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G點傳說-《臉紅心跳的醫學》

貓頭鷹出版社_96
・2014/01/27 ・2495字 ・閱讀時間約 5 分鐘

臉紅心跳的好色醫學 封面 - 複製 - 複製 - 複製是的,今天的主題是「G點」。

在Google裡搜尋「G點」會有一百八十四萬筆資料,如果用英文「G spot」來搜尋,那會有一千七百五十萬筆資料;相較之下,搜尋「相對論」會出現一百三十八萬筆資料,若用英文「Theory of relativity」僅會出現四百四十六萬筆資料。

毫無疑問的,G點是個相當熱門的話題,甚至遠比宇宙的真理還要教人類著迷。如果硬要拗成「人體奧祕浩瀚如宇宙」,嗯……也是說得通啦!

究竟G點存不存在,是否為一個真確解剖構造的爭論從未停過。有時我們會看到新聞說,科學家宣稱:「G點不存在。」但有時,又會有科學家宣稱:「找到G點了!」甚至,更多更多的飲食男女,在午夜夢迴之際也會仰天長嘯:「哇哈哈,我找到G點啦。」

G點到底是個什麼樣的構造?是個按鈕,按下去就能像打開水龍頭、或啟動電動馬達一樣嗎?還是,G點是一些腺體或導管,會膨脹變大,能夠流出液體?

目前,G點大多被描述為位於陰道前壁約二.五至七.六公分的範圍,是女性的性感帶。據稱G點受到直接刺激時,會引起女性性高潮及潮吹。

為什麼叫「G點」?

G點這個名稱是從哪兒來的呢?為什麼不是X、Y,或Z點呢?

G點這個名稱是在一九八一年時,由阿迪哥 1等學者提出。他們在一個案例裡發現,刺激女性陰道內的某個部分,會引起女性極大的歡愉及高潮。

但是,他們沒有把這個發現當成自己的新主張,而是提到了距離當時三十年前由葛雷芬柏格(Ernst Gräfenberg)所發表的一篇論文。當時這個葛雷芬柏格醫師在論文裡曾提到,陰道的前壁有部分神經存在 2,因此他被尊稱為開發此神祕地點的始祖。而這個部位也被稱為Gräfenberg Spot,簡稱「G spot」,中文就是「G點」。

我們稍微提一下葛雷芬柏格醫師,他是德國頗負盛名的婦產科醫師,「子宮內避孕器」也是由他發明,所以當時稱「子宮內避孕器」為「Gräfenberg ring」。因為他是猶太人,在納粹主政年代曾經被逮捕入獄,之後輾轉到美國定居行醫。發現傳說中G點的論文就是在美國時所完成,實際上這篇論文題目是「尿道在女性高潮裡的角色」,內容並沒有提供任何G點存在的證據,而是講到一些女性病人的自述,有患者表示若用物品塞入尿道會較有性快感。所以整篇論文從頭到尾只有蜻蜓點水地提到「陰道的前壁有部分的神經存在」,卻因此被後世稱為G點,意外開啟了G點的傳說。

將G點發揚光大

一九八一年提到G點的論文屬於個案報告,自然不足以引起話題。但一九八二年《G點與其他近期人類性學發現》3這本書的出版,成功地將G點的觀念發揚光大,無論是媒體、男人,或女人,幾乎都相信了G點的存在。在G點問世的三十多年後讓我們一起來瞧瞧,目前科學界對G點的研究。

一九八三年,有個研究請婦產科醫師按順時針方向依序觸診檢查十一名女性的陰道 4。發現有四名女性在接受陰道前壁的碰觸時,會有欣快感,似乎暗示著G點存在的可能性。然而接下來能佐證G點位置的論文,案例依然是非常非常地少,大概都是個位數,或十幾個、二十幾個病人的研究,實在很難令人信服。後來,學者們連古印度的性學書籍《kama astra》 5都搬出來了,據說,十一世紀、十三世紀和十六世紀都各有印度性學書籍,描述許多G點和女性潮吹的觀念。

問題是,近代學者做了大體解剖,研究了組織、生理、病理,及神經等等各領域,還是沒有辦法確切地看到G點的存在。如果說,G點只存在幻想裡,根本只是個充滿魅惑的誤會,一定會讓大家很失望。

女性可以在陰蒂受到刺激後引發高潮,這個大家應該都同意。但,G點能引發高潮,許多人就不同意啦。有人說,上帝是公平的。既然男性只能由陰莖引發高潮,那女性應該也只能由一個器官──陰蒂──引發高潮,不該跑出一個莫名的G點來。

傳統的陰蒂組織在教科書上只會露出個小頭。二○○五年時學者利用核磁共振及過往的文獻研究 6,重新探討陰蒂的組織構造,發現陰蒂組織可能有延伸至尿道及陰道的前壁。只要陰蒂的組織及神經延展的愈廣,女性就可以不只在直接刺激「看得到的」陰蒂小頭時引起高潮,還可以藉著刺激所謂的G點(也是陰蒂的延伸組織)而引起高潮。因此,大家開始朝著「G點─陰蒂本一家」的觀念前進。

二○○八年時,義大利的科學家利用超音波檢查二十名女性的陰道 7。接受檢查的二十名女性裡,有九位自述有陰道性高潮的經驗,有十一位沒有。義大利的科學家發現,有過陰道性高潮經驗的女性,超音波測量到的陰道尿道組織較厚;相反的,沒有陰道性高潮的女性其組織較薄。因此他們認為可以用超音波預測女性會不會有陰道性高潮。

二○○九年時,法國的團隊利用超音波檢查五個自願的女性受試者,在她們剛結束性愛後用超音波檢查其會陰的收縮。研究者認為,所謂的G點,應該是陰蒂富含神經的根部,因此在刺激後會引起快感,再度強調「G點─陰蒂本一家」。

在G點的觀念快要變成歷史名詞時,有個波蘭學者於二○一一年解剖了一具離死亡不久的八十三歲女性屍體。發現在陰道壁的第五第六層之間有個像葡萄般群聚的組織。他認為這算是女性的海綿體,如同男性陰莖海綿體般受到性刺激會硬起來,應該就是所謂的G點。此篇論文題目為「G點的構造:一個全新發現」 8,登在二○一二年的性學雜誌期刊《Journal of Sex Medicine》。不過呢,因為他沒有提供組織學上的特性,無法證明這個組織含有神經成分,因而受到批評。大部分的人還是認為,沒有任何證據可以證明波蘭學者找到的這一團東西就是G點。

(全文未完)

註:

  1. Addiego F, Belzer EG, Comolli J, Moger W, Perry JD, Whipple B. Female ejaculation: a case study. J Sex Res 1981;17:1-13.
  2. Gräfenberg E. The role of the urethra in female orgasm. Int J Sexology 1950;3:145-8.
  3. Ladas AK, Whipple B, Perry JD. The G spot and other discoveries about human sexuality. New York: Holt, Rinehart, and Winston; 1982.
  4. Goldberg DC, Whipple B, Fishkin RE, et al. The Gräfenberg spot and female ejaculation: a review of initial hypotheses. J Sex Marital Ther. 1983 Spring;9(1):27-37.
  5. Syed R. [Knowledge of the “Gräfenberg zone” and female ejaculation in ancient Indian sexual science. A medical history contribution]. Sudhoffs Arch. 1999;83(2):171-90.
  6. O’Connell HE, Sanjeevan KV, Hutson JM. Anatomy of the clitoris. J Urol. 2005 Oct;174(4 Pt 1) :1189-95.
  7. Gravina GL, Brandetti F, Martini P, et al. Measurement of the thickness of the urethrovaginal space in women with or without vaginal orgasm. J Sex Med. 2008 Mar;5(3):610-8.
  8. Ostrzenski A. G-spot anatomy: a new discovery. J Sex Med. 2012 May;9(5):1355-9.

 

摘自《臉紅心跳的好色醫學》,作者:劉育志、白映俞。貓頭鷹出版。

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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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研之有物│中央研究院_96
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