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當製造「幹細胞」像醃製泡菜一樣簡單

火星軍情局
・2014/02/11 ・1374字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 512 ・六年級

[編按:小保方晴子的這篇研究已經被要求撤回論文。2013 / 03 / 21]

這麼重大的發現!不敢相信自己能活著看到這一天。

如果這個發現是真的話,你我可能是人類最後一代會死的人;拍勢,太誇張一點,但是未來超過100歲的人只怕滿街都是。

一組日本科學家為首的研究團隊一月底在頂尖的期刊《自然》上發表兩篇驚天動地的論文,說可以用超簡單的方式作出超強的「幹細胞」。簡單來說,這個新發現就好像說:可以用火柴盒小汽車的價錢,買到一輛勞斯萊斯的轎車,噢不,比勞斯萊斯還好!你相信天下有這麼好康的事嗎?

我可沒有罵髒話,這種名字叫「幹細胞」的細胞一直特別吸引醫學界的興趣,其中的「多功能幹細胞」(pluripotent stem cells)可以轉變為人體任何一種細胞。比如說,可以從失明的人的皮膚細胞,制造出幹細胞,再把它轉換成眼睛的組織,病人就能重見光明,因為是自己的身體組織,就沒有排斥的顧慮。就好像如果你的車子有源源不絕的原廠零件,大小故障都可以修復。一開始科學家需要毀掉受精不久的胚胎才能製造幹細胞,後來發現可以想辦法誘導一般的細胞的基因而變成幹細胞,程序雖然複雜,但已經是不得了的成就,發明這個辦法的日本科學家山中伸彌在2012年因此獲得諾貝爾獎。

這一次科學家發現,只需要把小老鼠的細胞泡在酸性的環境裏(pH=5.7)半個小時,就可以把它們變成幹細胞。沒錯,比醃製泡菜還簡單!你不需要特殊的設備或高深的知識,都可以學做幹細胞,不再是國家級實驗室才有的專利,我相信現在世界上就有許多人正在醃製幹細胞。更誇張的是:這種新的幹細胞比現有的「多功能幹細胞」更厲害,似乎有胚胎的特性,換句話說,可以用來複製原來細胞的主人!

無論如何,這個研究領域將重新洗牌,我在美國衛生研究院(NIH)的朋友告訴我,他們也嚇傻了,事前只以為這是笑話,現在卻忙着灑錢跟上日本的腳步。

不過事情沒有這麼簡單,儘管論文裏的證據相當扎實,科學界對這項“幹細胞醃製法”普遍存疑,天底下哪有這麼好的事?論文的作者表示,就像受傷後傷口會自行癒合一樣,細胞受到環境壓力時也會自動變化,就可能產生幹細胞。這個說法太牽強些,古今中外,從來沒有聽說一個人脖子受傷,就會長出另一顆頭來;胃上下方的食道和十二指腸若是暴露在酸性環境中,只會引起病變,也沒聽說長出幹細胞。

醃製幹細胞
你想要製造自己的幹細胞嗎?好像比醃製泡菜還要簡單唷。

但是如果這個發現是真的,未來將超乎我們的想像…

  • 你的肝臟衰竭了?沒關係,在你耳垂上搓一小塊肉,幾個月後產生一個新的肝臟移植到身體裏,又是一條活龍。價格不會太貴,健保可以給付,晚上還可以再去大喝一攤!
  • 或是直接在你生病的肝臟製造一小塊酸性的區域,直接在體內長出新的肝臟,根本不用動手術,每個人都可以有《X戰警》中金鋼狼的再生本領。
  • 想侵略鄰國嗎?沒問題,找一個全國最強壯的人,從他身上挖一小塊肉,二十年後就有一整個師的精銳部隊。
  • 還在過蝸居的生活嗎?該買房子了。想想看,人都死不了,房市需求大增,房價豈不會水漲船高嗎?
  • 你工作到60歲還在當小職員,因為你的上司已經110歲了,還沒有退休,你永遠升不上去。

還好,這個技術恐怕還要幾十年才能成熟,我大概沒有福氣享受到。

 

參考資料:

  1. Obokata, Haruko, Teruhiko Wakayama, Yoshiki Sasai, Koji Kojima, Martin P. Vacanti, Hitoshi Niwa, Masayuki Yamato, and Charles A. Vacanti. 2014. “Stimulus-Triggered Fate Conversion of Somatic Cells into Pluripotency.” Nature 505 (7485): 641–47.
  2. Obokata, Haruko, Yoshiki Sasai, Hitoshi Niwa, Mitsutaka Kadota, Munazah Andrabi, Nozomu Takata, Mikiko Tokoro, et al. 2014. “Bidirectional Developmental Potential in Reprogrammed Cells with Acquired Pluripotency.” Nature 505 (7485): 676–80.

 

相關標籤: 幹細胞
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火星軍情局
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隱翅蟲的毒液生化武器,演化上如何組裝而成?

寒波_96
・2022/01/17 ・3910字 ・閱讀時間約 8 分鐘

隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱;牠們以毒聞名,卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡,需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具,像是跟螞蟻搶地盤這類場合,生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像,閱讀時不用擔心。

隱翅蟲毒液的用途之一:攻擊螞蟻。圖/參考資料 1

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分,有意思的是,兩者是獨立生產;溶劑本身沒有毒,毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此,生產線卻是獨立運作,此一狀況是怎麼形成的?一項新研究投入大筆資源,便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria,為求簡化,本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ,切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上,體節的 A6、A7 之間,這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁,並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone(苯醌),簡稱 BQ;另有一群細胞專門生產 BQ,再運送到儲存囊,和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞,是兩類完全不一樣的細胞,各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先,沒有毒素也沒有溶劑,兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

一類細胞製毒,另一類細胞產液,兩者合作才有毒液。圖/參考資料 1

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」;分析成分得知溶劑總共有 4 種,是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸,本來就是各種生物的必備技能,但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物,原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成,都是以 2 個碳的基礎材料開始,作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色,然後由 FAS(全名 fatty acid synthase)這類酵素一次加上 2 個碳,2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸,昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中,脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳,比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是,這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來,而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

隱翅蟲毒液的組成物,碳鏈長度介於 10 到 12 個碳,4 種脂肪酸加工而成的衍生物作為溶劑;3 種 BQ 作為毒素。圖/參考資料 1

改造脂肪酸合成線路,製作溶劑

要闡明其中奧妙,必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物,稱為「表皮碳氫化合物(cuticular hydrocarbon,簡稱 CHC)」,具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造(類似人類的肝細胞),在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後,繼續由延長酶 (elongase) 增加長度,去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵,最後經過兩道尾端的還原手續,分別由 FAR(全名 fatty acyl-CoA reductase)和 CYP4G(全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G)兩類酵素執行,產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲溶劑細胞和 oenocyte 的脂肪酸生產線的比較,兩邊多數酵素種類是重複的,但是每一類酵素都有好幾個,兩邊各自使用的酵素不一樣。圖/參考資料 1

隱翅蟲和其他昆蟲一樣,oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線,每一步驟的酵素一應俱全。比對可知,溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線,顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因,3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物,只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產,專職在溶劑細胞中大量表現,製造 12 碳的脂肪酸,最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提,已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線,兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素,但是在溶劑細胞作用的三種酵素,都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外,有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們,隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

溶劑細胞內,4 種脂肪酸衍生物的合成過程。acetyl-CoA 作為引子,由 FAS 以 malonyl-CoA 為材料,一次加上 2 個碳,再分別經還原酶或 α-esterase 加工。圖/參考資料 1

演化上,隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線,整套都還存在;相對地,隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線,不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

改造粒線體代謝線路,生產毒素

類似的狀況,也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素,也是由原本有重要功能的古老生產線,調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」,這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡,不過經由碳的穩定同位素追蹤,還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸:酪胺酸 (tyrosine) ,經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase,它一般的功能是參與 Coenzyme Q10,也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分,對生存不可或缺。和其他甲蟲相比,隱翅蟲多出一個 laccase 酵素,專門在 BQ 細胞表現,將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來,隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面,以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底,改用多個新酵素基因,形成新的生產線。毒素方面,源自古老的粒線體代謝線路,同樣加入新的酵素基因,改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意,合在一起則衍生出功能上的演化創新。

由粒線體代謝線路改版而成的 BQ 毒素生產線,有一個專職生產毒素的 laccase(Dmd)酵素參與。圖/參考資料 1

組合新功能,一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向,有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少,感受自己的微渺(例如為了分辨不同細胞的作用,論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析)。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是:隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果,可是演化上是哪個先出現呢?論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在,殺傷效果非常差(論文用果蠅幼蟲做實驗),但是溶劑細胞的產物,即使不作為 BQ 的溶劑,脂肪酸衍生物也可以有其他用途,像是潤滑油之類的,或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現,扮演某些不是太重要的角色,接著再加入 BQ;毒素加上溶劑,兩者合體產生新的強大功能,脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化,最終形成現在的樣貌。

替隱翅蟲帶來優勢的毒液,由兩個原本獨立的部門組合而成。圖/參考資料 1

第二點有趣的是,這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼,影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異,在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳(或是說,可以加到幾個碳那麼長);已知幾乎皆為 14、16、18 個碳,隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點,然而實際測試發現,脂肪酸衍生物超過 13 個碳,作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說,隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS,儘管仍然可以生成溶劑,毒性將弱化不少。由此推想,隱翅蟲如今威力強大的毒液,並非透過少數變化一次到位,而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點,由兩種細胞合作衍生而成的毒液,可以視為由多種細胞合夥,複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們,持續累積一個一個微小的改變,也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

延伸閱讀

參考資料

  1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
  2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

 

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。