精準治療大腸直腸癌！檢測突變基因，對症下藥

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《突破晚期肝癌治療困境，雙免疫合併療法延長存活期至將近兩年！專科醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「那是位 50 多歲男性，診斷肝癌時腫瘤已經接近 10 公分，且有脊椎骨的轉移，屬於晚期肝癌。」中國醫藥大學附設醫院內科部消化系許偉帆醫師指出，「當時患者恰好有機會參加臨床試驗，利用雙免疫合併療法作為治療。」

接受雙免疫合併治療的成效顯著，腫瘤逐漸縮小，讓病情得相當好的控制。許偉帆醫師說，從發現至今已有兩年時間，目前胎兒蛋白、PIVKA-II 等指數正常，而且不管是電腦斷層掃描、骨頭掃描都沒有找到腫瘤存活的跡象，患者已回到工作崗位，也持續在門診追蹤。

在台灣，每年約有 8000 例新診斷的肝癌。許偉帆醫師說，患者年齡多在 45 至 60 歲之間，通常是家庭的經濟支柱，因此肝癌往往會對家庭與社會的經濟產生嚴重的影響。

B 型肝炎、C 型肝炎是肝癌的主要危險因子，因為肝炎病毒會導致慢性肝炎、肝硬化及肝癌，常被稱為「肝病三部曲」。許偉帆醫師說，酒精性肝炎、脂肪肝也都可能導致肝硬化，增加罹患肝癌的風險。近年來由脂肪肝導致的肝硬化患者越來越多，不可輕忽。

「由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。」許偉帆醫師說，「晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。正常的黃疸指數約 1 mg/dL，曾經有位老太太來就診時黃疸指數已經高達 25 mg/dL，進一步檢查才發現已是晚期肝癌。」

因為肝癌的治療與腫瘤狀態（大小、數目、侵犯血管程度、肝外轉移）、肝臟殘存功能、病人健康狀態等因素有關，臨床上會使用「巴塞隆納分期（BCLC stage）」將肝癌分為 Stage 0、Stage A、Stage B、Stage C、Stage D。根據統計，台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，第一期（Stage A）患者約占三成，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。許偉帆醫師說，早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。

晚期肝癌的治療過去以化療為主，但是反應率較低，治療成效有限。許偉帆醫師說，隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。

研究發現，晚期肝癌患者使用雙免疫合併治療的成效顯著優於過往傳統療法。許偉帆醫師說，過往單用標靶藥物治療時，晚期肝癌患者平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有望可延長至近 2 年。

接受雙免疫合併治療後，治療反應率（objective response rate）約 20-30%，腫瘤有機會獲得穩定控制、甚至縮小，使患者增加長期存活的機會。

然而，雙免疫合併治療還是可能出現皮疹、疲倦、腹瀉、肝功能異常等副作用，治療過程中都會持續監測，並給予適當的處置。

免疫治療的運用顯著提升了晚期肝癌的治療成效，患者要和醫師詳細討論，擬定個人化的治療策略，達到較佳的預後！

筆記重點整理

• 由於肝臟缺乏痛覺感受器，所以早期肝癌大多沒有症狀。晚期肝癌可能出現體重減輕、食慾不振、腹脹、腹痛、黃疸等症狀。
• 台灣早期肝癌（Stage 0）患者比例不到 10%，中期到末期（Stage B、C、D）患者比例超過 50%。早期肝癌建議接受手術切除，晚期肝癌的治療難度較高，必須仰賴全身性治療。
• 晚期肝癌的治療在過去十多年皆以標靶治療為主，但是反應率較低，治療成效有限。隨著免疫療法的發展，晚期肝癌的治療成效漸漸提升，如今免疫治療已成為晚期肝癌的標準治療。
• 晚期肝癌患者接受過往傳統療法的平均存活期約一年；若使用雙免疫合併治療，患者的存活期有機會延長至約 2 年。
• 雙免疫合併治療的治療反應率約 20-30%，腫瘤能獲得穩定控制、甚至縮小。部分患者有機會從無法開刀轉變為可進行手術、電燒、栓塞等局部治療，增加長期存活的機會。

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• 作者／照護線上編輯部
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「那是一位 60 歲 HER2 乳癌患者，在接受 HER2 雙標靶藥物治療後，病情獲得控制。」高雄長庚醫院乳房外科吳世重醫師表示，「但由於患者體態較豐腴、脂肪層較厚，每次打針都是挑戰；加上靜脈輸注兩種 HER2 標靶藥物，每次都需要 2、3 個小時，容易讓患者感到不便與不適。」

後來，患者的家屬聽說 HER2 雙標靶藥物有新的皮下注射劑型，主動提出詢問。吳世重醫師說，改採 HER2 雙標靶皮下注射劑型後，每次給藥時間大幅縮短，僅 5 至 8 分鐘即可完成，終於讓患者如釋重負。

改寫 HER2 乳癌治療預後—HER2 標靶藥物對早期、晚期病友都重要！

乳癌治療目前已十分進步，確診後醫師會根據癌細胞特性，判斷患者乳癌亞型，判斷因子包括荷爾蒙受體（ER、PR）、「第2型人類表皮生長因子受體」（HER2）等。其中，HER2 陽性乳癌約佔所有乳癌的 25%，因其惡性度較高，在標靶藥物問世前，屬於預後較差的乳癌。吳世重醫師說， HER2 標靶藥物的出現，大幅改善 HER2 乳癌的存活率，後續又發展成 HER2 雙標靶治療，更進一步提升治療成效。

HER2 雙標靶治療對早期與晚期 HER2 乳癌患者都相當重要。吳世重醫師說，早期 HER2 乳癌在接受手術治療外，搭配使用 HER2 雙標靶治療可顯著提高治療成效，降低復發機率。對晚期 HER2 乳癌來說，在國際治療指引中 HER2 雙標靶治療更已成為推薦的第一線選擇，可有效延緩腫瘤進展，提升患者存活時間與生活品質。

過往 HER2 雙標給藥時間長 病友不適狀況多 新皮下劑型問世後有解！

HER2 雙標靶雖對 HER2 乳癌治療來說不可或缺，但傳統 HER2 雙標靶治療需透過靜脈輸注給藥，單個藥物都需要耗費約 1 至 1.5 小時，兩種標靶必須分開注射，因此總給藥時間長達約 3 小時，每 3 週就要施打一次。吳世重醫師說，早期乳癌患者通常建議連續施打 1 年，而晚期乳癌患者則需持續接受治療，直到腫瘤對藥物產生抗藥性或患者無法耐受副作用為止。每次治療皆須到院接受 3 個小時的給藥，再加上前後一定處置與等待時間，長期下來對患者的生活、工作都會造成不小困擾。

此外，採用靜脈輸注時，若患者的血管不明顯，護理人員可能需多次嘗試穿刺，造成疼痛與不適；即使成功建立靜脈管路，也有因針頭滑脫而導致藥物滲漏的風險。長期或頻繁的靜脈輸注亦可能引發靜脈炎，導致局部紅、腫、熱、痛。如果想要使用人工血管，便需要接受手術，但也仍有發生感染、血栓等風險。

部分患者可能因給藥時間過長或靜脈注射之不適而對治療產生排斥，影響治療遵從性，因此如何縮短給藥時間、減輕不適，成為臨床上期望改善的目標。在劑型研發的進步下，目前已有 HER2 雙標靶皮下注射劑型問世，其療效和安全性皆與靜脈注射劑型相當，但給藥時只需以皮下注射方式緩慢推入藥物，因此可大幅縮短給藥時間。吳世重醫師說，首次給藥只要 10 到 15 分鐘，隨著注射次數增加，若沒有過敏現象，後續注射時間更可以逐漸縮短成 5 至 8 分鐘。

採用皮下注射新劑型的另一項優點，就是不再需要反覆尋找靜脈，也不用擔心出現滲漏或靜脈炎的狀況，讓病人可以更輕鬆地接受治療，免除因長時間靜脈輸注，而造成的疼痛或心理壓力。

113 年 12 月起皮下 HER2 雙標靶獲健保！助病友減輕負擔 達成自我實現

HER2 雙標靶藥物皮下注射新劑型目前也迎來納入健保給付的好消息！早期及轉移性 HER2 乳癌都納入給付，幫助病友大幅減輕經濟壓力。

目前的給付規定（113年12月1日起）如下：

【早期乳癌】

外科手術前後以本藥品及化學療法（術前輔助治療或輔助治療）併用作為輔助性治療用藥，用於具HER2過度表現（IHC3+ 或 FISH+），且具腋下淋巴結轉移但無遠處臟器轉移之早期乳癌病人，若使用於外科手術後，須達病理上緩解（pCR）。

【轉移性乳癌】

與 docetaxel 併用於治療轉移後未曾以抗 HER2 或化學療法治療之 HER2 過度表現（IHC3+ 或 FISH+）轉移性乳癌病人。

須經事前審查核准後使用，核准後每 18 週須檢附療效評估資料再次申請，若疾病有惡化情形即不應再行申請。

HER2 雙標靶藥物皮下注射新劑型能夠降低給藥時的不適與不便，有助提升生活品質，讓乳癌病友能避免長時間留院，擁有更多自我實現的時間。

「乳癌治療持續在進步，如果罹患乳癌，千萬不要迷信偏方。」吳世重醫師提醒，「請與醫師密切配合，才能達到較佳的預後！」

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