怎麼證明澳洲人吃剩的蛋殼，來自 5 萬年史前巨鳥？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

F 編按：本文編譯自 Live Science

貓是一種神秘而又引人注目的動物，牠們看似深居簡出，但擁有多元的聲音表達：從吸引人類注意的「喵喵叫」，到面對威脅時的「嘶嘶聲」與低沉的「咆哮」。

延伸閱讀：貓咪為什麼總愛對人喵喵叫？看貓如何用聲音征服人類的心

然而，細心的貓奴們可能會注意到，貓有時會對著窗外的鳥兒或屋內小動物玩具，發出一種獨特的「卡卡聲」或「咯咯聲」。這種聲音既像牙齒打顫，又好似一陣陣輕微的顫鳴，卻很難歸類到常見的喵叫或咆哮裡。這種名為「chatter」的行為，究竟在貓的生活中扮演什麼角色？目前科學界尚未對此有定論，但有幾種廣為討論的假說，或許能為我們提供一些思考方向。

卡卡叫：情緒的釋放或表達？

有些貓行為專家推測，貓咪在看到獵物（如窗外的鳥、老鼠）卻無法接近時，會因「欲捕無法」的挫折感或興奮感，發出這種「卡卡聲」。就像人類遇到障礙時，可能會發出抱怨的咕噥聲或乾著急的嘆息聲一樣，貓咪的「喀喀聲」也可能只是把當下的情緒外顯，並非有特別針對人或其他動物的溝通目的。

• 情緒假說：
  • 挫折：當貓看見鳥兒在窗外飛舞卻無法撲殺，內心焦躁，遂用聲音抒發。
  • 興奮：或許貓在準備捕獵時也感到高度亢奮，因此嘴部不自覺抖動並出聲。

要在科學上驗證「情緒假說」並不容易，因為需要同時測量貓咪行為和生理指標。例如，研究人員可能需要測量貓咪在卡卡叫時的壓力荷爾蒙變化，才能確認牠們究竟是帶著正面興奮，或是負面挫折的情緒。不過，由於貓的獨立特質，實驗設計往往困難重重，樣本量要足夠也不容易，所以至今沒有定論。

增強嗅覺？貓咪的「第二鼻子」

另一種說法則認為，貓咪發出「卡卡聲」時，可能同時開啟了其位於口腔上顎的「犁鼻器」（vomeronasal organ），也稱作「賈氏器官（Jacobson’s organ）」。這個感知器官能捕捉一般鼻腔聞不到的化學分子，如費洛蒙或特定氣味分子，因此對貓的求偶、社交和獵捕行為都非常重要。

• 嗅覺假說：
  • 張口呼吸：如果貓咪一邊「咯咯咯」地開合上下顎，可能在嘗試讓空氣（及其中所含的氣味分子）進入犁鼻器。
  • 蒐集更多環境資訊：在確定下手前，更完整的嗅覺分析或能提高牠們獵捕成功率，或是幫助判斷環境中是否有其他潛在威脅或機會。

然而，要科學驗證「增強嗅覺假說」同樣不簡單。研究人員不僅要觀察貓咪在卡卡叫時的行為，也需要測量牠們是否真的打開了更大的氣道，並在那個同時有效使用犁鼻器。這些行為與生理測量都必須在相對可控卻又不影響貓自由行動的實驗環境中進行，實務上難度頗高。

聲音模仿：貓咪的「偽鳥叫」？

第三種最有趣也最具「野性色彩」的假說，是「模仿獵物聲音」。在野外，一些中南美洲的小型貓科動物（例如：長尾虎貓，又稱美洲豹貓或瑪家貓，Margay）曾被觀察到，在捕獵小猴群時，發出類似猴子叫聲的音調；有些當地原住民族群也傳說，叢林裡的某些捕食者會模仿目標獵物的聲音來誘捕。由此推測，家貓看到鳥兒時發出的「卡卡聲」，可能包含些微模仿鳥兒啁啾的元素，試圖降低獵物警戒或甚至吸引獵物靠近。

• 模仿假說：
  • 案例參考：野生貓科動物曾出現學習或偽裝聲音的紀錄。
  • 家貓可能繼承的行為：家貓的祖先——北非野貓（African wildcat）及其他小型貓科物種，是否具備聲音模仿能力？這在生物演化研究上仍是未解之謎。
  • 缺乏大規模觀察：由於小型野生貓科動物研究資料有限，且家貓實驗更不易做大樣本長期追蹤，最終導致此理論尚未獲得廣泛實證。

貓咪行為研究的挑戰：野性祖先的重要性

探討貓咪行為，常常需要回溯至野生祖先的棲地環境。家貓（Felis catus）普遍被認為源自北非野貓（Felis lybica），然而，野貓習性的研究本就不多，尤其是關於聲音與捕獵策略更是資料有限。我們想知道「為什麼家貓會卡卡叫」，首先要確定：「牠們的野性祖先或其他小型貓科，也有同樣的行為嗎？」若有，家貓則可能繼承自古老基因；若無，則可能是家貓在與人類共處的環境中演化出的新行為。

再者，貓在實驗室中的「不可控」因素相當多。貓不像狗般樂於服從人類指令，常有自己的規律與個性。要在實驗情境下穩定地誘發貓的「卡卡叫」行為、同時檢測牠們的生理和心理反應，並確保每隻貓的個體差異都被考慮到，這些都對研究團隊是極大考驗。

對於許多貓奴來說，貓咪坐在窗邊，一邊盯著外頭的鳥兒或松鼠，一邊發出獨特的「卡卡聲」，是一幕既可愛又神祕的風景。究竟牠們是在抒發情緒、強化嗅覺、抑或真的在「假扮鳥叫」以誘捕獵物？目前沒有確切的答案。然而，也正因為這層未知，貓貓才更顯得迷人。

大型古脊椎動物化石的研究工作在台灣會如此被忽略，可以歸咎的原因也不是三言兩語可以涵蓋，大概需要縝密的爬梳台灣整體歷史發展、國家政策、人民思維等眾多不同面向才可能會有較清楚的脈絡可循。

但簡略來說，光是台灣面積不大，再加上歐美等地區的古生物學家已經在世界各地許多地區耕耘了百年以上的時光，其迷人、常常令人難以理解的古生物形態、有點加油添醋的遠古故事，陸陸續續輸入到台灣，似乎讓台灣的人們覺得古生物研究就是、該是在那國外廣大且杳無人煙的地區所產出，有著浪漫風情的遠古憧憬—而台灣這塊土地似乎就是古生物的絕緣體。

出乎絕大多數人想像之外，埋藏、沉睡在我們腳底下的遠古生物，如果我們願意投入心思、資源去挖掘、研究，大概就會像不少人夢想著何時我們可以在腳底下挖出幾個油井一樣，發展出有著極高經濟價值的「黑金」產業，鈔票似乎就會源源不絕的流出來—古生物研究所能引起的古生物經濟學，不只能豐富我們社會的教育思維、娛樂面向，那背後的經濟產值真的也能達到無法計算的天文數字—還是再次想想《侏羅紀公園》的影響力。

迷人的是，台灣鯨魚的發現還真的就是台灣早期試著要開發地底下的黑金產業所意外發現的化石！社會中不同產業的連結，常常都會有令人意想不到的關係—像是台灣很發達的漁業就不小心從海底「撈」到了能串連起南、北半球的露脊鯨（第一話），或是母子情深的灰鯨繁殖地（第五話），而這台灣鯨魚有機會冒出頭來，其實是由另一個在台灣較不為人知的「黑金」產業，也就是在試著探勘我們腳底下的石油時，所不小心「流」了出來。

採礦過程發現大型動物化石，卻被驚險「盜墓」！

第二次世界大戰結束後的隔年：一九四六年在中國大陸上海所成立的「中國石油」，經歷了國民黨和共產黨的戰爭後，一九四九年隨著國民黨正式搬到了台灣—也很自然的發展起探勘石油的鑽井或採礦等，帶有一定經濟價值相關的工作項目。

中油在一九六○年的十月底開始鑽起位於新竹竹東編號第二十四號的油井，鑽井的同時需要有鑽井液，也就是俗稱的泥漿，所以會在鑽井的鄰近地區尋找適合能製作泥漿的採礦地點。中油剛好在附近找到一九五○年代初期就已經有台灣水泥公司來挖掘、而當時已經被台灣水泥公司所廢棄的地點，要來當成可以製作竹東二十四號井泥漿原料的採礦地。

就在一九六一年的一月下旬，中油才準備好好的重新利用那已經被台灣水泥公司多年拿來製作了大量水泥的地點—也就是開採更多的礦來製作鑽井用的泥漿—沒想到一開始不久，就遇到了會延宕開挖工程進度的發現：不明的大型動物化石！

一開始發現並注意到這些看似不尋常石頭的是張南球，覺得不太對勁後就拿著兩、三塊小石頭去問竹東二十四號井駐地的地質學家：范玉來。范玉來跟著張南球到現場查看，意識到那一塊區域幾乎都散布著類似的碎塊，仔細的看著那斷面後，不只驚覺到這應該是動物的化石，提著木箱子沿途撿起、裝滿了好幾箱後，那可以連結起來的部分、看起來像是肋骨的結構也至少是以公尺為單位來計算的—手中握著的應該是隸屬於好幾公尺起跳的大型動物。

范玉來也沒有遲疑太多，從竹東就帶著滿箱的化石碎骨前往中油位於苗栗的探勘處地質組，給當時主要的地質學家孟昭彜檢視。孟昭彜確認了箱子裡的標本應該是屬於大型的脊椎動物化石沒錯後，既驚訝又興奮，但也清楚認知到自己並不是研究大型脊椎動物化石的專業人員，不只不清楚這到底是隸屬於哪一類生物，對於該如何恰當的進行大規模開挖也感到遲疑。

孟昭彜在地質學界打滾多年，即使研究領域不是專精在古生物學，也大概知道有哪些研究人員對於古生物學有一定的涉獵或興趣。除了找中油內部的同事、專長為「微體古生物研究」的黃敦友之外，也聯絡了像是台灣大學的馬廷英、林朝棨和師範大學的戈定邦等人，一起來討論該如何進行下一步。

不意外的，大家想法很一致，認為這個發現有著重大價值與意義，畢竟台灣本土有如此大型的脊椎動物化石，又有成群學術界裡的研究人員圍繞在一旁，保護著這台灣第一次在原地層中發現如此巨大的脊椎動物化石，可以想像著沉睡百萬年以上的遠古生物就要穿新衣、戴新帽，準備接受研究的洗禮，有著全新的、光鮮亮麗的裝扮來和世人見面了。

迷人的故事似乎總是一波三折—化石在野外被偷了！

化石失竊之謎：未解的盜墓事件

決定要仔細的將這一個大發現好好挖掘出來，進而提供後續深入的研究工作—中油的成員如范玉來和黃敦友就開始替露出地表的化石骨頭們穿上外套，也就是打上石膏，才能在後續搬運過程中減低對化石本身的撞擊或任何外部碰撞傷害的可能性—但挖掘、包覆的工作還在持續進行中，一九六一年的五月五日星期五早上，范玉來如常回到挖掘現場時，驚覺周遭維護的設備被破壞、好不容易已經小心翼翼挖出土的部分化石標本們也消失了！

過了半個多世紀，這「盜墓」事件的犯人仍是逍遙法外—或許該說是一直以來也沒有人啟動正式追查，到底是誰偷走了當時由孟昭彜、范玉來等中油成員正在挖掘的大型動物化石標本？被盜走的化石至今下落也同樣是沒有任何的消息。

五月四日星期四，范玉來等人仍是在化石四周持續擴大挖掘的範圍、避免破壞到化石的時候，也仔細檢視有沒有更多露出的化石標本—意味著化石大盜只有一個晚上的時間能帶走部分化石。損失雖已無法彌補，但能慶幸的是，除了已經挖掘、裝箱的標本之外，腳底下還可以看得到的表層仍有不少完整的化石骨骼。

經歷了挖掘過程中被盜墓的事件，孟昭彜等人仍是持續、盡可能的將有發現的化石標本從野外裝箱，或打上石膏後帶回實驗室。不只如此，令人興奮的是，一九六一年也有參與挖掘工作的黃敦友，在一九六四年拿到當時行政院國家科學委員會的經費支持，前往日本東北大學從事微體古生物學的碩士論文研究工作—一九六五年仍在鑽研微體古生物學的領域時，藉由一九六一年所發現的化石，發表、命名了「台灣鯨魚」！

——本文摘自《好久・不見：露脊鯨、劍齒虎、古菱齒象、鱷魚公主、鳥類恐龍⋯⋯跟著「古生物偵探」重返遠古台灣，尋訪神祕化石，訴說在地生命的演化故事》，2024 年 9 月，麥田出版，未經同意請勿轉載。