• 作者 / 黃家彥醫師
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期卵巢癌術後治療不要等、不要停，醫師圖文重點提醒》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔

「醫師，我的下腹都脹脹的不舒服，很容易頻尿。」王太太揉揉肚子說，「最近食慾越來越差，體重掉了好幾公斤。」

替王太太做完子宮頸抹片後，醫師便利用超音波檢查卵巢、子宮，發現有一側的卵巢變得腫大、形狀不規則，而且骨盆腔裡還積了不少腹水。

雖然出現症狀的時間不長，但評估起來王太太已經屬於晚期卵巢癌，國泰醫院婦產科黃家彥醫師回憶，經過詳細解釋後我們就安排患者住院手術。卵巢癌容易在骨盆腔內散布，手術中醫師會盡量將看得到的腫瘤切除。術後也接續進行化學治療、標靶治療，希望可以把握治療時機，提升治療成效。

卵巢癌好發於中老年人，高峰大約在 50 – 60 歲，是婦科最常見的癌症之一。卵巢癌初期沒有明顯症狀，往往要到腫瘤變大影響周遭器官、或形成腹水時，才會出現症狀，可能的症狀包括腹脹、背痛、頻尿、骨盆不適、月經異常、性交疼痛、食慾不振、體重減輕、排便習慣改變等，黃家彥醫師說，等到出現症狀時大部分都已經是卵巢癌晚期，是相當棘手的癌症。

「卵巢癌的治療以手術治療為優先，能夠開刀的患者要及早接受手術，不能開刀的患者可以先接受化學治療，後續再評估是否可以手術。」黃家彥醫師解釋，「動手術的目的，一方面是要取得足夠的檢體以確定診斷，另一方面是盡可能將腫瘤切乾淨，卵巢癌很容易擴散到骨盆腔、或侵犯其他器官，醫師會盡量切除腫瘤。」因為解剖構造的關係，卵巢癌的標準手術會切除卵巢、子宮、淋巴結、網膜、還有癌細胞擴散地方。

接受手術治療後，大多數患者需要接受化學治療，然而還是有將近 8 成的晚期卵巢癌會復發，黃家彥醫師指出卵巢癌的治療困境，「即使開刀清得很乾淨，化療也都有完成，但是晚期卵巢癌的復發機率依舊很高，平均在 18 個月後復發，影響患者的存活。」

標靶治療幫助提升治療成效

受惠於分子醫學的進步，標靶治療也應用於卵巢癌的治療，舉例來說，抗血管新生標靶藥物可以針對血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）發揮作用，有助延長存活期。

當惡性腫瘤愈長愈大時，癌細胞的數量會愈來愈多，而需要消耗更多的氧氣及養分，黃家彥醫師解釋，為了獲取更充足的血液供應，腫瘤會分泌血管內皮生長因子 VEGF，促使周遭血管新生，長出分支。抗血管新生標靶藥物能夠與血管內皮生長因子結合，減少腫瘤組織的血管生成，讓癌細胞無法獲得氧氣及養分，進而達到控制癌症的效果。因為抗血管新生標靶藥物是利用抗血管新生的機轉來控制癌症，所以對於各種期別、細胞型態、基因型態的卵巢癌，都能發揮效果。黃家彥醫師解釋，根據 2021 年美國癌症治療指引（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），第 3、4 期卵巢癌病患於初次手術後，建議使用化學治療合併抗血管新生標靶藥物，有助提升治療成效。

在完成化學治療的療程後，可以繼續使用抗血管新生標靶藥物，鞏固治療成效，達到更理想的疾病控制。

「一般來說，卵巢癌術後大概 2 週後，如果傷口復原狀況穩定，就會開始進行化學治療。一般需要做六次療程的化學治療，在第二次化學治療療程開始，可開始加上抗血管新生標靶藥物。」黃家彥醫師解釋，「完成化學治療的療程後，若繼續使用抗血管新生標靶治療，可以延緩卵巢癌復發的時間、延長存活期。由於標靶藥物的專一性較高，相較於化學治療，副作用較少，也較輕。常見的副作用有高血壓及蛋白尿等，大多可以處理。」

晚期卵巢癌及早治療不要等，繼續治療不要停！

卵巢癌初期通常沒有症狀，女性朋友每年要定期到婦科檢查，除了做子宮頸抹片，還可以用骨盆腔超音波檢查子宮與卵巢，才有機會提早發現卵巢癌，若是等到出現腹脹、背痛、頻尿、骨盆不適、食慾不振、體重減輕等症狀時，大部分已是晚期卵巢癌。

發現卵巢癌後，如果能夠開刀就要盡快動手術清除腫瘤。由於晚期卵巢癌於術後復發的機會很高，所以術後請接續化學治療與標靶治療，合併使用抗血管新生標靶藥物，有助提升治療效果。黃家彥醫師說，化學治療結束後，可維持標靶治療，有助延緩復發、延長存活期。面對晚期卵巢癌，請與醫師密切配合，及早治療不要等、繼續治療不要停！

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期卵巢癌術後治療不要等、不要停，醫師圖文重點提醒》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

• 現代流行病學之父──約翰・斯諾誕辰│科學史上的今天：3/15
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。