BioNTech 如何完成全球第一支 COVID-19 疫苗？——《光速計畫》書評

開創 RNA 療法的醫學新時代

19 日上午，由唐獎生技醫藥獎評選委員會召集人張文昌院士正式公佈第五屆「生技醫藥獎」得獎名單，將獎項授予成功開發新型冠狀病毒（SARS-COV-2）mRNA 疫苗的三位關鍵科學家：卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）、德魯．魏斯曼（Drew Weissman）和彼得．庫利斯（Pieter Cullis），以表彰其發現關鍵的疫苗學觀念和方法，進而成功開發對抗新冠肺炎（COVID-19）之 mRNA 疫苗。

唐獎教育基金會執行長陳振川表示，唐獎於 2012 年由尹衍樑博士創立，所頒發奬項包括永續發展、生技醫藥、漢學及法治，皆是人類面對廿一世紀所面臨重大的課題。當今全球人類正承受傳染性疾病及癌症等嚴重影響，科學家們也不斷積極尋找遏制病毒並治癒疾病的解決方案。這個危機正彰顯生技醫藥科技在我們生活世代的重要性。唐獎教育基金會很榮幸以此主題設置一個具有國際聲譽的獎項，以獎勵具有創新及貢獻的個人或組織，並且激勵世人共同努力。

自 2019 年 11 月起至今 2 年多，COVID-19 打亂了全世界的腳步，造成人類生命、健康的重大危機，也重創全球經濟。根據世界衛生組織（WHO）數據顯示，截至目前，全球 COVID-19 確診數超過5億3千萬人， 630 萬人更因此死亡。而 BioNTech 和 Moderna 僅用不到 12 個月，就成功開發了 SARS-COV-2 的疫苗，在全球各地挽救了數以百萬人的生命，可歸功於三位得主的開創性貢獻。其中，卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低 mRNA 免疫原性^[註1]的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統，用以傳送 mRNA 疫苗。

利用 mRNA 誘發適應性免疫反應以獲得免疫力

中研院副院長劉扶東院士表示，新冠肺炎 mRNA 疫苗是注入含有 SARS-CoV-2 棘蛋白序列的人造 mRNA，利用自身細胞做出不會致病的病毒蛋白，去誘發一連串適應性免疫反應，如：B 細胞產生特定的中和抗體、Ｔ 細胞辨認攻擊被病毒感染的細胞，藉此，我們就能獲得對抗新冠肺炎的免疫力。1961 年，科學家發現 mRNA 的存在，mRNA 的相關研究就此展開，然而往後二十年，幾乎所有致力於疫苗開發的科學家都放棄了這項概念簡單、卻難以實行的技術。因為三位得獎人堅持不懈的研究成果，奠定 mRNA 疫苗開發的基石，他們為對抗本次疫情的突襲磨好利刃，挽救了世界各地數百萬人的生命。他們開發的新技術平台不僅徹底改變了疫苗學，更開創了以 RNA 為療法的新時代。

中央研究院轉譯醫學專題中心執行長陶秘華則分享台灣 mRNA 疫苗的進展，此新的疫苗技術包含疫苗學、mRNA 技術及脂質顆粒技術，台灣各有些研究團隊進行這些基礎科學的研究，但沒有共同開發 mRNA 疫苗。從去年開始，台灣開始急起直追，因這三位得主清楚地證明此技術對於重大傳染疾病非常重要，對未來的生技製藥也是全新的平台，因此中研院、國衛院，甚至廠商都有興趣共同開發。召集人張文昌院士也補充，台灣政府也把 mRNA 的技術應用列為重要的生技開發領域，因此一些法人單位如生物技術開發中心、工研院等也積極投入。

將免疫力送進人體的挑戰

要將 RNA 送進人體有兩大挑戰，首先，RNA 會觸發先天性免疫反應；其次，RNA 在人體內極易降解，難以送達標的細胞或器官。三位得主開發的新平台使用經過核苷^[註2]修飾，可逃脫免疫系統的 mRNA，克服了合成 mRNA 會被先天性免疫系統辨識而引發嚴重發炎反應的問題，並藉由脂質奈米顆粒的包裹保護，將 mRNA 有效送入人體細胞，由其自行產生病毒的棘蛋白，進而誘發 B 細胞產生中和抗體、訓練 T 細胞攻擊受感染的細胞等一系列適應性免疫反應。

三位得主的突破性發現與創新技術，是 SARS-COV-2 疫苗能被快速開發的關鍵。且這些技術不僅徹底改變了疫苗學，更是蛋白質療法的典範轉移，正式宣告以 RNA 為療法的醫學新時代來臨。有別於前者開發時間久、製造經費高，mRNA 技術讓細胞成為生產所需抗原或治療性分子蛋白的工廠，不但可大量生產且價格相對便宜，未來還可應用在其他病毒疫苗、個人化精準癌症疫苗、人類免疫缺陷病毒、甚至過敏病…等多重疾病的治療領域。

為開發疫苗奠定基礎

卡塔林·卡里科博士在匈牙利接受教育，並於 1985 年移居美國，專門研究 RNA 及其化學合成，使能在體外/體內的細胞中有效生產蛋白質。她有系統且嚴謹地解決了將 RNA 使用在疫苗學和治療中的許多問題。在 1990 年代，作為賓夕法尼亞大學的研究副教授，卡里科博士全心投入開發用於蛋白質療法中的體外轉錄信使 RNA（mRNA），並試圖了解 RNA 媒介免疫反應的機制。她與她的同事德魯·魏斯曼博士一起證明了 mRNA 會被類鐸受體（TLRs）^[註3]辨識，從而參與先天性免疫反應。若將 mRNA 注射到動物體內，會導致嚴重的發炎反應。但若 mRNA 的核苷經過修飾，如同一些自然存在的 RNA，就不會引發這些反應，最終，他們成功找出了重要的核苷修飾，並創造了不會引起發炎的隱形 （stealth） RNA。卡里科博士從 2013 年開始與 BioNTech RNA Pharmaceuticals 藥廠合作，一路從副總到 2019 年升為資深副總，並參與了 BNT 疫苗的開發。

德魯·魏斯曼博士是賓夕法尼亞大學疫苗研究的羅伯茨家族教授，他於 1997 年在該大學開設了他的實驗室，專門研究開發 HIV 疫苗，，也曾在美國國家衛生院從事 HIV 相關研究。與卡里科博士合作之後，他開始投入以 RNA 作為疫苗的研究。他們倆在 2005 年發表了經過核苷修飾的 RNA 是非免疫原性的重要發現之後，魏斯曼博士一直積極投入於將該技術應用於開發能抵禦 HIV 和 Zika 病毒等病毒感染之 RNA 疫苗。身為免疫學專家，魏斯曼博士和卡里科博士的合作促成了這些重要發現，他們共同擁有非免疫原性、經核苷修飾的 RNA 應用之美國專利，更為 BNT 及 Moderna 疫苗奠定了基礎。

• 延伸閱讀：
  拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）
  沒那麼理所當然：mRNA 疫苗的辛酸血淚史

物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒，也是英屬哥倫比亞大學的教授，更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者。他製造由PH值調控的陽離子化非對稱性雙層脂質，能包覆帶陰離子的大分子如 DNA、 RNA，並透過調控 PH 值使核酸藥物被包裹、儲存或釋放至人體細胞。這對於開發RNA疫苗至關重要，因為 RNA 非常不穩定，且難以有效地傳送到細胞中。他透過使用模型膜系統來研究脂質在膜中的作用，該系統促成了工程脂質體奈米顆粒（LN 或 LNP）系統，能傳送常規與核酸基底的藥物。庫利斯博士的經典論文每篇都被引用超過 2000 次，且大部分 FDA 獲准或用於緊急醫療用途的脂質奈米顆粒都依賴於他的技術。庫利斯博士的新技術使他成為 11 家公司的創辦人。2014 年，他開始與魏斯曼博士合作，當時其正在和 BioNTech 合作開發 RNA 疫苗，他們需要庫利斯博士在傳送系統方面的專業知識。

唐獎生技醫藥獎凸顯了「基因剪刀」的鋒利

卡塔林·卡里科（Katalin Kariko）接獲此獎項後表示，得知我與魏斯曼合庫利斯博士一起獲得了這個獎項，我感到非常榮幸和謙卑。想到在我之前獲得此獎的人，讓我深感謙卑。我希望這個獎項永遠存在。這樣未來，很多偉大的科學家也能榮獲此獎，我也希望唐獎將有一百週年的年慶。當未來得獎的人回望我們時，他們同樣會為自己獲得這個獎項而感到自豪，就如同我們因為知道前屆得主是誰，因而為自己能獲頒此獎而感到自豪。

德魯．魏斯曼（Drew Weissman）說，我認為這是一個極高的榮譽。凱蒂（卡塔林·卡里科博士）和我獲能獲得如此重要的獎，我認為這是莫大的榮譽。我要感謝很多人，像是安東尼·佛奇博士，我在做博士後的研究計畫時和他一起工作，我從他那裡學得了和愛滋病毒相關的知識，他教了我關於艾滋病毒的免疫學。我還必須感謝我的博士研究指導老師，安·馬沙克 （Ann Marshak-Rothstein），以及一直以來和我一起進行研究的許多其他人，他們教了我很多。

彼得．庫利斯（Pieter Cullis）說，我上唐獎官網瀏覽了之前獲獎者的資料。能和這群非常優秀的科學家相提並論，這真是不簡單的一件事情，這真的是一個了不起的榮譽。能獲獎我覺得很高興，不僅僅是因為我所獲得的殊榮，也是因為它同時認可了我多年來與之共事的所有人的努力，所以這個獎事實上是頒給在過去的40年裡，我有幸與之共事的數百人的工作成果。

過去四屆評選出來的唐獎生技醫藥獎得獎人均為各界翹楚。2014 第一屆頒給了癌症「免疫檢查點」療法的詹姆斯．艾利森（James P. Allison）與本庶 佑（Tasuku Honjo）。這兩位科學家於2018年再諾貝爾生理醫學獎的殊榮、肯定了唐獎得獎人於世界的地位。第二屆頒發給席捲全世界的CRISPR基因編輯技術的開發者，伊曼紐．夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）, 珍妮佛．道納（Jennifer Doudna）及張鋒，接連不斷的研究應用凸顯了此把「基因剪刀」之鋒利，Charpentier 和 Doudna 博士亦在2020年榮獲諾貝爾化學獎。第三屆頒給癌症標靶療法的領航者，東尼．杭特（Tony Hunter）、布萊恩．德魯克爾（Brian Druker）及約翰．曼德森（John Mendelsohn）。第四屆則頒給促成細胞激素成為生物製劑之作用標的，拯救廣大受發炎性疾病所苦人口的查爾斯．迪納雷羅（Charles Dinarello）, 馬克．費爾德曼（Marc Feldmann）和岸本忠三Tadamitsu Kishimoto）。

註解

1. 免疫原性是指某抗原或其表位能作用於 T 細胞、B 細胞的抗原識別受體，進而誘導機體產生體液和／或細胞介導免疫應答的特性；此抗原則可稱為免疫原。
2. 核苷（英語：Nucleoside）是一類醣甘胺（glycosylamine）分子，組成物是鹼基加上戊醣（環狀核糖或去氧核糖），依戊醣的結構不同，分為兩大類：核糖核苷及去氧核糖核苷。這些核苷加上一個磷酸基團就是核苷酸，為DNA與RNA的組成單位。
3. 類鐸受體是單次跨膜蛋白，識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應，在先天性免疫系統中起關鍵作用。

【關於唐獎】

有感於全球化的進展，人類在享受文明與科技帶來便利的同時，亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微..等種種考驗，尹衍樑博士於 2012 年 12 月成立唐獎，設立永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項，每兩年由專業獨立評選委員會（邀聘國際著名專家學者，含多名諾貝爾獎得主），不分種族、國籍、性別，遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的得主。每獎項提供 5 千萬獎金，其中含 1 千萬支持相關研究教育計畫，以鼓勵專業人才投入探索 21 世紀人類所需，以頂尖的創新研究成果及社會實踐引領全人類發展。

• 作者：黃貞祥／清大分子與細胞生物研究所助理教授、Gene 思書齋版主

為了面對與病毒共存的後疫情時代，我接種了三劑 COVID-19 疫苗。

第一劑等不到 mRNA 疫苗，於是接種了AZ 疫苗，原本想等到開放混打第二劑再接種 mRNA 疫苗，但後來失去了耐心，等接種後第二天政府才宣佈開放。因應 Omicron 變種的來勢洶洶，第三劑疫苗恐怕不適合再接種腺病毒疫苗，所以終於接種了 mRNA 疫苗。

我除了第一劑 AZ 疫苗發了燒、動彈不得，第二劑 AZ 疫苗和第三劑半劑莫德納疫苗的副作用都頗輕微，只有第二天較為疲倦而已。我老婆接種了兩劑莫德納和一劑 BNT 疫苗，副作用包括新冠手臂、發燒、呼吸喘和輕微心律不整，我還有些學生三劑都發燒、痠痛到不省人事。

無論如何，相較 COVID-19 可能造成的嚴重肺炎，還有腦霧、倦怠、頭暈、呼吸喘等等長期後遺症的折磨，我們都不後悔接種了這些疫苗。我也有心理準備會接種第四劑，甚至年年都接種 COVID-19 疫苗。

疫苗黑馬：mRNA 技術！

在眾多疫苗中，異軍突起的黑馬就是 mRNA 疫苗，這個前所未見的技術，沒想到不僅讓人跌破眼鏡地可行，保護力還特別地高，莫德納和 BNT 疫苗都不約而同地超過九成！這可謂生技產業最重要的里程碑，也可見得未來，mRNA 技術可能不會只用在研發 COVID-19 其他變種的疫苗，也會用在其他致命傳染病、新興傳染病，甚至癌症的治療上！

利用 mRNA 來當疫苗，在疫情之前，甭說我這個學術小咖無法置信，大多數生命科學家也都會嗤之以鼻吧？《疫苗商戰：新冠危機下 AZ、BNT、輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax 的生死競賽》 (A Shot to Save the World： The Inside Story of the Life-or-Death Race for a COVID-19 Vaccine) 這本好書就記載了一位名為考里科 (Katalin Karikó) 的科學家，她堅持 RNA 極具醫藥方面的潛力，但一直不得志，堅持理想四處碰壁，直到疫苗被研發出來，大家才赫然發現她是先知。

mRNA 是帶著遺傳訊息的分子，能夠被轉譯成蛋白質，也是我們每個細胞隨時都在製造的分子，如果我們有望操控 RNA，身體細胞就能自行製造特定蛋白質作為治療的方法。然而，RNA 不僅化學上較不穩定，我們身上還會舖天蓋地地分泌消滅 RNA 的酵素，讓全身上下隨時都能摧毀 RNA。

為何我們要這麼戒慎恐懼呢？因為太多病毒的遺傳物質就是 RNA，包括流感和造成 COVID-19 的 SARS-CoV-2 都是。要在實驗室裡萃取 mRNA，要全副武裝地戴好口罩、手套，實驗桌和工具都要用特殊的藥劑擦拭，所有容器都要用特製的，溶液裡也要有 RNA 酶抑制劑，萃取好的 RNA 還必須保存在攝氏零下八十度的冰箱中。

打個比方，我們的 DNA 像是鎖在機密房間裡的製造藍圖，細胞城市需要打造機器時，就要影印出特定圖紙到工廠裡，可是那些圖紙不僅薄得極為脆弱，還會在施工後馬上被監工撕毀。因為有些間諜特務會三不五時偷偷混進敵國的藍圖，試圖擾亂生產秩序或甚至製造屠城木馬，因此在細胞內外一旦起疑就寧可錯殺不可錯放。

曲折的 mRNA 發展過程

要成功把 mRNA 送進細胞中，需要不少挑戰！但是考里科卻利用修飾核苷 mRNA 技術來騙過我們身體，並且抑制 mRNA 的免疫原性避免發炎反應。

mRNA 技術先驅考里科出生於匈牙利，原先在南匈牙利的賽格德生物研究中心做 mRNA 研究，30 歲時因為研究沒有進展而被解聘。她與丈夫賣掉了家裡最值錢的車子，換到 900 英鎊塞在兩歲女兒的泰迪熊裡騙過匈牙利海關走私出國，漂洋過海到美國發展。

她前後待過費城的天普大學、賓州大學醫學院，因為對 mRNA 技術的執著，被學術界視作異端，必須寄人籬下在願意收留她的教授實驗室進行研究。有次去參加研討會後返校，居然發現被校方趕出辦公室讓她選擇降級或解聘。

後來她在影印時巧遇見從國家衛生院轉來賓大的學者威思曼 (Drew Weissman) ，一起合作發明了修飾 mRNA 的技術。可是他們的發明被賓大技轉給生技公司了事，沒給他們直接發揮所長的機會。

2013 年，德國生技公司 BioNTech 看準這項 mRNA 技術，希望發展癌症應用，邀卡里科加入團隊。而 BioNTech 在疫情中一役成名，又是另一個移民的成功故事！

以攻克癌症為目標的 BioNTech

這個故事的主角，是 BioNTech 創辦人吳沙忻 (Uğur Şahin) 和圖雷西 (Özlem Türeci) 夫婦。他們與英國《金融時報》(Financial Times) 駐法蘭克福記者米勒 (Joe Miller) 合寫了《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》 (The Vaccine: Inside the Race to Conquer the COVID-19Pandemic) 詳談他們奮鬥使用mRNA技術來治療和預防疾病的故事。

吳沙忻和圖雷西都是德國的土耳其移民，前者是德國科隆大學癌症免疫療法博士，是腫瘤學與免疫學專家，目前擔任擔任 CEO 職務；後者是德國薩爾邦大學分子生物博士、醫師，目前為 BioNTech 的首席醫學官。

他們倆都是不折不扣的工作狂，自律極嚴，一天僅睡四個小時，結婚當天還回到實驗室繼續工作，陪女兒度假都要用好幾個行李箱裝滿電腦和科學論文。

吳沙忻和圖雷西夫婦都是令人敬仰的科學家，他們有共同的理想要攻克癌症，在疫情於 2020 年初情勢不明時，吳沙忻就冷靜地分析出全球會受到疫情的嚴重衝擊和重創！相較之下，歐美許多學者和政客都不當回事，認定那個還未正式命名的傳染病不過就是個小插曲，不足為奇。

當時，當台灣還在討論除了邊境管制是否還要限制大型活動時，我還遭受一些身在歐美的台灣友人在臉書無情地攻擊，抨擊我們意圖使用一個毫不危險的病毒大作文章炒作政治目的。結果呢？全球迄今病死了逾六百卅萬人，各國不堪醫療崩潰的重負，反覆鎖國和封城等手段搞了約兩年，造成經濟大亂，通貨膨脹和景氣不振等遺害還不知會沿續多久。

吳沙忻就在疫情不明朗時，洞燭機先地決心投入疫苗的研發，事後諸葛地回看，BioNTech 會領先群雄是合情合理的。

然而，如果回到當初他們投身疫苗的研發之時，即使我們現在已知他們是成功地讓劃時代的新技術開花結果，通過一個又一個的測試和考驗，在許多緊要關頭，也不禁要捏幾把冷汗。原來這場豪賭如果失敗， BioNTech 很可能就會破產倒閉關門大吉，另外相較強勁的競爭者莫德納，他們甚至還處於落後，甚至連德國另一家 mRNA 玩家 CureVac 都比 BioNTech 還被看好（但是 CureVac 反而以慘敗收場）。

可是憑著吳沙忻和圖雷西的決心和毅力，還有優秀的團隊，他們不眠不休地過關斬將，希望能和時間賽跑拯救更多生命！在疫情愈演愈烈時，研發疫苗的科學家們也不能倖免於難，也要在分秒必爭、水深火熱的疫情高峰期分流上班。

因為 BioNTech 仍是名不見經傳的中小型生技公司，儘管有不離不棄的金主，他們仍無法獨自完成所有研發階段的臨床實驗，並且在資金上也捉襟見肘，於是就和輝瑞 (Pfrizer) 合作，憑藉後者的豐富經驗和資源投入研發和競爭。

輝瑞大藥廠執行長艾伯特・博爾拉博士 (Dr. Albert Bourla) 就在《輝瑞登月任務：拯救人類的疫苗研發計畫》 (Moonshot: Inside Pfizer’s Nine-Month Race to Make the Impossible Possible) 中，從他的視角討論了這個合作關係。

當疫苗開發遇上「政治問題」

他們合作研發出的疫苗稱作輝瑞－BioNTech 2019 冠狀病毒病疫苗（Pfizer–BioNTech COVID-19 vaccine，代號：BNT162b2，商品名：Comirnaty、復必泰，國際非專利藥品名稱：tozinameran），不過輝瑞的全球銷售權不在德國和土耳其（都由 BioNTech 直接銷售），並且大中華地區的銷售權在中國上海復星醫藥，這在台灣曾是吵翻天的政治口水問題。

政治問題在臨床實驗進行時也遭遇到。《光速計畫》和《輝瑞登月任務》也不約而同地揭示了川普政府的反智行為，儘管他們設立了曲速行動 (Operation WarpSpeed) ，採取政府和社會資本合作的方式加速開發 COVID-19 疫苗，但是川普為了勝選的政治考量，施壓監管機關，讓不少美國民眾誤會 COVID-19 疫苗開發有放水之嫌，傷害了大眾對科學的信任，導致美國疫苗接種人數在先進國家中落後，讓大量人命白白犠牲。

無論如何，現在都一再證實 mRNA 疫苗開啟了新時代，mRNA 不僅能夠更快速研發出新興傳染疾病的疫苗，也可能比傳統疫苗更能快速改版應對新變種。

mRNA 最適合當疫苗還有個原因是，RNA 本身就是佐劑，那是一般疫苗中刺激免疫反應的添加物，因為正如前述，很多病毒的遺傳物質就是 RNA，我們天生就會對外來 RNA 起免疫反應。未來 mRNA 技術很可能正如吳沙忻和圖雷西夫婦設立 BioNTech 的初衷——攻克癌症！就讓我們拭目以待吧！

吳沙忻和圖雷西夫婦是對科學懷有極大熱情的科學家，這本《光速計畫》除了有疫苗研發跌宕起伏、峰迴路轉的精彩過程，也有不少深入淺出的科普知識，是寓教於樂的好書，值得關心打進自己身體疫苗的朋友好好一讀！

——本文為《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》書評。2022 年 3 月，天下文化。

• 作者：蔡依橙

對於BNT 疫苗態度的兩極化

Pfizer / BioNTech 疫苗，在臺灣被簡稱為 BNT 疫苗。這蠻有意思的，就像是 Oxford / AstraZeneca 疫苗，在臺灣被簡稱為 AZ 疫苗。似乎我們喜歡使用簡單的英文字母縮寫，但對於 Pfizer 或 Oxford 這種發音較難且沒有簡稱的字，就會直接略過。

這說明了，人類會根據自己的教育背景與生活經驗，去簡化我們所看到的世界，以求得快速的理解與認識。為了使有限的大腦處理能量，快速掌握近乎無限的世界變遷資訊，這是演化過程中，智人必然發展出的技能。

在臺灣，BNT 疫苗跟 AZ 疫苗一樣，都是曾經造成極化意見的產品，相對來說，莫德納就比較沒經歷過這樣的挑戰。有些人認為，BNT 疫苗就是神藥，非郭董 BNT 不打，有些人則認為，其效力跟意義，可能在臺灣被特定媒體與政治人物炒作得太高了。

加上，中國上海復星早期就卡住臺灣代理權，使得臺灣取得 BNT 疫苗相當困難，在民意被鼓動後，政府邀請台積電與鴻海共同達成合作默契，經歷一番努力，終於以「可能是除了以色列之外的世界最高單價」32 元美金左右，歐盟與美國 1.5 倍的價格，買到，並緩解集體焦慮。

• 延伸閱讀：
  郭董公開信喊見面，總統說好，行政院授權台積電與郭台銘，然後見面兩個人一起。
  Israel said to be paying average of $47 per person for Pfizer, Moderna vaccines / The Times of Israel
  鴻海、台積電買BNT疫苗 每劑價格31至34美元 / 經濟日報
  Covid-19: vaccine pricing varies wildly by country and company / Pharmaceutical Technology

當時的驚滔駭浪，不知道各位是否依然記得，美國的情報體系也對當時的臺灣輿論高度神話「郭董 BNT」以及瀰漫的焦慮感到訝異，於是 AIT 緊急協調同為 mRNA 原理的莫德納疫苗 15 萬劑迅速出貨（因為輝瑞 BNT 合作的疫苗，其臺灣代理權已經被 BNT 賣給上海復星，所以輝瑞沒辦法從美國出藥給臺灣），飛航路徑刻意繞開中國，之後甚至再由三位美國參議員，搭著美軍軍機 C-130 抵台，宣布捐贈 250 萬劑莫德納疫苗！

• 延伸閱讀：
  這批 Monderna 是本來就訂的，但能夠立刻撥出 15 萬支，還提前在 5/28 抵達台灣，甚至比剛跟美國峰會過的南韓，預計 5/31 號拿到 5.5 萬支還快還多，應該是有些特殊的原因。
  獨家》華航載15萬劑莫德納疫苗回台 航線申請避開中國飛航情報區 / 自由時報
  感謝美國之際，對國際政治敏感度高的人，會開始思考的是，是否美國的情報體系評估後認為，臺灣的狀況很險峻。險峻到他們必須從 75 萬提高到 250 萬。如果是的話，臺灣目前檯面上的那些事情，是他們認為中共滲透嚴重且對國內事務有嚴重影響的呢？
  【陪你看國際新聞】美國大送疫苗，表示臺灣情勢很險峻？

這本書，就是讓我們看看，一支能夠讓臺灣民意沸騰、美中在臺灣直接較勁、上海復星以代理權卡出高額政治溢價的疫苗，早期究竟是怎麼研發的。

去除那些因我們的生命經驗所造成的簡化印象，先放下讓我們激起濃烈情感的「BNT 疫苗」一詞，回歸到這支被收藏到倫敦醫學博物館，與詹納接種牛痘以預防天花的柳葉刀並列的，世界第一支 COVID-19 疫苗。真正的認識 BioNTech 這家公司，以及其里程碑疫苗的早期研發故事。

先聲明，我個人對這幾家疫苗的看法至今不變，只要政府組成的專家團隊評估過，並會購買的疫苗，都是好疫苗，而且他們有著不同的作用原理，也各自面對不同的未知，就我們所能得到的資訊，並沒有明顯的高下。輪到我，就去打。

我的兩劑 AZ 完整接種後，加強劑打的是當時鋪貨最廣的 BNT。而我自己的學齡孩子，學校開打之後，也完成了兩劑 BNT 完整接種。

• 延伸閱讀：
  我經過自己的閱讀跟評估，對疫苗的態度一直都是：目前政府買的疫苗，在世界上都是很不錯的，不管是技術、製造穩定度、效果，都很好。如果有得打，就快點去打。/ 蔡依橙的閱讀筆記（2021/5/29）

與天下文化另外四本疫苗書相比，《光速計畫》有什麼特別？

天下文化這次引進四本疫苗書，各有特色。

• 《疫苗商戰》：記者角度，綜論 AZ、BNT、輝瑞、莫德納、嬌生、Novavax。如果只想讀一本的話，這本很不錯。
• 《輝瑞登月任務》：輝瑞執行長角度，看看今天的世界級大藥廠，結合多元開放價值，能產生怎樣的力量。
• 《疫苗先鋒》：認識 AZ 疫苗背後，生物醫學研究者的真實狀況。

這次的《光速計畫》，則是介紹「輝瑞 BNT 疫苗」的 BNT 部分，也就是 BioNTech 這家低調又傳奇的公司，究竟有怎樣的老闆、怎樣的過去、怎樣的技術、怎樣的研發過程。

因為 BioNTech 過去真的很低調，這本《光速計畫》，分享了很多過去在媒體上沒有出現過的細節，如果你想要認識全世界第一支 COVID-19 疫苗，或者想要認識 BioNTech 這家未來可能會改變人類疾病治療模式的公司，都很值得讀。最有意思的幾個細節如下。

• BNT 早期的疫苗選株策略，這部分可以看出，他們強大的背景知識能力，以及在知識無法預測的風險區，如何規避風險。
• 以技術為主的小公司，決定擴廠時的艱辛。
• 與歐盟和德國政治人物的交手，發現他們寧願事後被檢討不夠積極，也不會做出需要冒風險的決策。跟現在歐盟對烏克蘭被侵略的態度類似。相對地，美國跟脫歐的英國，就積極許多。
• 與上海復星的合作過程。當初是 BNT 很想在 COVID-19 疫情最嚴重的起源地做臨床試驗，加上也希望自己的藥物能夠協助到十多億人。但 BNT 老闆夫妻，可能真的對台灣與中國的特殊狀況不瞭解，或者從中國方得到了不見得正確的資訊，才會簽出包括台灣在內的代理權。另外，作者們對中國也有很大的誤解，書中認為，中國很快就會核准 BNT 的販售與施打（324），但事實上到今天 2022 年 4 月，繁體中文版發行，上海都封城並產生人道危機了，BNT 疫苗在中國依然沒有被放行。
• 與輝瑞的合作過程。
• 最終，在以受體結合區域 (receptor binding domain; RBD) 設計的 BNT162b1 與修飾過的全部棘蛋白 BNT162b2 之間的選擇考量。以及最後的 BNT162b2，其實又從 8 變成 BNT162b2.9 的故事。前者 b1 與 b2 的差異，在學術期刊有，之前的報導也有提到，上海復星花錢買了 BNT 疫苗的研究開發權與經銷權，也嘗試過自行處理中國區的 b1 臨床研究，只是最後這株被放棄了。後者 b2.8 跟 b2.9，則是學術期刊與網路都沒出現過的，而且作者只提到「這種候選疫苗所攜帶的棘蛋白序列經過稍微修改，目的是優化細胞的轉譯工作。」並沒有提及細節，這部分的修改，可能被歸類為其商業機密。
• 作為土耳其裔德國人，作為移民，吳沙忻與圖雷西，是怎麼處理政治議題的。

如果你對於以上任何一項有興趣，這本書都很值得讀。

因為 BNT 疫苗研發過程中，分成 b1 跟 b2。上海復星擁有這兩者的研究開發權與經銷權，也嘗試過自行發展 b1 後續，只是最終出線的是 b2。這件事情被批露之後，有網軍大量把這個訊息攻擊成假訊息，但隨著《輝瑞登月任務》與 BNT 角度的《光速計畫》出版，這件事情確定就是真的了。當初為什麼會有一群瘋狂的網軍，要把這個消息洗成假的，洗到讓人都不敢再提呢？你認為是為什麼呢？

關於 b1 與 b2 的科學細節，可以參考以下兩篇。

• Viral targets for vaccines against COVID-19 / Nature Reviews Immunology
• Pfizer and BioNTech Pick a Vaccine Candidate / Science

從「個人」的角度閱讀

閱讀這本書時，我建議可以從「個人」與「系統」兩個角度來閱讀。

個人的角度是，去觀察究竟一個人，或者帶領的組織，要怎麼成功。可能是我們自己的專業人生經營，可能是我們小孩的學業或競賽，究竟有沒有什麼訊息是可以從書中萃取的。

我看到的是：

「到達成功的一整條路上，真的有太多的機緣跟運氣。我們只能隨時做好準備，等待這些機緣跟運氣，把自己推上頂峰。如果這次沒有成功，我們就繼續做好準備，等待下次更好的機緣與運氣。」

做好準備的人，有沒有可能失敗？有，像是在德國也做 mRNA，甚至得到比爾蓋茲投資的 CureVac 就失敗了，而同場競技的莫德納，更積極研發、更早進入臨床試驗，卻因為拿了美國政府曲速計劃的錢，被要求擴大研究設計與所收的資料，延遲數周，就這樣被輝瑞 BNT 疫苗超越，拿了個第二。

回頭看各種細節，CureVac 的失敗，有沒有可能發生在 BioNTech？有。

目前認為，CureVac 雖然同為 mRNA 疫苗，卻在臨床試驗失敗，是因為他們使用了自然的 mRNA 設計，而沒有使用假尿苷 (pseudouridine) 去取代原生尿苷 (uridine) 。

• 延伸閱讀：
  What went wrong with CureVac’s highly anticipated new mRNA vaccine for COVID-19? / Science

而這個使用原生尿苷的選項，也曾出現在 BioNTech 的候選疫苗中，甚至是吳沙忻夫婦心目中的第一候選（p.227 / 編號 BNT162a1），只是後續的動物實驗數據與概念推導，讓他們選用了使用假尿苷取代的 modRNA (modified RNA) 版本。

即使發明這個假尿苷取代法的兩位研究者，考里科和韋斯曼，其中的考里科就在 BioNTech 工作，吳沙忻夫婦也並沒有將這個最後被證明是關鍵修改的選項，放在第一指名。

這顯示，成功的科學並不是靠直覺就可以，還需要系統性的思考，系統性的避險，以及系統性的驗證。

但在這些未知的新領域，每個人所建立的系統，不管是思考系統、避險系統，還是驗證系統，並不一樣。CureVac 一定也對自己建立的決策系統很有信心，才會投注那麼多的時間與精力進入臨床研究，但結果就是不好，成王敗寇，沒辦法。

從「系統」的角度閱讀

我們也可以想想，臺灣會不會出現 BioNTech 這樣的公司。臺灣會不會塑造出這樣的醫師：當醫師時，覺得不足，於是做研究；做研究時，覺得不足，於是開公司；因為生技業的高風險與難找錢，於是股權被稀釋，覺得控制力不足；舊公司有好產品後全數賣掉，再投入新公司；從醫療轉到研究，從研究轉入商業，持續跨界並努力，一直深信自己有能力改變世界？

如果臺灣有這樣的人，他在當醫師的時候會不會過勞燒盡？去做研究的時候會不會被各種行政跟教學卡住？擔任獨立研究者時，會不會每年光是維持實驗室運作的科技部計畫申請就焦頭爛額？會不會在疲勞中，目標漸漸從創造出改變世界的治療方法，變成追求期刊 IF 以及升等委員長輩的喜好？如果真熬過這些了，在臺灣，他能募集到資金嗎？臺灣是德國那樣的生技市場嗎？連梅克爾都說德國不如美國，但臺灣跟德國相比呢？

如果臺灣有了 BioNTech 這樣的公司，會被媒體集體抹黑造謠攻擊嗎？會有首都政治人物持續開記者會嘲諷嗎？我們有建立好一個系統，去孕育出 CureVac 或 BioNTech 嗎？

這都是很值得我們共同去思考的。

不同的廠商，不同的敘事

客觀來說，輝瑞跟 BioNTech 的合作，的確快速又互相信任，但即使如此，如果對照《輝瑞登月任務》與 BNT 角度的《光速計畫》，會發現其實敘事有出入之處。我舉兩個例子。

第一，《輝瑞登月任務》中提到 (p.97-98) ，執行長博爾拉才是最終決定使用 b2 而非 b1 的決定者。但《光速計畫》明言，當初簽合約的時候，決定疫苗設計的最終決定權在 BNT 手上，而且是吳沙忻召集會議，說服兩家公司的高階主管的 (p.268-269) 。

第二，《輝瑞登月任務》全書完全避開直接批評川普，即使我們從各種博爾拉執行長的行為跟動作，都多少會推測，博爾拉本人應該很不喜歡川普，但無論如何，書中就是沒有任何直接批評。可能博爾拉本人就自己不想說，或者出版前，認真看過的公關跟法務團隊全部把負面詞彙修掉了。不過，BNT 這本《光速計畫》則是直接爆料，「博爾拉透漏自己一直在譴責川普 (p.276) 」，之後的疫苗製造廠承諾書連署，也是輝瑞針對川普的回應。很有意思。

閱讀共同的歷史

總結來說，我很喜歡這本書裡頭提及的許多細節，讓我們對這瓶世界第一支 COVID-19 疫苗、造成臺灣輿論沸騰的疫苗、結合小型尖端生技公司與世界級大藥廠合作的疫苗，有更進一步的了解。

這是我們共同經歷的歷史，藉由閱讀，也將成為我們共同深刻認識的歷史。

本文為《光速計畫：BioNTech疫苗研發之路》書評。2022 年 3月，天下文化出版。

• 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
• 譯者／陸維濃

病毒必會突變

大家之所以這麼慌張，要從一個 12 月初就開始慢慢醞釀的故事說起。當時，每週開會的英國公衛部門官員發現了一組奇怪的數據：位於倫敦東南方的肯特郡，感染人數突然激增。經過簡短的調查，他們很快發現，在有英格蘭花園之稱的肯特郡出現了一種全新的新冠變種病毒。

一般而言，病毒每個月都會發生幾次隨機突變，但這個變種病毒帶有十七個突變，遠超過專家在病毒生命週期的這個階段所觀察到的突變次數。英國首相強生警告民眾，這個變種病毒的傳播力比原本的「野生型」新冠病毒高出七成，而且有些專家認為它的致命性也更高。

幾天內，英國成了一座國際棄島，各國政府紛紛禁止民眾往返英國。可惜，這樣的措施來得太晚，很快地，「肯特變種」就出現在十幾個國家，從奧地利到澳洲都未能倖免。

事實上，病毒發生突變是可以預見的。在全球各地造成數千萬人感染的新型冠狀病毒，跟武漢的新型冠狀病毒已經略有不同。我們的世界正在快速學習病毒學領域的一項基本原則，那就是只要病毒能複製，它就能發生演化。或者，換個說法，就像社群媒體上流傳的網路迷因所形容的：「殺不死你的，必會換個方式捲土重來。」

儘管如此，肯特變種還是嚇壞了科學家，其中一些還是跟吳沙忻夫婦同代的科學家。肯特變種表面突起的棘蛋白，也就是疫苗的作用目標，已經有了重大變化。不久後，在南非也發現了另一種變種，它的棘蛋白也發生了改變。

吳沙忻夫婦一個一個地安撫著他們的朋友和同事。「大家太激動了，」心情很放鬆的吳沙忻跟一位熟人這麼說：「每一天都會有事發生。」他還建議大家遠離臉書和推特。

在吳沙忻夫婦眼中，還沒確定變種病毒可以躲過人體因感染過病毒、或接種過疫苗所獲得的免疫力之前，緊張兮兮是一種魯莽的表現。「我們不可能超越突變的速度，」圖雷西說道：「我們需要從科學角度去瞭解，在面對新的變種病毒時，現有疫苗是否無法提供交互保護作用？然後才進一步地考慮是否需要製造新疫苗。」對吳沙忻夫婦來說，真正的問題是：如何區別哪些變種會對疫苗產生適應，而哪些不會？

吳沙忻夫婦之所以能好整以暇地等待明確的結果出現，都要歸功於吳沙忻在 6 月時堅持所做的改變。當時，疫苗的供應和製造團隊懇求 BioNTech 和輝瑞的管理階層以第一階段試驗中率先繳出亮眼成績的候選疫苗，即 BNT162b1，繼續進行後續的試驗，但吳沙忻夫婦為了等待 B2.9 的數據而堅持到最後一刻。

圖雷西表示，早在他們做出這個決定之前，大家已經知道棘蛋白很容易發生突變，尤其是其作用端（即受體結合區域）。隨著時間，它很有可能躲開中和抗體的攻擊。這也是一開始光速團隊想要利用免疫系統（即抗體和 T 細胞）聯手的力量的原因。

如果，接受過辨認病毒蛋白構型訓練的抗體無法正確地識別出變形的棘蛋白，那麼抗體將無法干擾新冠病毒附著肺細胞時所採用的對接機制。但是 T 細胞，也就是吳沙忻夫婦多年來用以鎖定腫瘤細胞的免疫狙擊手，會認得遭感染細胞的特徵，並且吞噬它們。

據吳沙忻夫婦的瞭解，遭同種病毒的不同變種所感染的細胞，都會保留這些特徵（他們在 2021 年進行的第一階段試驗證實了這個假設），儘管病毒的棘蛋白發生突變，但 T 細胞仍然認得這些特徵。因此，就算病毒穿越由抗體組成的第一道防線，也會被第二道防線——也就是前來支援的 T 細胞——所攔截。

B1 攜帶較短的受體結合區序列，相較之下，攜帶棘蛋白完整序列的 B2.9 能引發更廣泛的 T 細胞反應。所謂更廣泛指的就是 T 細胞可以在棘蛋白上鎖定更多區域進行攻擊，因此有更大的機會在病毒入侵細胞後阻止病毒繼續肆虐。「回想起來，」圖雷西說道：「如果採用 B1，成效可能不會這麼好。」

此外，由於 BioNTech 的疫苗在面對原本的新冠病毒時效力極高，BioNTech 因此多了些彈性空間。即使新冠病毒發生突變導致疫苗效力下降 10%，這樣的效力仍足以在二十人中為十七人提供保護。很快地，試驗結果將證明即使疫苗效力確實下降了幾個百分點，但這樣的疫苗仍屬強效，保護作用遠超過許多常見的傳染病疫苗。

吳沙忻夫婦能夠如此有自信，還有另一個原因。接受記者採訪時，吳沙忻提到 BioNTech 有能力對疫苗進行調整，在六週內就可以生產預防變種病毒的疫苗。多年來為每個病人單獨開發個人化癌症藥物的經驗，又將再次派上用場。製造 mRNA 的專家庫恩和他的團隊已經歷過數百次由分析遺傳訊息、分離獨特抗原或疫苗作用目標、讓 mRNA 攜帶編碼，以及生產最終藥物所構成的製程週期。

另外還有獨立的「比利行動」小組（吳沙忻希望這個小組能像巴西足球明星比利一樣「白手起家」，所以用他的名字為小組命名），專門負責讓 BioNTech 快速地批次量產新冠疫苗，以及未來可能獲得授權的任何藥物。如今，這些準備就緒的流程運轉起來相當流暢。

為了因應新的變種病毒而調整疫苗並不是難事，因為基本的化學反應是一樣的，生產過程也一樣，除了用來製造 RNA 的 DNA——裝在塑膠瓶裡送來的黏稠液體——模板序列會稍有不同。構成棘蛋白的四千個基因編碼中，只有其中幾個需要改變。

在 2021 年初，懸而未決的問題是：監管機構是否允許序列稍有變更的候選疫苗直接進入生產製程，還是他們會要求進一步的臨床試驗數據？