外加送兩個月

專屬連結:https://lihi2.cc/8XwRN

出差大陸翻牆超方便

在過往出國、返國都需要隔離的階段,肯定讓不少工作上需要經常往返多國之間的朋友,感到生活驟變。所幸,在防疫政策解封之後,一切都可逐漸恢復正常。對於經常有需要到中國大陸出差的朋友,肯定都會感受到網路斷聯的不方便,因為無論是 LINE、Facebook Messenger、YouTube、Gmail 等你可很能天天都在使用的網路服務,大陸都無法使用。這還不打緊,連跟家人、朋友報平安也很不便。這時候 Surfshark 連上,就可以幫助你輕鬆「翻牆」,跟台灣親人網路無距離!

 

上網不留痕跡,不被追蹤最自由

對於一個人來說,最私密的資料之一,除了你的個資,就屬我們每天耗費大量時間逗留的網路。我們所在網路上留下的痕跡,絕對是超真實的自己,當然你不會期待這樣的自己被「搜尋引擎」、「網路廣告」公司了解得太透徹,好像你在網路上的一言一行,都被監視著。

..0000000\0;也可隱藏IP位置,避免被廣告商追蹤;更可以為你我阻擋惡意程式、釣魚軟體等,讓你防止被攻擊,以及被網路充斥的廣告打擾,好處多又多!

如果對於 Surfshark 還覺得不夠熟悉的話,不得不告訴大家,今年 Surfshark 榮獲第六屆 CyberSecurity Breakthrough 頒發的「VPN 年度最佳解決方案」(VPN Solution of the Year),也就是成為今年最推薦的 VPN 方案。CyberSecurity Breakthrough 是全球領先的獨立市場情報組織,致力於表揚當今全球資訊安全市場上的頂尖企業、技術和產品。有了他們「掛保證」,代表 Surfshark 絕對是品質、信譽都讓你安心的VPN 服務。

講了這麼多,是不是讓你感到很心動了。如果你原本就是網路重度使用者,用來上網的設備是樣樣都有,Surfshark 一個帳號就能支援所有設備,CP 值超高!趁著年度超狂黑五購物節的到來,送給你自己兩年安心無虞的網路生活,肯定是送自己的最好禮物!

Surfshark 黑五限時 18 折折扣,額外加送兩個月
專屬連結:https://lihi2.cc/8XwRN

文章難易度
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
155 篇文章 ・ 268 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

0

5
1

文字

分享

0
5
1
鑑識故事系列:從血斑型態判斷致命地點
胡中行_96
・2022/10/31 ・1920字 ・閱讀時間約 4 分鐘

立即填寫問卷,預約【課程開賣早鳥優惠】與送你【問卷專屬折扣碼】!

 

公寓裡的陣陣呼救,劃破了 2016 年 8 月某個寧靜的早晨。這裡雖然是倫敦,但住戶、受害者與嫌犯,全都來自波蘭。[1]

時年 25 歲,高 184 公分,重 72 公斤的波蘭男子 A,當時在地面層的自家臥房,被刀子砍傷。他擠過狹小的窗戶,落在前門的台階上,再從人行道逃脫。監視錄影器拍到同棟的住戶 B 與對街的鄰居 C,正離開該公寓,並朝著反方向走去。同時,幾名住戶聽到喊叫前來關心,但應門的卻是與 A 同住的 D。[1]

A 男從照片中打開的窗戶逃脫。圖/參考資料 1,Figure 2a(CC BY 4.0)

不久,D 尾隨 A 出去。倒是 B 返回公寓,進入 A 的房間,一下站上沙發,一下又沾染 A 的血跡,踩出鞋印。另一頭,A 蜷曲在一輛停靠路旁的車後大聲求救,然後移動到距離自家 60 公尺外,位於別條街的住宅前倒下。裏頭的人聞聲出來察看,只見他癱在階梯上的血泊中,被血液浸漬的 T 恤則掉在身旁。[1]

警方的假設

警方沿著血跡,一路從陳屍地點,追溯到 A 的家,並做出下列假設:

  1. A 被攻擊的範圍僅限臥室。[1]
  2. 他身上所有的傷,都是在室內造成的。[1]
  3. 血跡顯示其路徑,且某部份能用監視錄影的紀錄佐證。[1]

血斑型態

鑑識人員在公寓內找到幾種不同型態的血斑:

  1. 沾有血液的表面碰觸其他物體時,會產生所謂的轉移血斑(transfer bloodstains)。[2]在這個命案中,是混雜著頭髮,抹在床邊的牆上。[1]
  2. 血液受外力作用而四散的噴濺血斑(spattered bloodstains)。[1, 2]
  3. 在吸附性材質上才會有的滲透血斑(saturation bloodstains),[2]則是集中在臥室裡的床墊上,顯示許多衝突都在那裏發生。[1]

有別於室內,在窗檯以及逃脫的路途上,僅有幾滴受重力作用產生的滴落血斑(drip bloodstains)。[1, 2]然而從保險桿上的血跡可見,當他躲到車後,失血量就已經開始增加。最後,在陳屍地點附近,他的血液更是宛如泉湧,[1]不乏經口鼻噴出的吐氣血斑(expiration bloodstains)以及受到壓力而噴發的噴射血斑(projected bloodstains)。[1, 2]

正中央粗的藍色箭頭,為致命刀傷刺入的方向。圖/參考資料 1,Figure 4(CC BY 4.0)

驗屍報告

A 的頭、頸、左肩、左腕以及右前臂,有多處刀傷。後腦勺的銳器創傷(sharp force trauma),能對應到公寓裡的血跡。最致命的一刀,約有 14 公分深:從頸部左側進入,穿過肌肉和氣管,並割斷右頸動脈。呼吸道與肺部,有被吸入的血液。另外,他身上其他地方,也不乏鈍器創傷(blunt force traumas)。至於 A 體內的微量大麻和安非他命,則被認為濃度不足以影響案情。[1]

法庭判決

B、C 和 D 三個人,均被檢方以謀殺罪嫌起訴。B 表示,他目擊 D 在臥室裡刺傷 A,於是離開公寓。他事後又回來找 A,才會留下足跡。不過,因為 B 與 C 曾向警察撒謊,所以 B 對 D 的指控在庭上不具說服力,反而只是證明自己也在場。六個禮拜的訴訟過程中,B、C 與 D 都被認定案發時在 A 的臥室裡,而所有的刀傷也都在那裏發生。陪審團投票以 10 比 2,判決 B 和 C 有罪;但 2 次投票無法對 D 的部份達成共識,後者因此被無罪釋放。[1]

然而,事情就到此結束了嗎?

血跡分析及全案重審

有一個新的專家團隊,重新檢視證據,並提出與判決迥異的看法。首先,在臥房裡慘遭割頸的 A,不可能在逃離公寓時只滴一點點血。他要嘛失血過多,幾分鐘內便休克倒下;要嘛全程用手加壓,結果血液流進氣管,難以呼吸,還會在室內和窗檯上製造出現場沒有的吐氣血斑。更何況監視錄影有拍到,他在街上雙手下垂,沒有摀住脖子。公寓內的血跡,則是頭部與背部流血所致,和頸部的致命傷無關。[1]

其次,喉頭的刀傷會防止大聲呼救,但他卻叫到驚擾整棟樓房。此外,從吐氣血斑和噴射血斑的地點,可以推論關鍵刀傷發生在陳屍處附近,而非公寓裡。換句話說,根本不在那裏的 B 與 C,絕非殺死 A 的兇手。[1]

基於新的證據分析,2021 年 1 月 B 和 C 的判決被撤銷,全案重審。同年 8 月,英國中央刑事法院(Central Criminal Court)放兩人回波蘭,與家人團聚。[1]

美國鑑識專家 Matthew Steiner 介紹各種血斑型態。影/GQ Taiwan on YouTube

參考資料

  1. Grey S, Lartey J, Millington J, et al. (2022) ‘An avenue to miscarriage: a case report’. Forensic Science, Medicine, and Pathology.
  2. 常用鑑識名詞對照表〉社團法人臺灣鑑識科學學會(Accessed on 14 OCT 2022)
胡中行_96
65 篇文章 ・ 23 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

1

2
1

文字

分享

1
2
1
【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/09/12 ・6710字 ・閱讀時間約 13 分鐘

立即填寫問卷,預約【課程開賣早鳥優惠】與送你【問卷專屬折扣碼】!

 

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋,連續兩年頒給生化學者並不常見,我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統,昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講,那是另一個熱門的題目:細胞凋亡,真是一場精采的演講,同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向,言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了,恐怕熱潮已過。不過從現實來看,在諾大的生命體系中,我們對它的瞭解實在是太少了,由這些蛋白質的研究看來,我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧!

後記:  詹健偉是我在 2003 年教過的學生,他原在植微系,後來轉入了生化科技系,從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域,然而這些年他逐漸的體認:「只有化學才能完美的解釋生物體系」,現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生,他讀我的翻譯文章極為仔細,更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他,他主動的提及願意幫我修改,一直到最近才讓我如願。有學生如此,是我的福分,感謝健偉也祝福他!

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質,它們具有無數的重要功能:例如以酵素(或稱為酶)的型式存在的化學反應加速者,以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質,在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主:席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)、赫西柯(Avram Hershko)以及羅斯(Irwin Rose)研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤,藉以調節某些蛋白質的存在,他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質,接著會在一個稱為蛋白解體(proteasome)的細胞"垃圾處理機"中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統,這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序,例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作,這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量?

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時(這方面的研究產生了五個諾貝爾獎),與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的,一個例子就是胰蛋白酶(trypsin),這是一個存在於小腸中,將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的,有一種稱為溶體(lysosome)的細胞胞器也早就被研究過,它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的,這個現象一直困擾著研究者,這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景:亦即細胞內蛋白質的分解需要能量,但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步,他們從一種稱為網狀紅血球(reticulocyte)之未成熟的紅血球,製造出一個不含細胞的萃取物,倚賴ATP(ATP = adenosine triphosphate;是一種細胞的能量貨幣)的能量,這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物,今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初,透過一系列劃時代的生化研究,成功的顯示在細胞中的蛋白質分解,是透過一系列一步步的反應,導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質,而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化(1992 年的諾貝爾生理醫學獎)不同之處是:被聚泛素化(polyubiquitination)調控的反應,常是不可逆的,因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年,於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤,早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來,它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽,該分子被認為參與在白血球的成熟過程中,其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中(細菌除外)亦被發現,因此被賦予了泛素(ubiquitin)的名稱(ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思)(圖一)。

(圖一)泛素:一個共通的多胜肽代表"死亡之吻"

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後,研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解,不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物,這個萃取物含有大量的血紅素,嚴重的影響實驗,在企圖利用層析法來去除血紅素時,席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分,二者個別都沒有生化活性,但是他們發現一旦二者混合在一起,那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質,是一個對熱穩定的多肽,分子量只有 9000,他們稱之為 APF-1,這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛,赫西柯,與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作,在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵(就是一種很穩定的化學鍵結)與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上,此一現象被稱為聚泛素化(polyubiquitination)。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟,是一個導致蛋白質在蛋白解體(proteasome)中降解的啟動信號;也就是這個聚泛素化反應,在蛋白質貼上降解的標籤,或可稱其為"死亡之吻"。

就這麼一擊,這些完全未預期的發現,改變了其後的研究方向:現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中,大家很快的體認到,由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測,那個倚賴 ATP 的能量需求,可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開,而在 1981 到 1983 年間,席嘉諾佛,赫西柯,羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”,這個假說是基於三個新發現之酵素的活性,他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3(圖二)。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素,大約幾十個 E2 酵素,以及幾百個不同的 E3 酵素,就是這個 E3 酵素的專一性,決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤,然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止,所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的,為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能,赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法:用數種放射性胺基酸,以瞬間脈衝的方式來培養細胞,可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸,所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體,可以將 "泛素-蛋白質"複合體自該細胞中分離出來,而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示,細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解,因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

(圖二)泛素所媒介的蛋白質降解
  1. E1 酵素活化泛素分子,這個步驟需要 ATP 形式的能量。
  2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
  3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質,"E2-泛素"複合物和"E3酵素"結合的位置,非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離,使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
  4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
  5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
  6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後,泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體-細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體?一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體,這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽,蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧,也就是與細胞的其它部份是分隔開來的,唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過"鎖",鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質,藉由 ATP 的能量將蛋白質變性(denature),並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入,並將之降解,降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質,決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤,是 E3 酵素的工作。(圖三)

(圖三)細胞的垃圾處理機。黑點代表具有蛋白質分解活性的表面。

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後,它在生理學上的重要性尚未能完全掌握,雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的,但是再進一步的,就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統,藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同,希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關,這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來,他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能,但是在高溫時則否,因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外,在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1,顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的,正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要,也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始,研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶,在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的,自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失,長期而言將造成該物種的完全絕滅,因此為了避免這個情形,植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除"自身"的花粉,雖然完整的機制尚未明朗,但是已知 E3 酵素參與了運作,而且當加入蛋白解體的抑制劑時,排除自身花粉的能力就被削弱。

(圖四)細胞週期中控制染色體分離的機制:剪刀代表分解蛋白質的酵素而綁住剪刀的繩子代表它的抑制劑,APC 將這條繩子貼上標籤造成繩子的分解,剪刀就會釋放出來,接著將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,最後造成染色體分離。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中,在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製,它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂(也就是有絲分裂),形成生殖細胞(減數分裂),都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為"有絲分裂後期促進複合體"(anaphase-promoting complex簡稱 APC),其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期,這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中,對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體,它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子,將一對染色體綁在一起(圖四)。在一個特定的訊號出現後,APC 會在一個"降解蛋白質酵素"的抑制劑上貼上標籤,因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉,而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來,在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,一但繩子脫落,那一對染色體就會分離。在減數分裂時,錯誤的染色體分裂,是造成孕婦自然流產最常見的原因;一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症;大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體,其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補,癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為"基因體的守護神",它也是一個腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene),這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的,在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中,蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解,因此其數量是很低的,而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控;當 DNA 受到損傷後,蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合,p53 的分解無法進行,因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子(transcription factor),換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合,並調控該基因,當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作,倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重,計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的"自殺"。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性,這個病毒避開了 p53 所控制的關卡,它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素(稱為 E6-AP)的辨識行為,E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失,這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡,DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因,這個蛋白質,亦即這個轉錄因子,在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的,在這個結合的狀態下,此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時,這個抑制蛋白質就會被磷酸化,接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉,此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中,在那裡它與某些特定的基因結合,進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中,被病毒感染的細胞,會利用泛素-蛋白解體系統,將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽,這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞,這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症(cystic fibrosis)

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病,簡稱 CF,是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道(稱為 CFTR;纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白)所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷,也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構,使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中,這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素-蛋白解體系統銷毀,而不能將之傳送到細胞膜上,一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子,這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統,造成肺黏膜液的增加而破壞其功能,更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域,可用來發展治療各種疾病的藥物,在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解,也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥,那是一個稱為 Velcade(PS341)的蛋白解體抑制劑,可以用來醫治多重性骨髓瘤(multiple myeloma),這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統,由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能,現在一直不斷的有新的發現,而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫,對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙,推薦各位看看:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

所有討論 1
諾貝爾化學獎譯文_96
15 篇文章 ・ 20 位粉絲
「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列