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「如果我們有能力製造疫苗,為什麼要等待其他人?」——《光速計畫》

天下文化_96
・2022/05/27 ・3383字 ・閱讀時間約 7 分鐘
  • 作者/米勒(Joe Miller)、吳沙忻(Ugur Sahin)、圖雷西(Özlem Türeci)
  • 譯者/陸維濃

光速計畫

通常,藥物開發的過程有點像是穿越花園迷宮,在走過幾次死路以後,終究會重見光明。面對迫在眉睫的全球大流行病,吳沙忻說道,BioNTech 要加快速度。他們會把好幾項設計同時送進臨床前試驗研究這座迷宮裡,然後帶著第一個走出迷宮的設計繼續前進。

這一系列的候選疫苗將在實驗室、受試動物,最終在人類身上接受嚴格的試驗。在任何一個階段,安全性或效力不足的參賽疫苗將被捨棄,由最後的贏家勝出。BioNTech 沒有時間改善那些令人失望的候選疫苗,或者等待進度落後但有前途的候選疫苗迎頭趕上。第一個闖出迷宮的就會是最終的疫苗。

藥物開發的過程有點像是穿越花園迷宮。圖/Pixabay

此時距離世界衛生組織宣布冠狀病毒疫情進入全球大流行還有六週,距離川普的白宮啟動名為「曲速行動」(Operation Warp Speed)的疫苗開發計畫還有四個月。截至此時,還沒有任何報導指出有中國以外的死亡病例。

但就在這個星期一即將結束前,BioNTech 已然展開一項為期十一個月,打破現代所有製藥紀錄的行動。在吳沙忻的驅策之下,這間公司將會在「符合物理定律的條件下盡快前進」。憑藉超級英雄電影影迷所具備的戲劇感,吳沙忻早已為這次歷史級的任務想好名稱。「我們就稱之為⋯⋯」他站在白板前,一邊說一邊寫下——「光速計畫」。

以前,每週一早上的會議,吳沙忻不需要花太多心力說服這些科學夥伴。但接下來這天,當吳沙忻把這項大膽的計畫告訴董事會成員後,他感覺到自己尚未贏得辦公室裡的民心。雖然公司的醫療長圖雷西認真看待吳沙忻的預測,但在 2012 年時以首位外人身分加入 BioNTech 的英國籍商務長馬雷特(Sean Marett),對於擔心遠在八千公里外的病原體一事感到質疑。

圖非 BioNTech 團隊。董事會成員起初並不擔心遠在八千公里外的病原體。圖/Pixabay

「我的回應是:『這發生在中國,為什麼你會認為這是個問題?』」馬雷特如此說道:「這病毒看起來離我們很遙遠,只是曇花一現罷了。」BioNTech 財務長、一頭蓬髮的波伊廷(Sierk Poetting),以及幾週前晉升策略長的美國投資銀行家李察森(Ryan Richardson),也對這件事有所保留。

顯然,吳沙忻得做點說服的工作。他不願被迫秀出屍體堆疊如山的照片來說服其他董事會成員接受他的論點。但吳沙忻需要他們瞭解,在最好的狀況下,這樣的末日場景也會在幾週後到來。如果要像波普爾那樣等著現實來驗證他的說法,那就為時已晚了。

致命曲線

考慮到這一點,吳沙忻走向白板,開始概略的畫了一張圖,這張圖很快就成為世界各地政府簡報中熟悉的畫面,圖中顯示感染人數沿著一條陡峭的曲線呈指數型增長。「我記得他說:『到處都會是這樣』,」李察森回憶道:「他說:『這將會成為歐洲、美國以及我們公司的問題。』意思就是公司員工要面對的問題。我心想,天啊!這真是具體。」

吳沙忻透過一張圖解釋感染人數將快速增長。將會成為公司的問題。圖/Pixabay

吳沙忻繼續給大家上了有關全球大流行病傳播速度和傳播軌跡的歷史課。他強調,即使此時事態看起來還不算太糟,但情況很有可能在短時間內急轉直下。

他說,1918 年 4 月,第一波西班牙流感的致命程度,不會比季節性流感來得高。儘管它確實以令人擔心的速度在第一次世界大戰戰場上的軍隊裡流傳,但大部分死亡的個體都是年長、體虛或非常年幼的人。接著,在同年的 10 月到 12 月,掀起了一波更致命的浪潮,起因是那些在醫院接受治療的重症患者,把疾病傳染給醫生和其他病人。據估計,這三個月內的死亡人數為兩千萬人,其中包括大量二十五至三十五歲的青年。

幸運的是,截至此時還沒有明顯的跡象指出武漢病毒對健康的年輕人有威脅。在中國的少數幾十例死亡病例,絕大部分都是超過六十五歲的年長者,其中有許多本來就患有糖尿病或高血壓的症狀。

但就在幾天前,湖北當局透露,一名原本身強體健的三十六歲男性,在入院兩週後死亡,在醫院時接受過抗病毒藥物和抗生素的治療。吳沙忻警告這可能就是大難來臨的前兆。在病毒和人類宿主之間的演化軍備賽,病原體持續改變軍隊配置的方式,想要閃躲人體既有的抗病毒防禦機制。此時,這個冠狀病毒的破壞力並不算特別大,但它有可能突然發生突變,感染年輕人和身體強壯的人。

圖非當事人。吳沙忻說明病毒為了閃躲人體既有的防禦機制,有可能不斷突變。圖/Pixabay

另一種可怕的劇情發展是,病毒的感染率可能提升,用更快的時間感染更多人。「一切會在短短三個月內結束,」吳沙忻說道,停屍間大爆滿,全球人口早在實驗室製造出疫苗前就已大量減少,更別提疫苗的生產和分配了。每一天都很重要。

如果這次冠狀病毒爆發的疫情發生在兩年前,BioNTech 的董事不會考慮接受製造疫苗的想法。但多虧近年來公司的技術平台有所提升,吳沙忻深信公司具備可以回應這場大流行病的工具。現在看來,透過他們專有的平台製造 mRNA 疫苗是相對單純的做法,如果能夠及時交付,mRNA 冠狀病毒疫苗提供救援的時間點,會比傳統疫苗早上許多。「我認為,」吳沙忻說道:「我們應該全力以赴。

突破的風險

然而,BioNTech 已經不再是新興公司。在 10 月上市之後,BioNTech 就必須考慮外界如何看待它在業界的樞紐位置。優先處理冠狀病毒疫苗無疑會推遲它們正在進行的癌症計畫。「那間辦公室裡有些人抱持著懷疑態度,」李察森談到吳沙忻的提議時這麼說:「他們認為那會分散公司的注意力。」

在這位美國基金經理人的眼裡,BioNTech 不是一間跟傳染病有關的企業。「我們的股價動能非常好,」李察森擔心宣布一項昂貴的新計畫來對付一個沒有人太認真看待的威脅,會嚇壞公司股東。他表示:「投資者認為我們是一間致力於腫瘤的公司。」BioNTech 在十一年內累積了超過四億歐元的債務,他們需要盡快籌措資金。未能實現既定的目標將會讓一切變得更加困難。

如果公司倉促魯莽地投入冠狀病毒疫苗的開發計畫,而且最後沒有成功。「那有可能就是 BioNTech 的末日,」同為董事會成員的馬雷特這麼說。自從公司 10 月在紐約那斯達克股票交易所掛牌上市以來,董事會有義務製作會議紀錄,以便在公司治理遭遇挑戰時,可以回顧會議紀錄。在德國的法律制度下,如果公司做出代價高昂的錯誤決策,所有董事會成員都要負起相同責任。

BioNTech 當時累積了超過四億歐元的債務,做出錯誤決策可能導致公司倒閉。圖/Pixabay

另外,還有聲譽受損的風險。BioNTech 是靠著自身的技術潛力走到這一步。對這間幾乎可說沒沒無名的公司而言,開發冠狀病毒疫苗的計畫固然會引起一陣轟動,但失敗以終或開發時間過長的機會也很大。許多橫陳在眼前的關鍵任務,例如從進行大型臨床試驗,到製造大量藥物,都是這間公司從未嘗試過的任務,更別說要以擊敗大流行病的速度和規模來進行。

如果光速計畫效果不彰,「很有可能會讓公司陷入困境,」圖雷西在董事會議上如此承認。「另一方面,」但她補充道:「一場火力全開的大流行病無論如何都會對公司和我們的員工構成威脅。」如果 BioNTech 有能力自己製造疫苗,為什麼要等待其他人來引導世界擺脫這個迫在眉睫的危機?圖雷西問道:「我們難道不應該至少做點努力嗎?」

辦公室裡沉默了幾秒。雖然需要信心的提升才有辦法做決定,但面對圖雷西提問,三人最終都同意了,因為他們都相信圖雷西和吳沙忻的直覺。他們不是為了拒絕宏大的想法而加入 BioNTech 的。

——本文摘自《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》,2022 年 3 月,天下文化

 

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「科學家也需要 Art!」持續破解果蠅大腦神經迴路的李奇鴻

研之有物│中央研究院_96
・2022/04/11 ・6084字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/歐宇甜、黃曉君、簡克志
  • 美術設計/林洵安、蔡宛潔

神經科學與視覺

我們怎麼「看到」顏色,「察覺」東西在動?大腦如何產生視覺?中央研究院「研之有物」專訪院內細胞與個體生物學研究所所長李奇鴻,他是國際知名的神經科學家,過去長期在美國國家衛生院(National Institutes of Health)做研究,2018 年回到中研院貢獻自己所學。李奇鴻的實驗室主要是以果蠅視覺系統為模型,研究神經元如何在發育過程形成複雜的突觸連結,以及神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。

李奇鴻是國際知名的神經科學家,研究神經迴路如何產生視覺來引導動物行為。圖/研之有物

技術帶動神經科學研究

神經系統如何運作?這對以前的科學家來說是黑盒子。由於大腦發生錯誤或出問題時,會直接表現在外在行為上,早期科學家想了解人腦運作機制,只能透過腦部哪裡受傷壞掉或中風等,知道腦部的大概功能區域,但沒辦法進入細胞層次。

「在生物學的發展上,除了需要有智慧的思考,其他都要靠技術去推動。你可能想到一個有趣的題目,但也許要 30 年後,才出現足夠的技術來解決問題。」李奇鴻舉例,從光學顯微鏡、電子顯微鏡、電生理技術、分子生物學到結構生物學發展,每個都在細胞、分子、及系統層次開啟了新的世界。

隨著顯微技術與遺傳工程日益完備,果蠅成為現今熱門的腦科學研究對象。李奇鴻指出,「果蠅的生長速度快,相較老鼠要幾個月成熟,果蠅只要兩週。果蠅的大腦複雜程度介於人和單細胞生物中間,結構跟人高度相似,成果可應用在人身上。」

因此,近 10 幾年來是神經科學大起飛時代,科學家透過遺傳學方法控制果蠅的神經元活性、觀察行為,藉此了解哪些基因會影響大腦發育和運作,逐漸破解神經迴路的奧祕。

「我在選博士後研究時,想到底要做線蟲、老鼠、魚、果蠅或其他模式生物?最後才選果蠅。回想起來,近年剛好碰到果蠅相關技術蓬勃發展,選果蠅是很正確的決定!」李奇鴻笑道。

李奇鴻引用知名神經科學家 David Marr 的三層假說(tri‐level hypothesis),認為大腦運作有三個層次:

  1. Computation level(運算):神經系統在做的事,如分辨顏色、觀察東西移動、辨認物體是圓是方、是蘋果或橘子等。
  2. Algorithm level(程序):神經系統的操作方式、程序怎麼做。 
  3. Implementation level(實行):神經系統如何透過神經元、神經網路來達成這個程序。

李奇鴻表示,「過去多數神經科學家都在討論 computation,再探究 algorithm,卻沒辦法解決 implementation 。現在因為具備技術,科學家終於能找出 implementation,再回推上層問題,甚至發現 algorithm 跟原本想的不一樣。」

視網膜感知系統怎麼運算?

關於神經系統的操作方式(Algorithm level),也有因為技術進步而解決爭議的案例。李奇鴻舉例,以前神經科學家在研究視覺系統感受物體運動的機制,曾出現幾種理論,HR 理論認為神經訊號是用乘法,另一派 BL 理論認為是用減法,爭議了很久。

近年科學家發現,原來視網膜感知系統的運算機制是混合的,一共三種,稱為 HR-BL 混合視覺運動偵測器。過去兩派都只對了一半。

關於視網膜感知系統的運算機制,過去 HR 理論和 BL 理論都只猜對其中一種方向(打勾處)。資料來源/Current Biology

Hassenstein-Reichardt(HR)模型:從昆蟲行為研究而來。

  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,這個信號會被延遲(時間 τ),接著右邊的光感應神經元收到訊號,兩者的訊號會同時到達下游的神經細胞(X),訊號將會相乘,生成運動訊號。
  2. 當有非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,兩個訊號會在不同的時間到達,不會生成運動訊號。

Barlow-Levick(BL)模型:從兔子電生理研究而來。

  1. 當有偏好方向(從左到右)的視覺刺激出現,左邊的光感應神經元收到訊號,接著右邊的光感應神經元收到訊號,但它為抑制訊號且會被延遲(時間 τ),左邊的訊號會先到達下游的神經細胞,生成運動訊號。
  2. 當非偏好方向(從右到左)視覺刺激出現,左、右兩個光感應神經元的訊號會在相同時間到達,刺激訊號和抑制訊號互相抵銷,不會生成運動訊號。

持續分析果蠅大腦的神經迴路!

近代電腦的所有運算都能用 and、or、Xor 三個邏輯閘表達,科學家想知道,大腦裡有沒有類似但更高階的神經迴路運作方式?「從感官到行為比較容易觀察和操作,目前在視覺運動方面的神經迴路運作,我們知道的最多。」

李奇鴻近年在做昆蟲視覺與行為研究,發現昆蟲在感受顏色,如綠光和紫外光時,感光細胞的處理方式是先將紫外光跟綠光的強度做比較,把兩個光的強度相減,讓原本兩個訊號變成一個訊號,所謂的「顏色拮抗」。

「這種神經迴路能解析、比較兩個顏色強度的差異性,因為大部分在視覺上最重要的正是對比。拮抗運算模組能在一片訊號裡找出哪裡最強、其他較弱。其他感官機制也一樣,像觸摸物品時有凸出來的部分較重要,聽覺上要找出哪個聲音特別高等,讓最重要的訊號能凸顯出來。」李奇鴻補充道。

2021 年李奇鴻的團隊首次發現果蠅視覺系統堆疊了多套拮抗運算模組,以達成顏色及空間接受域雙拮抗的效果,成果發表在《Current Biology》。這樣的神經迴路可以比較相鄰的顏色,產生色彩區間對比感。「沒這樣的功能,我們就看不出紅配綠很悲劇了!」李奇鴻笑道。

科學家們正努力鑽研果蠅大腦的神經運算迴路,希望逐步整理出基本運算模組。或許有一天,看似複雜的大腦功能,都可能用基礎的迴路來破解!

李奇鴻實驗室所發現的顏色及空間接受域雙拮抗神經迴路。R1-R6 是吸收頻率範圍較廣的光接收器(輸出刺激訊號),R7 是吸收紫外光的光接收器(輸出抑制訊號),R8 是吸收綠光或藍光的光接收器(輸出刺激訊號)。從 R1-R8 接收光,輸出到神經細胞 Dm8 之後,會形成顏色拮抗效果。此外,相鄰的 Dm8 之間透過特殊的氯離子通道 GluClα 中介,會產生側向抑制作用(Lateral inhibition),形成空間拮抗效果。資料來源/Current Biology

老師是怎麼走上研究大腦神經科學這條路呢?

「我滿晚才走上科學研究的道路。我對電腦有興趣、喜歡寫程式,大學上中國醫藥學院醫學系,家裡也希望我當醫生。不過在實習時,我發現自己對治療病人沒興趣,反而對問題或疾病本身更有興趣。跟幾個老師談過之後,我決定不當醫生,跑去清華大學讀生命科學,後來就到中研院。」

因為有醫學背景,一開始比較想做能立刻解決問題的研究,像是用蛋白質跟毒素的綜合體來治療癌症。但後來了解,如果沒有深刻了解致病機制、沒有鑽進基礎科學研究,很難有突破。

後來去美國洛克斐勒大學攻讀博士,在洛克斐勒讀書期間,大家常互相交流,對我有很大的啟發。那時我在鑽研結構生物學,希望了解疾病真正的生理過程,曾解開愛滋病病毒跟人體信號傳遞有關的蛋白質結構。

博士畢業前,我接觸到神經科學,感到很有興趣,就去加州大學洛杉磯分校(UCLA)讀博士後,學神經科學裡的發育學,想了解大腦在發育過程是如何用不同分子在細胞間傳遞訊息。那時我待在很大的實驗室,老師不太管學生,要自己想辦法或跟旁邊的人學習,很多人素質都很高,學習環境很好。

之後我進入美國國家衛生院(National Institutes of Health,NIH)開始開實驗室帶自己的團隊,待了 16 年,算是真正進入神經科學領域,直到現在依然在做相關研究。

每個人的人生選擇,都被以前的經歷主導,如果沒有醫學背景,恐怕我不會去學結構生物學或走入大腦神經科學領域。

老師在美國的研究很順利,那是什麼契機才決定回臺灣呢?回來後是否有不適應之處呢?

「我 26 歲出國,在美國也待 26 年,幾乎完全融入美國生活,實驗室運作得蠻好,連太太也是美國人。但在美國很多年後,內心出現一個很深感覺:我在臺灣待過這麼久,臺灣是我進入科學的起點,也許該回來教教臺灣的子弟。」

剛開始有些想法,曾受邀回臺演講幾次,但沒有下決心。後來出現一個重要轉捩點。中研院分子生物研究所 30 週年慶時邀我回來演講,那時有機會跟歷任所長聊天,這些所長中許多是我過去在中研院碰過的老師。聊了後感觸很深,發現每任所長都要面對分生所的成長或各種問題,每個所長都有獨到的見解和重要貢獻。

我看到分生所運作得很好,覺得非常感動, 內心想:也許我回來能效法他們,也許對中研院細胞與個體生物學研究所的發展能有一點點實質貢獻。

雖然如果待在美國國家衛生院,我也會有這樣一個機會,但還是想帶自己的子弟,把力氣用在自家子弟身上,讓自己的國家和組織進步。我想將在美國國家衛生院學到的經驗,像哪些組織可以運作、哪些不行,嘗試帶回臺灣。

我很清楚可能碰到的問題,像科學研究會受影響,要重新花幾年時間建立實驗室,但那次契機讓我徹底下定信心。我曾跟廖俊智院長開玩笑,就算不給我錢,我大概也會回來。因為真的覺得這是一個很好的機會,自己能為中研院、為臺灣做些事。畢竟中研院也一直都像我的家!

不過,畢竟過去在美國實驗室和家裡都是講英文,只有打電話給媽媽會說臺灣話,因此, 2018 年剛回臺灣時,國語講得不太流利,臺灣話反而比較流利。

老師覺得美國的研究環境有哪些優點?希望將什麼樣的新觀念、新風氣帶進臺灣呢?

「國外最大特點是學術交流很頻繁,雖然國內也蠻頻繁,但他們交流層次更深入。也就是說,我跟參與的老師交流之後,常能改變想法、做事方法或方向,且是正向的改變。」

國外老師受邀演講,會很積極在幾小時內一直談,在一天中完全沉浸其中,不單講出自己在做的東西,也要求聽眾給予批評或建議等,彼此有深度交流,我每次參加都覺得收穫很多並產生合作可能性。

國內我的經驗是,演講結束後比較缺乏機會跟其他老師深度溝通,領完演講費就屁股拍拍坐高鐵回來。這可能是國內的慣有模式,我覺得需要改變。現在所內我也要求大家,既然花錢請老師來,一定要做深度交流,請對方給予建議。

重要的不是形式或邀到諾貝爾獎得主之類,而是在演講結束後、這個人走出我的辦公室、這些人離開後,對我做的事或做事方法,是不是有什麼實質的改變?在其他科學家交談中是否能得到啟發,改變自己的思考或做實驗方式?或聽聽別人告訴你,你還有哪些沒想到的地方?

分享,也是一種很重要的技術,在交流過程中,當我們可以把一件事講清楚,自己也會茅塞頓開,知道問題在哪。

現在所裡的計畫是把老師分成各種不同興趣小組,組內做交流或有跨組活動。其餘像寫計劃、申請經費、經營實驗室或撰寫並發表文章,這些是基本技術問題。

做任何工作,一個是基本的核心技術,如果沒有「技」就無法生存;另一個是 「藝」(Art) , 可以驅動你一直做下去。訓練人才時,除了培養技術,還要訓練 Art。

老師提到工作上需要 Art,科學家的 Art 是指哪些部分?可以說明得更詳細嗎?

「我想在科學裡面,Art 有很多面向。例如,你怎麼選擇一個問題,怎麼找切入點,如何把一個大問題拆成幾個可攻破的部分,一步步去解開,這是一種 Art。尤其在選擇問題和切入點上,要有獨特的見解或洞燭先機才能成功。」

科學家必須創造有用的知識。什麼叫有用的知識呢?就是聽到學到後,會改變你想事情的方向或做事的方法。很多東西都可以研究,只要科學方法夠嚴謹,都可以得到一些知識。但到底要選擇什麼題目呢?什麼叫做有趣的問題呢?評斷這些就是科學的 Art 。

如果說在人類前面是一個黑暗深淵,知識像光照亮我們前面的路,科學家就像站在最前面,要知道如何踏出那一步?怎麼踏出去?這是 Art。

當科學家看到一個問題、問題成形後,最重要的關鍵是如何選擇一個核心問題去解決。就像玩拼圖時,要放下去最核心、最重要的那塊拼圖。

我回到臺灣後,覺得這裡的研究環境很好,儀器不輸人家,老師很優秀。但可能我們多半只是關注自己的研究,沒有花時間認真去思考,最重要的一塊拼圖在哪裡?當我們有更深度的交流,才能找到最核心的那一塊,做出最重要的貢獻。

李奇鴻說,科學家必須創造有用的知識,也就是會改變做事和想事情方法的知識。至於要選擇創造什麼知識,需要用 Art 來判斷。圖/研之有物

老師在國外的實驗室時是如何帶領研究團隊呢?對年輕的科學家有什麼樣的期待嗎?

「在碩士、博士訓練中最重要的關鍵,是從「讀」科學變成真正「做」科學。我們攤開一本教科書,看到裡面講這個、那個,只是讀人家的科學。即使去念了原始文章,仍然是看著科學怎麼被別人做出來而已。」

自己真正做研究才知道,教科書上每一頁、每一句,背後都可能有數千篇文章支持,那時才知道自己很渺小,懂得謙虛,了解自己一生能做的有限。

所以,每次要跨出一小步,要想該怎麼跨最有效率、得到最大效果。我認為,在碩士班或博士班,最重要的就是了解這種感覺。

有些學生可能覺得,反正我很渺小,世界這麼大,即使做一輩子,即使最成功的科學家,也不過是得到教科書上面的一句話而已,我怎麼做都沒關係啊。 但我們必須帶領學生了解,這個計畫不是老師叫你做才做,而是讓學生覺得這個計畫是自己的,有前進和發展的空間,就像自己的小孩,必須負責。

以前在碩、博士班,剛開始學會技術、實驗做出結果,或能像人家一樣發表文章,會很高興,但這很短暫,真正的轉捩點是我知道有什麼事,是全世界任何人都不知道的那種驕傲,才是真的能支持很久的。我還記得在某一天做到早上五點,從實驗室走出來,知道有個東西全世界只有我知道的喜悅!

當學生曾感受這種發現真實的快樂,你不用規定他早上幾點來、晚上幾點走,他自己就有動機做。

當一個人想這東西應該是怎樣,想辦法做實驗證明出來時,那真的是一種快樂。我想,這是任何其他行業都沒辦法比較的!

學生是要培養成未來的科學家、獨當一面,應該讓他自己走。即使在你看得到的地方,也要讓他自己走出來,而且,他自己想到的,比你告訴他來的有用。

其實,我當老師最興奮時,是學生告訴我那些我不知道的事,會覺得很喜悅,學生想到我沒想到的東西,表示他們有進步,比我還厲害,這很棒!

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