巨量重現時代的知識生產

「關於《科學》…控訴我的前同事 Sylvain Lesné 博士可能篡改影像，我不予置評，畢竟後者正在接受明尼蘇達大學的正式調查。然而，文中的科學陳述我有意見，因為針對我的學理描述並不正確。」^[1] 2022 年 7 月 21 日，知名期刊《科學》的新聞專題，指出影響深遠的 2006 年阿茲海默症論文造假，向全球醫療圈投下震撼彈。^[2] 隔天當事人之一，明尼蘇達大學的 Karen Hsiao Ashe 教授親上火線，在阿茲海默症新聞論壇 Alzforum 上，發出嚴正聲明，同時引發學界熱烈討論。^[1]

《科學》期刊報導，去年 8 月，二名希望 Cassava Sciences 製藥公司股票下跌，以從中獲利的投資人，^[註] 透過律師聘雇時年 37 歲的范德比大學神經科學家 Matthew Schrag 。他們付了美金 1 萬 8 千元，要求調查該公司的阿茲海默症實驗藥物 Simufilam 。執行任務的過程中， Schrag 發現一篇 2006 年刊登於《自然》期刊的論文，十分可疑。^[2] 該研究的第一作者是 Sylvain Lesné ，而 Karen Hsiao Ashe 則是通訊作者。^[3]

Karen H. Ashe 教授是中國裔美國人，本姓蕭，但冠上第二任丈夫的姓氏 Ashe 。^[4] 母親為生化學家袁昭穎（Joyce C.Y. Yuan），曾任諾貝爾得主 Alexander Todd 實驗室的訪問學者；^[5] 父親則是明尼蘇達大學航太工程榮譽教授蕭之㑺（Chih Chun Hsiao），於兩次國共內戰之間移民美國，後來曾受邀赴共產中國教書，並致力於中美交流。^{[4, 6, 7]} 不枉其家學淵源， Ashe 教授 3 歲立志當科學家， 17 歲跳級進入哈佛大學二年級就讀， 27 歲時不僅已經唸完哈佛大學醫學系，還取得麻省理工的博士學位。她曾追隨諾貝爾得主 Stanley Prusiner 教授進行腦部研究；後來在自己領導的團隊中，和法國科學家 Sylvain Lesné 合作阿茲海默症相關主題，^[4] 還因此獲得重要獎項。^[2] 2012 年明尼蘇達的世紀老報《明星論壇》，在專訪中更描述她多才多藝，且具有謙遜的中國傳統美德。^[4]

在 2006 年《自然》期刊關鍵性的論文中， Lesné 和 Ashe 表示注射到腦袋裡的 Aβ*56 ，會令年輕小鼠失智，並認為此發現將有助未來的阿茲海默症研究。^{[2, 3]} Aβ*56 唸作「 amyloid beta star 56 」，是一種 β 澱粉類蛋白（amyloid beta，縮寫成Aβ）。^[2]如何減少 Aβ 的累積，至今仍是阿茲海默症研究的方向之一；^{[2, 8, 9]} 而 Cassava Sciences 的 Simufilam ，則是以預防 Aβ 與特定受器結合，來達此效果。^{[10, 11]}

這次新聞事件的吹哨者 Matthew Schrag ，此前就曾公開批評美國食品藥管理局，不該核准另一款抗 Aβ 藥物；而他自己的研究也與 Cassava Sciences 的主張相悖，認定 Simufilam 對受試者有弊無利。當 Schrag 開始懷疑 Lesné 不只是在 2006 年《自然》刊載的影像上動手腳，《科學》期刊請來 George Perry 和 John Forsayeth 等頂尖專家協助鑑定。他們均認同 Schrag 的看法，也就是對 Lesné 發表於超過 70 篇論文中的上百張影像存疑。^[2]

這把燒毀阿茲海默症重要研究根基的熊熊烈火，一發不可收拾，向四面八方蔓延開來。美國國家衛生研究院、《自然》、《神經科學期刊》、《PLOS ONE》，以及與《科學》同屬美國科學促進會的《科學信號》等單位，通通重新審視 Lesné 參與的論文，而且其中部份已遭撤回。 Schrag 批評這些錯誤資訊，不單浪費國家衛生研究院為數可觀的贊助經費，還被引用數千次，「因此誤導了整個學界。」另外，他也揪出 34 篇由其他作者撰寫，跟 Cassava Sciences 直接相關的問題論文，並上報國家衛生研究院。^[2] 因此，那斯達克股票交易所警告投資人， Cassava Sciences （股票代號： SAVA ）的情況岌岌可危。如果未來美國食品藥物管理局不批准 Simufilam ，其股價或許會慘跌至個位數字。^[12]

儘管事件主要聚焦在 Lesné 上，就學術倫理來說，身為 2006 年那篇論文的通訊作者， Ashe 教授也得為研究品質負責。^[13-15]面對「誤導整個學界」的指控，她在 Alzforum 上以自己過去發表的研究，說明 Aβ 分為第一型與第二型。當年害小鼠失智的 Aβ*56 ，屬於第一型；而第二型則是在類澱粉蛋白斑塊（amyloid plaques）中找到的。「後者是藥物研發者屢戰屢敗的目標。」Ashe 教授寫道：「從來就沒有臨床試驗針對第一型，但那才是我在研究中點出的失智關聯。」^[1]

在 Ashe 教授的辯駁下方，有幾名學者留言強調學界不該以偏概全，為了一則新聞報導，抹滅相關研究的重要性。^[1] 此外，目前仍在進行中的 Simufilam 臨床試驗，也與 Aβ*56 無關。他們當初挑選受試者的條件，包含某種蛋白質跟 Aβ42 的比例（CSF tau/Aβ42 ratio ≥ 0.28）；^[16] 所發表的論文，也是在分析是否能抑制 Aβ42 的負面影響。^[10]

然而，就因為阿茲海默症的藥物臨床試驗，都不是和 Aβ*56 直接相關，^{[11, 16]} Ashe 教授便責無旁貸了嗎？美國軍醫學校的 David Brody 博士在 Alzforum 的討論串中提到，他的團隊以前試圖重複 Aβ *56 的研究，花了約一整年的時間，卻徒勞無功。^[11] 《科學》也提及不少實驗室，遇到一樣的情形。^[2] 這些想要以經典為基石向前邁進的人，都被謊言所羈絆，而使得醫學的進展停滯不前。失敗的研究當然不太有論文發表，^[2] 更甭論人體臨床試驗。害大家耗費精力走冤枉路，難道不是對阿茲海默症研究的嚴重傷害？

「你可以靠作弊發表論文，獲取學位，贏得補助」， Schrag 對《科學》的記者說：「但你不能用欺騙來治癒疾病」。^[2] 諷刺的是，十年前《明星論壇》也記錄了 Ashe 教授類似的談話。她當時鼓勵人們要勇於挑戰她，因為錯誤的理論「不會迎來解藥」。^[4]

備註

根據美國第一證券的解釋，「賣空」（short selling）的投資人會將非己有的股票售出，計劃未來以較低的股價買回。^[17] （筆者完全沒聽懂為何這樣能獲利，還請會玩股票的讀者不吝指教，謝謝。）

1. Sylvain Lesné, Who Found Aβ*56, Accused of Image Manipulation (Alzforum, 2022)
2. Charles Piller. (2022) ‘Blots On A Field?’ Science, 377, 6604.
3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. (2006) ‘A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory’. Nature, 440, pp. 352–357.
4. Dr. Karen Ashe: Stalking Alzheimer’s (Star Tribune, 2012)
5. MCFGS ADVISORS (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
6. CC Hsiao Memorial (The University of Minnesota Digital Conservancy, 2009)
7. Changsha Garden History (明州中国友好花园协会，accessed on 26 JUL 2022)
8. Multiple Dose Study of Aducanumab (BIIB037) (Recombinant, Fully Human Anti-Aβ IgG1 mAb) in Participants With Prodromal or Mild Alzheimer’s Disease (PRIME) (ClinicalTrials.gov, 2020)
9. An Extension Study of V203-AD Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of UB-311 (ClinicalTrials.gov, 2021)
10. Wang HY, Bakshi K, Frankfurt M, et al. (2012) ‘Reducing Amyloid-Related Alzheimer’s Disease Pathogenesis by a Small Molecule Targeting Filamin A’. Journal of Neuroscience, 32, 29, pp. 9773-9784.
11. Simufilam (Alzforum, 2022)
12. 7 Meme Stocks Trading at a Massive Discount Right Now (Nasdaq, 2022)
13. 想一想：共同作者是誰（臺灣學術倫理教育資源中心，accessed on 26 JUL 2022）
14. 科技部對研究人員學術倫理規範（科技部，2017）
15. Corresponding author defined (Springer, 2020)
16. Simufilam (PTI-125), 100 mg, for Mild-to-moderate Alzheimer’s Disease Patients (ClinicalTrials.gov, 2021)
17. 投資辭彙（FirstTrade，accessed on 28 JUL 2022）

你聽過科學研究的「再現性」（reproducibility）嗎？如果一個科學研究結果具有再現性，代表它可以被另一個研究團隊，以同樣的控制條件、操作步驟進行重複測量，並獲得與前人相近的結果。這也代表著這項實驗是可以被驗證的，該研究的可信度也越高。

近年來，許多領域都開始重視科學研究的再現性問題，例如 2015 年由科學開放平台（Open Science Framework, OSF）發表在《科學》（Science）的一篇心理學實驗再現性的研究，就重複了三個重要的心理學期刊，包括 Psychological Science、Journal of Personality and Social Psychology、Journal of Experimental Psychology: Learning, Memory, and Cognition 在 2008 年間發表的 100 個研究，結果顯示僅有 36％的研究具有統計顯著性^[1]。

而在 2016 年刊載於《自然》（Nature）的一篇報導中，團隊以線上問卷調查了 1576 位研究者，發現有超過 70％ 的研究者，無法重現其他科學家曾經做過的研究結果；更有超過 50％ 研究者無法重現「自己的」研究結果^[2]。

再現研究論文時，會遇到哪些困難？

同樣的科學研究再現性驗證也出現在生醫領域。一項由 RPCB（Reproducibility Project: Cancer Biology）團隊耗資 200 萬美元、歷時 8 年，嘗試複製各大具影響力的臨床前癌症研究，其結果於去年（2021）12 月發表於 eLife^[3]。

在看這項研究結果之前，或許我們可以先了解 RPCB 究竟是何方神聖？RPCB 是一個由非營利組織「開放科學中心」（Center for Open Science）與學術平台「科學交流」（Science Exchange），在 2013 年開始合作執行的一項計畫。團隊期望能系統性地重現出 53 篇於 2010～2012 年間，刊登在知名期刊《自然》、《科學》、《細胞》（Cell）中的臨床前癌症相關研究。

即使一開始團隊預計重複 53 篇論文中共 193 項實驗，但最終能成功執行的僅有來自 23 篇論文裡的 50 個實驗，且仍使該計畫延宕了五年才完成。為什麼理想這麼豐滿，現實卻如此骨感？研究團隊在論文中提到了幾項實驗再現的困難與挑戰，例如：

1. 許多原始論文缺少敘述統計（descriptive statistics）和推論統計（inferential statistics）的關鍵數據，像是效果量（effect size)、統計檢定力（power）等資訊，儘管團隊聯繫了原始論文的作者，仍有 68％ 的數據無法取得。
2. 在這 193 項實驗中，沒有一個具有足夠詳細的說明，令團隊能設計出重複的實驗步驟。這使得他們不得不轉向論文原始作者，以尋求更進一步的實驗建議，而在詢問的過程中，約 26％ 作者給了極大的幫助，而有約 32％ 作者對實驗完全沒幫助（或是無任何回應）。

癌症研究實驗的再現性僅 46％？

在缺乏合作、需要詳細檢查並調整實驗步驟的情況下，研究團隊平均需要花費 197 週的時間才能複製出一項實驗。此外，每複製一次實驗的成本高達 5 萬 3000 美元——大約是原先預估花費的兩倍，因此再現 193 項實驗的雄心壯志終究無法達成。

那麼這項耗時 8 年、斥資百萬的實驗再現性研究，給了我們什麼結果呢？

根據團隊在 eLife 發布的第二篇論文顯示，這些臨床前癌症相關研究的實驗再現性僅有 46％，且平均的統計效果量也比原始論文低了 85％^[4]。

在這些被再現的實驗中，原始研究效果量大的往往更容易被複製，而動物實驗則是再現性最差的，這可能是因為在生物體內（in vivo）實驗的效果量，大多低於體外（in vitro）實驗。

只做一次的再現實驗，公信力足夠嗎？

發表在知名期刊上的臨床前癌症研究論文，其實驗再現性居然不到一半，這對於生物醫學相關領域的研究者來說，無疑是一項沉重的打擊。

不過僅憑一次的再現實驗，就評斷一項研究的公信力，對這些研究者來說公平嗎？其中一位研究無法被 RPCB 再現的學者就表示：「他無法確定這些一次性實驗有多少價值。」而那些被選中重現的實驗，當中也不乏已經開始進行第二期藥物臨床試驗的研究。同時也有研究者指出，RPCB 在複製實驗時使用了與原研究不同的細胞株（cell line），也並未在實驗中進行三重複確認最終結果^[5]。

針對這些指控，RPCB 說明這項計畫的目的，並非藉此斷言某些特定研究是無用，或需要被停止的，而是為了點出現今研究的再現性危機（reproducibility crisis），以期望找出相對應的解方。目前也有一些提升研究再現性的方法被提出，像是以盲性研究（blinding）進行體外實驗或動物實驗、採用更大的樣本量、更嚴謹的統計分析方法，以及研究計畫的預先註冊制度（preregistration）^{[註 1]}。

雖然這項大型研究充滿著許多爭議，但也提醒了各領域的研究人員：對於自身研究的每個步驟、統計方法等，都應更加詳盡、仔細的記錄。除了能使後人有辦法針對已發表的內容，進行深入探討外，亦可以提升該實驗被再現的可能性，增加研究的公信力。

而看完文章的你，對於科學研究的再現性又有什麼看法呢？

註解

• 註 1：研究計畫的預註冊是指研究者在進行科學研究之前，先對他提出的假設、方法、分析方式上傳到註冊機構，經由該單位的期刊編輯、同儕審查通過後，再進行研究的一種做法。

1. Open Science Collaboration, Estimating the reproducibility of psychological science, Science, Vol 349, Issue 6251, 2015. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aac4716
2. Monya Baker, 1,500 scientists lift the lid on reproducibility, Nature, volume 533, pages452–454, 2016. https://www.nature.com/articles/533452a
3. Timothy M Errington et al., Reproducibility in Cancer Biology: Challenges for assessing replicability in preclinical cancer biology, eLife, 2021. https://elifesciences.org/articles/67995
4. Timothy M Errington et al.,Investigating the replicability of preclinical cancer biology, eLife, 2021. https://elifesciences.org/articles/71601
5. Asher Mullard, Half of top cancer studies fail high-profile reproducibility effort, Nature, 09 December 2021. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03691-0

編者按：前陣子彰化縣政府針對 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）所做的兩項處置引發議論，一是針對居家檢疫無症狀者採檢的「普篩風波」；二為今年6月與台大公共衛生學院合作實施的「萬人血清抗體檢測」。這次，我們要來討論後者！
萬人血清檢測報告即便證明台灣社區安全，但這項研究卻因為研究倫理與 IRB審查有疑慮，仍存在爭議。接下來不囉嗦，直接往下看，一起了解什麼是研究倫理吧！

前段時間，彰化縣政府與台大公衛學院前院長、副院長共同合作的「萬人血清抗體檢測」結果出爐。結果顯示，包含醫護人員、接觸者、居家檢疫者在內的 4,841 名高風險民眾中，僅 4 名具有 COVID-19 病毒的抗體，陽性率為萬分之 8.3，證明病毒並未在台灣社區中大規模傳播，一般民眾被感染的機率相當低。

不過，此次萬人血清抗體檢測卻因為研究倫理的疑慮引發諸多討論。爭議點之一在於，彰化縣萬人血清抗體檢測自今年 6 月開始進行，但該研究計畫卻在 8 月 11 日才由台大行為與社會科學倫理委員會的研究倫理委員會 (Institutional Review Board，IRB) 審查通過。

研究團隊解釋，抽血為彰化縣衛生局的服務項目，可以執行公務為由免除 IRB，而台大公衛學院僅負責後續的數據分析。不過，此事「政府機關委託執行公務」與「學術研究」的界線模糊，此計畫是否違反研究倫理「先上車後補票」仍有討論空間。

「人體研究」重要守門人：研究倫理審查委員會

由上述的事件經過不難看出，研究倫理是所有研究者都須謹慎注意並恪守的，IRB 審查更在科學研究中扮演著重要的角色。

那麼， IRB 究竟是何方神聖？它可以當飯吃嗎？

若要了解 IRB 的內涵，首先得從研究倫理談起。廣義的「研究倫理」泛指與研究有關的所有倫理議題，而牽涉到人類研究參與者的倫理則屬狹義的研究倫理，也是大家比較常討論的範疇。簡單來說，狹義的研究倫理強調最小化對研究參與者的侵害，確保研究進行過程中，受試者的權益和身心健康能獲得保障。

而 IRB 存在的目的即是把關各研究是否遵守研究倫理。一般而言，研究者須在研究開始前，備妥研究計畫書、受試者同意書、計畫主持人聲明書等文件，並事先針對研究對參與者的風險做自我評估，一併送交研究倫理委員會。

委員會成員會根據研究者繳交的資訊，審查研究計畫的研究設計與方法是否恰當、是否尊重受試者參與研究的自由意願、研究過程中是否保護受試者的安全和隱私、所有受試者是否受到公平對待等，確保研究不會對受試者產生傷害。

也就是說，IRB 雖然不能當飯吃，但是會決定研究者有沒有飯吃。

什麼樣的研究需要進行倫理審查？

根據我國人體研究法的定義，只要取得、調查、分析、運用人體檢體，或是研究個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊，全都屬於「人體研究」的範疇。簡言之，只要是和「人」有關的研究都算人體研究，包含以人為研究對象、使用受試者檢體或資料等等。

原則上，所有的人體研究開始前都應該備齊相關資料，送交 IRB 審查，確定研究符合研究倫理後才能進行。不過，有跑過相關流程的人都知道，IRB 審查並不像網路購物，當天送交申請隔天就通過，等上兩、三個星期是常有的事，不免讓部分研究者認為 IRB 審查拖延過久、曠日廢時。

因此，為了減少審查委員會的工作負擔、縮短 IRB 審查的時程，研究者可以根據研究計畫對人體的侵害風險大小，提出「免除審查」、「簡易審查」或是「一般審查」。

IRB 的三種等級：免審、簡審、一般審

一般來說，對倫理侵害風險相當低的研究計畫可以免除審查程序，使用已合法公開的資訊，或是在公開場合進行不記名、不介入、非互動性的研究都屬於此範圍；另外，公務機關委託相關機構進行政策成效分析，也在免除審查的行列之中。

值得注意的是，免除審查不代表研究者可以自我感覺風險小，便擅自開始研究，計畫開始前仍需按照規定提交 IRB 申請，由倫理審查委員會確認後開立免審證明。就像你去遊樂園申請快速通關，雖然可以不用排隊，但還是得買票才能進場。

而簡易審查則適用於僅涉及「微小風險」的研究。所謂微小風險，指的是受試者在研究過程中受到生理、心理傷害的風險，不會大於日常生活可能遭遇到的。

如果欲進行的研究不符合上述免除審查或簡易審查的條件，那就得乖乖完成一般審查申請程序，由不同領域的專家、法律人士等人組成的委員會確定符合研究倫理後方能開始研究。

IRB 與你一同走過研究的開始到結束

IRB 通過之後並非一勞永逸。一般 IRB 的效期為 1 年，因此研究計畫執行 1 年後，研究團隊需提出期中報告，並向研究倫理委員會申請「持續審查」，確保研究對受試者的風險並沒有增加。

研究過程中，計畫如有需要更動之處，則須向 IRB 提出「變更案」，說明更改計畫的原因、更改的項目，以及更改前後對受試者侵害風險的差異。另外，人體研究進行時，受試者若出現不良反應或是其他非預期的問題，也要立刻向 IRB 通報，視情況決定是否繼續執行研究計畫。

了解 IRB 存在的理由和執行的方式後，相信大家都可以理解研究倫理審查的重要性，未來有機會進行人體研究時，IRB 就會像影子一般，從研究的開始到結束都與你相伴，監督你有沒有為了研究成果而忽略研究的本質——也就是「人」的權益。

當然，從這次彰化萬人血清檢驗的事件之中我們也可以發現，IRB 執行的過程和方式的確有其模糊地帶。因此，我們或許可以期盼，在事件詳細調查過後，研究倫理審查的程序和規定能藉此變得更加明確、成熟，作為未來人體研究的倫理準則。

1. 萬人抗體血清檢測驗出了什麼？說明會內容簡單整理
2. 從彰化血清抗體檢測爭議，看 COVID-19 研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰
3. 研究倫理的定義與內涵
4. 研究倫理送審常見的實務問題 Q&A
5. 李欣儀 (2020)。什麼樣的研究需送審人體試驗委員會(IRB)審查呢? 彰基醫療健康防治季刊， 40， 15-17。