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高齡者的兩難:要信還是不信 (To trust or not to trust?)

銀髮心理科普知識推廣_96
・2013/07/22 ・2235字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 598 ・九年級

扶著老人走的那位男子是想要騙老人的錢財嗎?

想看簡短的版本、想用聽的,請到銀髮心理科普知識推廣部落格

論語中提到君子有三戒:「少之時,血氣未定,戒之在色;及其壯也,血氣方剛,戒之在鬥;及其老也,血氣既衰,戒之在得。」「得」這個字,普遍的解釋是指貪婪,以這個角度看來,孔子似乎在提醒我們,一旦年紀大了,切勿因為體力和精神都已衰退,便出於補償心理般地對財富、權力、名譽、地位等過份強求。對照當今社會上的詐騙案件,特別是誘之以利的手法(例如:抽中大奬,但須先付稅金),有很大的比例都以高齡者為目標。準此而言,論語中的智慧似乎得到某種程度的印證。然而,高齡者很容易成為詐騙受害者,究竟是單純的貪念作祟?還是因為他們更傾向相信他人?

對於上述問題,Li & Fung (2013)的研究發現或許可以提供若干線索。分析來自World Value Survey (2005)橫跨38個國家的資料,他們發現在控制基本人口變項之後,年齡與信任感仍具有顯著的正向相關。具體而言,年紀愈大,「一般信任感」(針對不特定的他人)與「特定信任感」(針對四種特定對象,包括:家人、朋友、鄰居,以及陌生人)皆顯著愈高。值得注意的是,對於較親近的對象(如家人、朋友)之信任感,年齡差異並不算大(可能因為在年輕時對家人和朋友的信任度本來就頗高,所以在老年時期的增加自然有限);對於較疏遠的對象(如鄰居、陌生人)之信任感,其跟隨年齡增長而有所提升的程度則更顯而易見。

另外,運用多層次模型(multilevel models)進行分析,他們也發現,在個人主義傾向愈高的國家(例如美國),對於朋友和陌生人的信任與年齡的正向關係愈強;在發展程度較高的國家,年齡與對於鄰居的信任也有更強烈的正向相關;最後,在所得愈不平等的國家,對於陌生人的信任之年齡差異也愈大。

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如此看來,年紀愈大,愈容易相信他人(不論特定或不特定)的現象似乎放諸四海皆準,雖然此二者之間的關係強度可能隨著不同國家的文化內涵與政經水準而有所波動。然而,Li & Fung(2013)的研究具有一個重大限制,他們在報告中亦坦誠不諱,因為使用的是橫斷面(cross-sectional)資料,他們無法確知年齡-信任感之間的正向關係,有多少部分是老化的效應?又有多大程度來自於世代差異(cohort difference)?前者反映的是人類發展過程的自然演變;後者則是導因於不同年代出生的同期群(cohort),由於成長歷程的時空背景差異,致使老一輩的人(較早出生=年紀較大)和他們的晚輩(較晚出生=年紀較輕)在認知/行為表現上不盡相同。所幸,一份稍早的研究針對信任感的年齡差異提供了神經科學上的佐證,也就是說,人類發展過程中的老化現象的確脫不了干係。

在去年發表的這份報告中(Castle et al. 2012),研究者進行兩項主要實驗。第一項實驗要求受試者將照片中的人區分為三類:可信賴、中性、不可信賴。研究者發現老年人與年輕人都可以成功地指認出可信賴與中性的人,但對於那些看來不可信賴的人(照片中的人出現奸笑的表情、遊移的目光,或後傾的身體等),老年人對於種種可疑的線索卻顯得較不敏感,也更容易將其視為可信任與可親近的。第二項實驗則進一步要求受試者評估照片中人的可信度,並同時接受腦部的掃瞄。當年輕人看到某張不可信賴的照片時,其前腦島(anterior insula)區域出現明顯的活動跡象,而腦中的這個部分一般據信就是所謂「直覺」(gut feeling)的來源,其可協助我們詮釋他人的可信程度與評估社會情境中的潛在風險或利益。有趣的是,當某張不可信賴的照片呈現在眼前,相同的腦部區域在老年人身上卻未見任何反應。

因此,老年人似乎傾向忽略負面線索,而多以正向(但可能不盡正確)的角度去體驗週遭的人事物,史丹佛大學心理學家Laura Carstensen將這種現象稱之為正向偏誤(positivity bias)。社會情緒選擇理論(socioemotional selectivity theory)主張,人到晚年會將和他人建立緊密的情緒性連結視為有生之日的首要目標,而信任他人無疑是和他人建立親密關係的重要前提;同時,對他人採取正面的重新評價(positive reappraisal)也讓老年人更容易信任他人,並更願意向他人請求協助,以化解生活上因機能衰退所帶來的種種不便,如此一來,信任他人也算是一種促進老年人調適晚年生活的應對策略(coping strategy)。就像一把雙面刃,不幸的是,正向偏誤當然也會帶來不利的後果,其中之一就是讓老年人更容易被詐騙集團鎖定。不但陌生人不可盡信,美國的相關統計顯示,發生在老年人身上的財務詐騙事件,有近半數的加害人就是老年人的照顧者或讓老年人視之為朋友的人[註1]。

所以,重點呢?首先,切莫一味責怪受害者(blame the victim)。當身邊的長者遭受類似龐氏騙局(老鼠會)或金光黨的荼毒時,千萬不要暴怒並驟下結論:「老人家就愛貪小便宜!」事情遠比你想的還複雜得多。其次,輕信他人,一方面似乎是老化過程的必然經驗,甚至也能緩解機能退化所帶來的生活不便;另一方面,待人不疑,卻也有可能因此引狼入室,讓老年人痛失積攢一輩子的身家。想起多年前,知名作家劉墉曾以父親的立場寫了一本暢銷書:「我不是教你詐」,提醒晚輩防人之心不可無。隨著台灣社會的高齡化趨勢日益加劇,推動長輩專用的「我不是教你詐」方案,實在有其必要,也期待有心人能儘早投入設計相關的手冊、網站或介入活動,協助老年人能夠更容易地偵測出可疑的線索,以便判斷何時必須提高戒心。

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註1:For the Old, Less Sense of Whom to Trust. The New York Times [December 5, 2012]

參考文獻

  • Li, T., & Fung, H.H., (2013). Age differences in trust: an investigation across 38 countries. Journals of Gerontology Series B: Psychological Sciences and Social Sciences, 68(3), 347–355.
  • Castle, E., Eisenberger, N.I., Seeman, T.E., Moons, W.G., Boggero, I.A., Grinblatt, M.S., Taylor, S.E., (2012). Neural and behavioral bases of age differences in perceptions of trust. Proceedings of the National Academy of Sciences. 109, 20848-20852
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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老花眼怎麼辦?替換老花眼鏡好麻煩,該作雷射手術嗎?
careonline_96
・2024/06/26 ・516字 ・閱讀時間約 1 分鐘

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老花眼就是眼睛調節能力隨著年紀而下降。

以前年輕的時候,眼睛像是一台很好的相機,可以看得很遠、看得很近。

所謂的老花就是調節力變差,使我們需戴另一副老花眼鏡,除了近視眼鏡外,還要再加上一副老花眼鏡,來幫助我們看近物。

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聊八卦可以防止我們被朋友搭便車、詐騙?——《人類文明》
天下文化_96
・2024/06/17 ・1337字 ・閱讀時間約 2 分鐘

間接互惠的要件之一:聊八卦

間接互惠(indirect reciprocity)的概念認為,受益者並不是直接回報給同一位利他的施恩者,而是會把恩惠轉給其他人。A 幫助 B,B 再幫助 C,C 再幫助 D,依此類推。於是,恩惠就能在社群裡傳出去,遲早也能回到 A 身上。種下的因,總有一天能得到最後的果。

而且這還能談到下一個層次:如果有個 Z,在 A 幫助 B 時,親眼見證了這件事,發現 A 是個慷慨的好人,他也會因為想和 A 建立關係,所以願意幫助 A。於是,就算這兩個人無法符合直接互惠所需要的「後會有期」條件,也能因為整個群體的利他行為而受益。樂於助人,自己就更可能得到幫助,至於那些不想幫助別人、只想貪小便宜的人,則是可能遭到懲罰或受到排擠。像這樣的間接互惠,是人類一種格外複雜的合作形式,需要兩項其他動物都辦不到的條件。

第一項條件是,不管互動雙方的行為是慷慨是自私,除了需要有目擊者親眼看到,還必須能把這項寶貴的資訊,分享到整個群體共有的資料池。也就是說,社群成員得愛聊八卦才行。如果大家都能知道某個人不值得信任、總是只接受別人幫助卻都不回報,等到下次這個人又碰上麻煩,社群成員就不會再伸出援手。

英文有句諺語說「騙子發不了財」(cheats never prosper),但不能說完全正確:騙子常常在短時間內還是能得逞,特別是在那些規模比較大、大家彼此比較不認識的社群;只是遲早仍然會東窗事發,讓自己名聲掃地。所以,想讓間接互惠的機制不被那些只想貪小便宜的人搞垮,聊八卦就是一個關鍵的必備條件,而且無論是營火旁、或是茶水間,人類實在是哪裡都能聊。事實上,相較於其他靈長類動物是用理毛之類的活動來建立關係,人類是以閒嗑牙、聊八卦取代了這些活動。

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想讓間接互惠的機制不被那些只想貪小便宜的人搞垮,聊八卦就是一個關鍵的必備條件!圖/envato

像這樣把個別成員的行為,拿來在社群裡大談特談(就像是一個由閒聊建立起的社群網路),就會打造出一套名聲系統,可用來判斷適不適合試著和某個人合作。某人對待他人慷慨大方,就能建立良好的名聲;老愛占別人便宜,也就會惡名遠揚,讓人知道以後可得敬而遠之。行為友善的人,其他人在未來幫助他們的機率也會比較高,於是在天擇的機制裡就能占點上風。所以說到頭來,仍是演化塑造了人類的心理,讓我們在意自己的名聲,聊八卦就成了確保大家別心存僥倖的機制。

在一個會聊八卦的社會裡,生活的第一守則就是要小心自己做的事;或者更重要的是,要小心自己做的事給別人的觀感。於是,人類社會也就成了一個人人都在猜測別人想法的社會——須推斷別人的動機與態度,評估自己的行為在他人眼中的樣貌,好維護自己在外的名聲。我們所謂的「良心」就是這樣的產物之一:內在的這股聲音,警告我們可能有人在看,要我們想想別人可能的觀感,好讓自己免受社會的制裁。

——本文摘自《人類文明:生物機制如何塑造世界史》,2024 年 05 月,天下文化出版,未經同意請勿轉載。

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天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。