巨觀自組裝材料的設計

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

文／林宇軒

分子結的合成，可以說是獲得 2016 諾貝爾化學獎分子機械合成領域的濫觴，不過至今二十八年間，化學家總共只合成出三種分子結。曼徹斯特大學化學系教授大衛·雷伊（David Leigh）團隊，在今（2017）年一月於《科學》（Science）期刊上，發表目前為止交錯次數最多、最緊的分子結，可進一步研究其結構強弱，未來有機會開發出更堅韌或更柔軟的絲線。

為什麼化學家要打「分子結」？

編織與繩結技術在人類歷史上，一直都扮演著很重要的角色，知曉如何操作這些技術有助於製作出堅韌的船纜、拔河繩，或是保暖衣物。而隨著科技的進展，科學家們也不斷研究如何製作出更強韌、更柔軟的絲線，以滿足現代各式各樣的需求。

若能在分子尺度強化纖維，例如將分子互相纏繞或打結，必然會是非常有力的策略。事實上，分子尺度的結（molecular knot）在自然界中就找得到，像是在生物體內，可發現一些由 DNA 形成的分子結（例如原核生物環狀 DNA 複製後，形成的結），或是在某些蛋白質的結構中也能發現其蹤跡。

至今最緊、最複雜！交叉八次的分子結

化學家因此利用化學合成的知識與技術，嘗試人工合成分子結。第一個成功的便是最簡單的三葉結（trefoil knot），這是由 2016 諾貝爾化學獎得主索瓦（Sauvage）所帶領的團隊，於 1989 年合成出來的（延伸閱讀：2016諾貝爾化學獎）。不過，在拓樸學上，目前已知無法再被分解的基本結（prime knot）有六十億種，然而化學家從合成三葉結至今二十八年了，卻只合成出三葉結、八字結（eight-figure knot）、五葉結（pentafoil knot）。

曼徹斯特大學化學學院大衛·雷伊（David Leigh）教授所帶領的團隊，於今（2017）年一月在《科學》（Science）期刊上發表分子結合成的新進展，他們成功利用化學合成的方式，將四條分子鍊互相交錯，打出了一個在拓樸學上稱為 8₁₉ 的分子結（如下圖），也就是繩子交錯八次的第十九號基本結。該結總共用了 192 個原子，形成了八個交叉的分子結，但整條分子鏈的長度僅有20奈米，是目前化學家所能合成的最複雜、也最緊的一種。

利用自組裝方法合成分子結

這麼微小的分子結當然很難用一般的方法繫出來，因此在合成方法的設計上，需要想辦法讓分子鏈能自行聚集、自己打結。

一般而言，如果化學家要將兩個分子拉近距離或是連接起來，要讓連接處的原子共享電子，也就是要讓兩個分子形成穩定的共價鍵，使彼此無法分離。不過分子無法控制自己的方向，而是隨意碰撞，使得只要遇到另一個分子上能分享電子的原子，就會發生反應，有機會產生錯誤構型、但相當穩定不會消失的分子，造成反應效率低落。

化學家為了要有效合成分子結，又不希望有太多不必要的副產物，因此改變策略，利用吸引力較弱的分子間作用力，例如凡德瓦力或氫鍵，來連接兩分子。好處是，因為這些作用力比共價鍵弱，即使在碰撞過程中，反應出一個不希望出現的產物時，錯誤構型的分子仍有機會斷開連結，變回原本的兩個分子。利用這樣的特性，設計出來的分子能夠在碰撞的過程中，不斷吸引、折疊，或是連接起來，等於是讓分子自動去找最穩定的結構，這種方法稱為「自組裝（self-assembly）」。

這樣的方法廣泛的應用於獲得 2016 諾貝爾化學獎的分子機械領域中，當然，也用於合成分子結。雷伊教授的團隊使用於合成分子結的基本單位（building block）是一條分子鏈，他們利用金屬離子吸引分子鏈中帶有孤對電子的氮，把分子鏈都吸引在一起，再啟動第二步反應連結四條分子鏈，最後移除所有的離子，便完成分子結的合成（如下圖）。

事實上，雷伊教授的團隊在 2012 年時，便以完全相同的方法合成出五個交錯的星狀分子結（發表於《自然》（Nature）期刊，相關介紹點此）。與此篇文獻不同之處在於，他們稍微修改分子鏈末端的結構以及反應物的比例，產物即變成 8₁₉ 分子結。

• 8₁₉ 分子結的 X 光晶體結構圖，有八個交錯處，總共有 192 個原子，包含四個亞鐵離子（Fe²⁺，紫色）、位於正中心的氯離子（Cl^–，綠色）以及形成分子主要骨架的碳（銀灰色）、氧（紅色）、氮（藍色）。結構中淺藍色長鏈狀分子為形成一個分子結的基礎單位，科學家利用自組裝（self-assembly）的方式將四長鏈組成分子結的結構，再將長鏈分子末端互相接合，即完成合成反應。

分子結的未來

雷伊教授在接受 RearchGate 的訪問中提到：「下一步的研究方向是將分子打成結的技術套用到紡織技術上，例如去研究在一條分子長鏈打了個結後，是否會影響這條分子鏈的強度？」化學家也可以利用新的合成方法試著做出其他種分子結，並研究它們結構上的結弱，以及打結如何影響一條分子長鏈的性質。

就像當年由杜邦公司研發的 Kevlar 合成纖維，廣泛應用於許多以強韌性為重的物品，如軍用頭盔或防彈背心等；或是像極具發展潛力的強韌蜘蛛絲，科學家至今仍在研究是否能利用其強韌的特性，製作出更強的絲線，未來，或許有機會利用分子結的技術，開發出新式材料，製作出超柔韌聚合物絲線，使得紡織技術能有重大大進展。

原始研究：

• Jonathan J. Danon et al., Braiding a molecular knot with eight crossings, Science  13 Jan 2017: Vol. 355, Issue 6321, pp. 159-162. DOI: 10.1126/science.aal1619

參考資料：

• ResearchGate 對通訊作者的訪問：Maarten Rikken, This tiny knot is the tightest ever tied, ResearchGate, 12th January 2017
• Scientists tie the tightest knot ever achieved, ScienceDaily
• Tightest molecular knot could lead to better, stronger materials, ZME Science
• Scientists Have Twisted Molecules Into The Tightest Knot Ever, NPR news
• 作者實驗室的網站

※感謝臺灣大學化學研究所詹益慈老師實驗室程凱煜同學於原理部分提供的協助。

物體的構成在巨觀世界跟微觀世界有著完全不同的方法，在微觀的世界中，很多物質具有自組裝的能力，可以巧妙的利用物質間的交互作用力組成各種功能性的結構。而在巨觀的世界裡，除了由生物主導的自然界環境之外，幾乎所有的人造物體，都是需要經過設計加工的過程與人為細部的組裝來完成。但是這樣的限制是怎麼來的？有沒有可能利用自組裝方式來完成各種巨觀物體的外型與功能設計？

其實這樣的研究一直有科學家在進行，如介紹過的自己折起來的膜，在巨觀作用的分子魔鬼氈，或是記憶金屬等。 但是如果要大規模的設計，就需要一套設計的哲學跟發展方式，這個演講介紹了一些利用物體作用力跟局部材料性質設計所引起的自組裝方式。希望可以利用程式化設計的方式，在材料性質與作用力設計上把微觀自組裝的方式引入巨觀的世界，利用像是振動或是水引起的物理性質變化，來組裝不同的材料。這樣個方式或許最後沒有辦法取代現在的工業製造模式，但是在某些方面，例如介紹過的利用折紙技術做成太空的太陽能板，所是利用氣球網狀結構來做血管支架等一些人力難及的地方或許可以有更多好的應用跟創新！

轉載自Scimage科學影像