晨起一支菸，患癌機率增

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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我有超棒的菸草，但你沒有！

法國兒歌〈我有超棒的菸草〉唱道：「我的菸盒裡有超棒的菸草。我有超棒的菸草，你沒有⋯⋯」超棒的！

我們讓天真的孩子知道抽菸能帶來愉悅感（雖然抽菸有害健康），以及要如何輕蔑地挖苦朋友（這菸超棒，但你沒有！）。

傳說這首兒歌的作者是作曲家暨詩人拉泰尼昂（Gabriel-Charles de Lattaignant, 1697–1779），這代表兩件事：當時菸草已經遍布法國，而且是最令人開心的作物之一。

發現菸草的尼古丁

菸草的學名是 Nicotiana tabacum，自十六世紀起引入法國。拉丁文屬名「Nicotiana」的取名緣由並不是因為菸草含有尼古丁（nicotine），正好相反，1828 年人類分離出尼古丁時，使用菸草的學名為這種惡名昭彰的物質命名。

而「Nicotiana」又來自菸草的「發現者」尼柯（Jean Nicot, 1530–1600）。這裡的引號十分必要。

首先，早在歐洲人之前，美洲印第安人自古以來都有使用菸草的習俗。接著，尼柯不是在亞馬遜發現菸草的人，他甚至從來沒離開歐洲！

尼柯只是將菸草引進法國。最後，雖然他享有引入這種害草的光環，但他甚至不是第一個引入菸草的人。他真的不是！尼柯偷走了另一個人的貢獻，真正引入菸草的人是個更富有冒險精神的修士，名字叫做特維（André Thevet, 1516–1592）。

特維才是真正的菸草引入者

特維的貢獻經常遭人遺忘。如果惡名昭彰的尼古丁叫做「特維丁」，那我們可能就比較記得他（不過黃夾竹桃糖苷的法文的確是「特維丁」，得名自拉丁文學名為「Thevetia」 的黃花夾竹桃──命名緣由的確就是特維）。凱撒的該還給凱撒，那特維的也該還給特維。

特維生於 1503 或 1504 年的法國西南小鎮安古蘭⋯⋯也 有可能是 1516 年（畢竟太久以前了，沒有人清楚）。他生於農家。

10 歲時，可憐的特維即便不樂意，仍然被送到修道院，之後成了修士。他曾短暫念過書，但沒念過植物學。很驚人嗎？他的這點缺陷瑕不掩瑜，畢竟他讀了不少名家鉅作，包括亞里士多德和托勒密等等。

此外，他尤其有著強烈的好奇心，十分渴望認識這廣大的世界。這並不意味著他想還俗，只是書籍和旅行都比修道院生活還來得有趣太多了。

如果你去了里約，別忘了帶點菸草回來

他從短程航行開始：義大利、巴勒斯坦、小亞細亞。特維回來時簡直興高采烈，而命運很快又帶給他另一個機會，得以參與一場宏大的冒險。

國王亨利二世派出軍官暨冒險家維爾蓋尼翁（Nicolas Durand de Villegagnon, 1510–1571），希望在巴西建立法國殖民地。

於是我們天真無邪的僧侶特維啟程前往南美洲，但他不是為了參加里約熱內盧的嘉年華，也不是要去度假勝地科帕卡巴納享受日晒，更不是要大跳森巴舞。

要記得，特維是名僧侶，而巴西也只是葡萄牙人在五十年前發現的一個新興地區。而且，新建立的殖民地將命名為「南極法蘭西」（France antarctique）。共有 600 名移民隨著維爾蓋尼翁和特維一起前往新大陸。

特維對他發現的一切事物都感到驚奇不已。他彷彿不停地低聲唱著名曲：「如果你去了里約，不要忘記登高望遠」。

他還將所有的新鮮事物稱為「singularitez」（特維自創的字，與「singularité」〔獨特性〕發音相同且拼寫相似）。

當時仍 是文藝復興時代，人類對世界的認識還相當有限，因而還請各位讀者海涵特維看似幼稚的傳奇行徑。

他履行冒險家的職責，蒐集不少樣本：植物、鳥類、昆蟲，甚至還有印第安人的武器、物品和一件羽毛長袍（當然不是為了嘉年華的扮裝，而是為了學術用途）。

有些人嘲笑不務正業的特維其實最想抱回家的是獎盃。別忘了，他在船上的職務其實是神父，而不是博物學家。但無論如何，他有著觀察入微的靈魂，並且渴望知識。可惜他在新殖民地的時光很快就落幕了⋯⋯

——本文摘自《植物遷徙的非凡冒險》，2023 年 6 月，時報出版，未經同意請勿轉載。

2017 年 4 月 25 日，一對韓國的新婚夫婦，前往日本大阪度蜜月。^{[1, 2]}22 歲的丈夫聲稱，發現 19 歲的妻子倒臥旅館浴室地板，毫無意識。急救團隊 1 小時後趕抵現場，判斷女子呼吸心跳停止，但仍將她送醫。女子才到醫院，就被宣告死亡。^[3]

證物

根據男子的說法，妻子生前有割腕等憂鬱的症狀，而且會喝酒及服用不明藥物。日本警方查扣浴室衛生紙架上的針筒；以及房間裡，裝著雙氧水的綠瓶子與同色紙盒。^[註1]男子解釋，針筒的用途為混合電子菸的菸油。既然他也說亡妻不抽菸，^[3]那東西大概是他的。

驗屍

大阪市立大學的法醫團隊，於估計的死亡時間後 36 小時，進行驗屍：女子高 159 公分，重 45.3 公斤。外觀上，背部有暗紅紫的屍斑與瘀點；臉龐與瞼結膜鬱血；雙臂因注射而皮下出血。電腦斷層掃描顯示肺水腫，且周邊輕微氣腫。從解剖可見心臟裡的血液呈深紅，無血塊；腦部水腫；肺臟及其他諸多內臟鬱血；^[3]而負責氣體交換的肺實質出血。^{[3, 4]}另外，有些胃部的食物殘渣，跑進她的細支氣管。^[3]

法醫團隊採集了多種體液送驗，其中心臟左邊血液的白血球介素－6（interleukin-6）；以及心包液和腦脊髓液的兒茶酚胺（catecholamine）濃度超標。前者意味早期系統性發炎；後者表示藥物中毒。此外，大量尼古丁（nicotine）遍佈大腦等諸多內臟、某些體液，還有注射處一帶；而其代謝物可替寧（cotinine），主要是在肌肉、內臟和注射處附近，測量得到。至於血液等各種體液裡的過氧化氫（hydrogen peroxide；H₂O₂），即雙氧水有效成份，濃度均未超出正常範圍。^[3]

死因

尼古丁能經由呼吸道、消化道或血管等途徑，進入人體。^[註2]女子的胃裡，沒驗到太多。抽菸的話，血液中的濃度，幾分鐘內便能上升至 10 ng/mL。不過，檢驗結果遠超過該數字，所以應該是注射所致。隨血液流動的尼古丁，會率先湧向腦部，因為該處佈滿菸鹼型乙醯膽鹼受體（nicotinic acetylcholine receptors），之後才去其他器官。當肝臟代謝尼古丁，短短 1 小時內產生的可替寧，濃度即能達到尼古丁的 2 至 4 倍。尼古丁的半衰期為 20 分鐘到 2 小時；而可替寧則是 20 個鐘頭，它會在體內停留較長的時間，才經腎臟代謝，然後跟著尿液排出。由於這名女子的所有檢體中，尼古丁的含量皆高過可替寧，因此可以推測她注射不久便死亡。^[3]

判刑

男子經亡妻的家屬同意，於日本火化遺體後返鄉。韓國警方則請國際刑警組織幫忙，從日本取得驗屍報告；並於男子住處找到籌劃謀殺的日記。^[5]2018 年 3 月 28 日，世宗市的警察逮捕男子，指控他毒死妻子，好詐領 1.5 億韓圓（美金 14 萬零 187 元）的保險金。^[2]事實上，這不是他第一次以此手法殺人。警察發現男子曾於 2016 年 12 月 20 日，將尼古丁摻入飲料給當時的女友喝。所幸後者覺得味道奇怪，沒喝完而逃過一劫。^[5]2018 年 8 月 30 日，大田市的法庭駁回其協助妻子自殺的說法，認為男子的行為「破壞了社會基本價值」，判處他無期徒刑，以儆效尤。^[2]

備註

1. 原個案報告的摘要，說警察還找到尼古丁菸油；描述事件的段落，卻只提及針筒和雙氧水，而且沒講針筒裡有無菸油。^[3]
2. 儘管注射處的尼古丁濃度甚高，法醫團隊依舊在論文中，分析食用和吸入的假設性情形。不過，沒有解釋如何排除尼古丁貼片等，經皮膚吸收的可能。

參考資料

1. Lim CW. (28 MAR 2018) ‘Man arrested for killing newly-married wife with nicotine for death benefit’. Aju Korea Daily (아주경제).
2. Lim CW. (31 AUG 2018) ‘Husband sentenced to life for killing wife with lethal dose of nicotine’. Aju Korea Daily (아주경제).
3. Aoki Y, Ikeda T, Tani N, et al. (2020) ‘Evaluation of the distribution of nicotine intravenous injection: an adult autopsy case report with a review of literature’. International Journal of Legal Medicine, 134, 243–249.
4. Chaudhry R, Bordoni B. (25 JUL 2022) ‘Anatomy, Thorax, Lungs’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
5. Chung C. (28 MAR 2018) ‘Man investigated for killing newlywed wife with nicotine’. The Korea Herald (코리아헤럴드).