不易察覺的婦癌——認識卵巢癌的可能症狀及精準治療方法

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《腸胃不適小腹凸竟是「這裡」出問題！卵巢癌無聲侵襲》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「看起來就是一般中年婦女，小腹很大，有點脹氣，但她表示沒有特別不舒服，年屆四十工作忙碌要照顧家庭小孩，只覺得自己就是這三四年一直變胖，也不以為意。很久後才看婦科，沒想到一內診，不僅腹部有狀況、腫瘤蔓延到陰道，並且已經轉移到了肺部，是晚期卵巢癌。」

臺中榮民總醫院婦女醫學部主任許世典醫師指出，卵巢癌在早期沒有明顯的症狀，且無特異性，故有高達約 50% 至 75% 的卵巢癌患者，確診時已是第三或第四期遠端轉移^[1]。 

根據國健署公布 109 年國人癌症發生資料統計報告，台灣新診斷卵巢癌個案共有 1,824 人，較 108 年新增 8.77%，名列台灣女性好發癌症第七位^[2]。許世典醫師說明，卵巢癌的種類相當多，最常見是上皮性卵巢癌，另外非上皮性卵巢癌包括性索基質癌、生殖細胞癌等。

除了生殖細胞瘤一般發生在 30 歲前，平均發生年齡 16 至 20 歲，其餘類別大概好發在 5、60 歲，但是每個年齡層都有可能發生，除了有明確的家族病史建議定期追蹤，不然由於卵巢癌早期症狀不明確，女性朋友需要特別留心身體異常症狀，若發現近一年，每個月有超過 12 次的下列症狀：

骨盆腔或腹部疼痛、腹部變大或腹脹、無法正常攝食或很快就有飽足感。

除了想到腸胃科，也需做婦科檢查，才有辦法早期發現、及早治療。

許世典醫師以臨床經驗分享，卵巢癌患者確診時的症狀大概分成兩類，大部分患者隨著腫瘤變大，有腸胃不適，或肚脹、腹部變胖，但求助腸胃科檢查後，卻無消化道異常，可能就不以為意因此耽誤黃金治療時間；另一類是急性腹痛到急診就醫，此時卵巢腫瘤常有扭轉或破裂，但因為有症狀，反而能在早期診斷。在此提醒女性朋友，腹部不適或變大，也要考慮到婦產科進一步檢查，以確認婦科狀況。

「很多女性朋友認為自己單身、或沒有性經驗，就不願意進一步檢查。另外很多人雖有接受子宮頸抹片，但是篩檢僅聚焦於子宮頸病變，而非卵巢癌。若有懷疑卵巢問題，當然抽血可以驗卵巢癌指數，但準確度較差。透過陰道或肛門內診、腹部或陰道超音波（但陰道超音波影像比較清楚，更為推薦），更能確認卵巢的狀況！」

許世典醫師指出，特別針對有子宮內膜異位症的女性，得到卵巢癌的風險相較正常人高兩倍以上^[3]，即便是沒有腹脹、腹痛等的腸胃道症狀，亦應定期做卵巢的追蹤檢查，以確保若有卵巢病變能及早被發現。

其他腫瘤通常會先切片化驗以確認是否是惡性細胞才行開刀，但目前卵巢癌診斷不建議用超音波或電腦斷層下做細針抽取，由於要避免若腫瘤破裂，一般建議直接開刀手術，完整移除腫瘤。若最初無法確定惡性與否，也可在發現腫瘤後追蹤一、兩個月後，再次確認這個腫瘤有無變化，才進行開刀。

早期卵巢癌，在可完整移除卵巢腫瘤不弄破腫瘤的前提下，可考慮微創手術，降低疤痕，但若腫瘤太大，有破裂風險，或已有腹內轉移，建議以開腹手術為主。年輕的女性，若病灶局限於單邊卵巢，可討論保有生育功能的手術方式。

許世典醫師說明，卵巢癌雖然因為早期症狀不明顯，許多患者確診時已經晚期，但只要積極治療並與醫師互信，即便是晚期也有機會延續存活期。上文中年婦女案例，手術後化學治療，雖中間有復發但開刀拿掉剩餘腫瘤後，透過癌症精準治療基因檢測，選定適用的標靶藥物後，自確診經過三四年的時間，不僅回歸工作、日常生活，並且腫瘤全部都不見了。

許世典醫師指出，中榮有非常好的手術團隊及先進醫療，因此患者存活率比歐美的平均值更高，並且中榮進行多項卵巢癌臨床試驗，輔以衛教師追蹤患者療程進度需求，再加上病友支持團體，提供患者全人照護。

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1. 認識卵巢癌：台灣癌症基金會
2. 衛福部國民健康署。2022,Dec 29。中華民國109年癌症登記報告
3. Chang, W. et al. (2014, April). Endometriosis and the Subsequent Risk of Epithelial Ovarian Cancer.

• 作者 / 黃家彥醫師
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期卵巢癌術後治療不要等、不要停，醫師圖文重點提醒》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔

「醫師，我的下腹都脹脹的不舒服，很容易頻尿。」王太太揉揉肚子說，「最近食慾越來越差，體重掉了好幾公斤。」

替王太太做完子宮頸抹片後，醫師便利用超音波檢查卵巢、子宮，發現有一側的卵巢變得腫大、形狀不規則，而且骨盆腔裡還積了不少腹水。

雖然出現症狀的時間不長，但評估起來王太太已經屬於晚期卵巢癌，國泰醫院婦產科黃家彥醫師回憶，經過詳細解釋後我們就安排患者住院手術。卵巢癌容易在骨盆腔內散布，手術中醫師會盡量將看得到的腫瘤切除。術後也接續進行化學治療、標靶治療，希望可以把握治療時機，提升治療成效。

卵巢癌好發於中老年人，高峰大約在 50 – 60 歲，是婦科最常見的癌症之一。卵巢癌初期沒有明顯症狀，往往要到腫瘤變大影響周遭器官、或形成腹水時，才會出現症狀，可能的症狀包括腹脹、背痛、頻尿、骨盆不適、月經異常、性交疼痛、食慾不振、體重減輕、排便習慣改變等，黃家彥醫師說，等到出現症狀時大部分都已經是卵巢癌晚期，是相當棘手的癌症。

「卵巢癌的治療以手術治療為優先，能夠開刀的患者要及早接受手術，不能開刀的患者可以先接受化學治療，後續再評估是否可以手術。」黃家彥醫師解釋，「動手術的目的，一方面是要取得足夠的檢體以確定診斷，另一方面是盡可能將腫瘤切乾淨，卵巢癌很容易擴散到骨盆腔、或侵犯其他器官，醫師會盡量切除腫瘤。」因為解剖構造的關係，卵巢癌的標準手術會切除卵巢、子宮、淋巴結、網膜、還有癌細胞擴散地方。

接受手術治療後，大多數患者需要接受化學治療，然而還是有將近 8 成的晚期卵巢癌會復發，黃家彥醫師指出卵巢癌的治療困境，「即使開刀清得很乾淨，化療也都有完成，但是晚期卵巢癌的復發機率依舊很高，平均在 18 個月後復發，影響患者的存活。」

標靶治療幫助提升治療成效

受惠於分子醫學的進步，標靶治療也應用於卵巢癌的治療，舉例來說，抗血管新生標靶藥物可以針對血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）發揮作用，有助延長存活期。

當惡性腫瘤愈長愈大時，癌細胞的數量會愈來愈多，而需要消耗更多的氧氣及養分，黃家彥醫師解釋，為了獲取更充足的血液供應，腫瘤會分泌血管內皮生長因子 VEGF，促使周遭血管新生，長出分支。抗血管新生標靶藥物能夠與血管內皮生長因子結合，減少腫瘤組織的血管生成，讓癌細胞無法獲得氧氣及養分，進而達到控制癌症的效果。因為抗血管新生標靶藥物是利用抗血管新生的機轉來控制癌症，所以對於各種期別、細胞型態、基因型態的卵巢癌，都能發揮效果。黃家彥醫師解釋，根據 2021 年美國癌症治療指引（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），第 3、4 期卵巢癌病患於初次手術後，建議使用化學治療合併抗血管新生標靶藥物，有助提升治療成效。

在完成化學治療的療程後，可以繼續使用抗血管新生標靶藥物，鞏固治療成效，達到更理想的疾病控制。

「一般來說，卵巢癌術後大概 2 週後，如果傷口復原狀況穩定，就會開始進行化學治療。一般需要做六次療程的化學治療，在第二次化學治療療程開始，可開始加上抗血管新生標靶藥物。」黃家彥醫師解釋，「完成化學治療的療程後，若繼續使用抗血管新生標靶治療，可以延緩卵巢癌復發的時間、延長存活期。由於標靶藥物的專一性較高，相較於化學治療，副作用較少，也較輕。常見的副作用有高血壓及蛋白尿等，大多可以處理。」

晚期卵巢癌及早治療不要等，繼續治療不要停！

卵巢癌初期通常沒有症狀，女性朋友每年要定期到婦科檢查，除了做子宮頸抹片，還可以用骨盆腔超音波檢查子宮與卵巢，才有機會提早發現卵巢癌，若是等到出現腹脹、背痛、頻尿、骨盆不適、食慾不振、體重減輕等症狀時，大部分已是晚期卵巢癌。

發現卵巢癌後，如果能夠開刀就要盡快動手術清除腫瘤。由於晚期卵巢癌於術後復發的機會很高，所以術後請接續化學治療與標靶治療，合併使用抗血管新生標靶藥物，有助提升治療效果。黃家彥醫師說，化學治療結束後，可維持標靶治療，有助延緩復發、延長存活期。面對晚期卵巢癌，請與醫師密切配合，及早治療不要等、繼續治療不要停！

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期卵巢癌術後治療不要等、不要停，醫師圖文重點提醒》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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