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敞開心胸挑戰未知,發現抗癌關鍵「KLHL 20 蛋白」——陳瑞華專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/03/15 ・4333字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2016 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第九屆傑出獎得主

  • 現為中研院特聘研究員的陳瑞華,大學畢業於臺灣大學生化系,隨後取得生化科學研究所碩士,並在 1991 年於美國密西根州立大學生化系取得博士學位。返台後任教在臺灣大學分子醫學研究所任教十年,而後轉入中央研究院生物化學研究所至今,於 2019 年接任中華民國細胞及分子生物學學會第 15 屆理事長。陳瑞華的專長為訊息傳遞、蛋白質修飾,研究範疇擴及細胞生物學與神經科學;研究成果在癌生物學領域有著創新性的突破。

「本來常常就會失敗,會和你想像的不一樣,」做過研究的人,聽了這句話肯定心有戚戚焉,卻也不免嘆口氣。在研究過程中不斷遭受挫折,不會讓人很漚很喪志嗎?發表過諸多突破性研究的中研院特聘研究員陳瑞華卻以柔和的語氣說:「就是跟你想像不一樣,才是最創新的發現。」

陳瑞華的研究有許多都與待解謎的生命分子有關,她破解這些謎般分子與不同分子的互動,從而得知細胞內各種現象的機制與功能。面對許多摸不著頭緒的未知跟必然的失敗,她是怎麼保持好奇心的呢?

不斷挖掘新事物、挑戰未知便是陳瑞華不斷持續的動力。圖/劉志恒攝影

由關鍵分子開啟研究,解答重要細胞調控機制

過去科學界曾發現,癌細胞在缺氧狀態下會快速生長,卻只知其然,不知其所以然。這個大謎題,於 2011 年獲得解答,攻破謎團的正是陳瑞華與研究團隊。在她們發表的「KLHL 20 蛋白藉由泛素化(ubiquitination)作用降解抑癌蛋白PML 的機制」相關研究中,揭曉了癌細胞在身體裡攻城掠地的手段。癌細胞為了稱霸,除了掠奪資源讓自己不斷成長、轉移之外,也要設法清除能阻礙它生長的對手,比如說抑癌蛋白;其中一個途徑,便是使抑癌蛋白被「泛素化」。

什麼是泛素化呢?泛素(ubiquitin)是一種存在於大多數真核細胞中的小蛋白,當細胞內的蛋白質被泛素標記時便會被分解,而泛素化指的就是這段被標記的過程。

當抑癌蛋白被泛素化時,反而自身難保,便沒辦法進行原本抑制癌症的任務。而陳瑞華團隊最受關注的研究主題之一,便是發現了關鍵蛋白質「KLHL 20」會在 HIF-1(缺氧誘導因子,會在缺氧情況被活化)的影響下,和其他分子(Cullin3 和 Roc1)組成「泛素轉接酶(ubiquitin ligase)」,讓能阻止癌細胞擴散的抑癌蛋白 PML 泛素化,進而導致其被分解,使癌細胞得以生長。

我們可以這樣想像:癌細胞是超級大魔王,而 HIF-1 是大魔王的主將,能抑癌的 PML 蛋白是身體裡的衛兵,KLHL 20 蛋白便是在主將 HIF-1 指揮下專剋衛兵的小嘍囉,會阻擋 PML 蛋白的抑癌作用。

發現 KLHL 20 蛋白,以及其如何透過泛素化降解 PML 蛋白的途徑,有如找到了一本關鍵秘典,能揭開癌細胞如何壓制抑癌蛋白的奧秘。研究團隊的守備範圍也不只在 KLHL 20 蛋白上,也包含其他泛素連接酶在癌症中的功能,和更多能調控細胞自噬的泛素化修飾機轉。

陳瑞華團隊在 2011 年發表 KLHL 20蛋白藉由泛素化作用降解抑癌蛋白PML 的機制。圖/研究圖片

正如陳瑞華所言,發現 KLHL 20 蛋白作用的關鍵,並非她與團隊天才橫溢、火眼金睛,而是「意外」加上源源不絕的好奇心。

陳瑞華解釋,她的研究多是從分子機制層面出發,研究某個蛋白質,並將有關的對象連接起來,從而了解其功能。而細胞各式各樣的生理現象都與蛋白質有關,不同研究領域、探討角度慢慢相連相扣,孕育了更多新發現。

以發現 KLHL 20 蛋白來說,一開始其實是團隊注意到抑癌蛋白 DAPK 會與 KLHL 20 蛋白互相結合,但是以前對於這類蛋白質了解不多,線索不足,無法進行深入研究。直到後來許多發表出現,指出這類構型的蛋白質很可能具有泛素轉接酶的功能,才帶來了進一步研究的方向——這是科學領域間互相刺激交流帶來的進展。

而開啟她另一個研究面向——細胞自噬研究——的契機也相當類似,團隊發現了 KLHL 20 蛋白的某個受質與細胞自噬有關,便展開探索。除此之外,陳瑞華也謙虛地表示,對於細胞自噬的研究,中研院生化所提供了非常良好的環境,加上同事間的協作提攜,都是幫助她完成好研究的重要助力。

享受未知,新領域關關難闖關關闖

陳瑞華畢業自臺灣大學農化系,研究所受教於恩師——臺灣大學生化所呂勝春老師,博士班在美國密西根州立大學生化系,研究致癌物質對 DNA 的影響與 DNA 修復機制;博士後研究又轉往了新領域:訊息傳遞(signal transduction),也就是研究細胞內不同的分子如何相互影響、促進或抑制其它分子的功能,來建構細胞內外的訊息網絡。

長期從事研究工作,科學早已成為生活的一部分,然而繁複的生命現象究竟有何魅力讓她樂此不疲?她笑著說:「生命現象總是有很多我們不知道、例外的東西。這些例外都是新的東西,等待你去發掘。」面對未知,對大多數人來說,就代表惱人的不確定感與挑戰,然而對陳瑞華來說,卻滿足了她樂於求知的性格:未知,代表了永遠有新事物可以挖掘跟挑戰。想知道更多,讓她持續探索生命迷宮,從不被牆擋下。

她曾有一位學生,原本做的是癌細胞的研究,並接觸到癌幹細胞的領域,於是主動表示想進一步鑽研神經幹細胞。然而以神經幹細胞——神經前驅細胞進行研究,是陳瑞華之前從未涉獵過的領域,但當她看到學生動機強烈且蓄勢待發,也點燃了自己內在的求知慾,她想,「好吧,那就來挑戰看看吧!」便和學生兩人一起從頭研讀自己也陌生的神經前驅細胞。

培養神經前驅細胞雖還落在陳瑞華熟悉的細胞培養範圍內,然而進行一段時間之後,院內神經科學的專家提出建議,如果只用細胞培養,而沒有實際進入動物實驗,研究會受到侷限。於是又開始與中研院細胞與個體生物學研究所的周申如副研究員合作,投入完全不熟悉的腦部發育。頭兩年因為尚未掌握神經科學的「眉角」,與學生吵架卡關、意見不合的時刻常常發生,但這當然沒讓她們停下。到現在,對於這類研究陳瑞華已經駕輕就熟,和學生討論也不再雞同鴨講。

儘管是未涉略的領域,陳瑞華也無畏的和學生一起鑽研探索。圖/劉志恒攝影

從充滿謎團的蛋白質出發,如遊戲闖關解鎖未知關卡,峰迴路轉的過程,在陳瑞華描述下顯得輕鬆快意,但她也坦言,「(所有新領域)一開始的時候都是超級新奇,同時也超級混沌。」她笑著表示,研究的每個領域著重的問題皆不相同,但她很享受串聯不同觀點、最終融會貫通的過程。

當然,過程中可以向許多專家請益求助,但是要熟悉一個領域,還是必須自己用心鑽研。「問問題可以獲得直接的答案,但要真正融會貫通,則得讓整個人浸泡在裡面。」她認為,發展科學領域,本來就需要盡量探索不同面向。一個領域題材中若能加入不同的角度、不同的技術,該領域就更能發揚光大。

別預設立場,勇敢找尋自己的核心價值

也許是因為自己做研究也是跨範疇、穿領域,陳瑞華在帶領實驗室團隊時,也讓學生自由探索喜歡的方向。她說,剛開始帶學生時,也曾經把自己的自我要求套在學生身上,但後來體悟到每個人的特質不同,「發現學生們辦不到(自己的標準),但也發覺沒有必要辦到。」陳瑞華說。

她進一步闡述,帶領學生的重點在於挖掘每一位學生的長處,並讓他們盡量發揮所愛與所長,就像細胞一樣,每個細胞都有各自的功能,「沒有」且「不能」用統一的框架衡量,把對的人放到對的位置,實驗室就能活絡地運轉起來,每位學生各司其職、也找到自己的核心價值。

陳瑞華在帶領團隊時會讓學生們自由探索喜歡的方向。圖/劉志恒攝影

陳瑞華建議有志進入科學界的年輕學生,傾聽內心的聲音,因為找到自己真正喜愛的事情是任何一行成功的不二法門,對於女性科學家來說也是如此。

陳瑞華說,曾遇過學生覺得自己「資質不夠」而害怕走學術研究,也聽說過有女學生因為想要生兒育女,而考慮放棄攻讀博士。她鼓勵年輕人,不要預設太多,以免躊躇不前,聽不見內心真正的渴望,反而該趁著年輕、適應力強的時候多方嘗試,通常自然而然就會了解自己的追求。

談到台灣女性科學家的處境,她以自己大學時期女性教授和學生的多寡為例說明,「以前系上一位女老師都沒有,多少會產生『這一行是不是不適合女生?』的想法,不過現在女老師漸多,有興趣的女孩們真的不用再多慮了!」

曾經缺乏女性楷模的科研領域,已經隨著時間出現了很大變化。社會無形的壓力也逐步減少,陳瑞華鼓勵女性多肯定自己,「從事研究當然需要毅力」,但只要別因性別而質疑自己,正視內心的渴望,就算身處迷宮,路就在前方。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

參考資料

  1. Yuan, W. C., Lee, Y. R., Huang, S. F., Lin, Y. M., Chen, T. Y., Chung, H. C., … & Lu, L. T. (2011). A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin ligase-dependent pathway targets PML to potentiate HIF-1 signaling and prostate cancer progression. Cancer cell, 20(2), 214-228.
  2. 中研院電子報:首度找到腫瘤細胞缺氧反應關鍵蛋白KLHL20 生化所陳瑞華提供癌研究新途徑
  3. 台灣女科學家創新研究卓著 推升醫藥技術和全民健康 中研院特聘研究員陳瑞華榮獲「第九屆台灣傑出女科學家獎」
  4. 中研院電子報 發現終止細胞自噬的關鍵因子 可防止細胞死亡及肌肉萎縮
  5. 中央研究院 生物化學研究所 陳瑞華博士
  6. Liu, C. C., Lin, Y. C., Chen, Y. H., Chen, C. M., Pang, L. Y., Chen, H. A., … & Chen, R. H. (2016). Cul3-KLHL20 ubiquitin ligase governs the turnover of ULK1 and VPS34 complexes to control autophagy termination. Molecular cell, 61(1), 84-97.
  7. Lee, Y. R., Yuan, W. C., Ho, H. C., Chen, C. H., Shih, H. M., & Chen, R. H. (2010). The Cullin 3 substrate adaptor KLHL20 mediates DAPK ubiquitination to control interferon responses.The EMBO journal, 29(10), 1748-1761.
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對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

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參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

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你該知道的事情:吸菸對身體有害,這句話是真的嗎?
科奇_96
・2023/03/07 ・2845字 ・閱讀時間約 5 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

1 月 12 日立法院三讀通過修正「菸害防制法」部分條文,你有曾想過,小時候而熟能詳的吸菸對身體有害,這句話的出處是哪裡嗎?還有吸菸如何對身體有害呢?

菸草什麼時候開始被認為對身體有害?

最早可以追溯到 1602 年的匿名投稿論文《煙囪清潔工的工作》[ 2 ],其中指出,煙灰經常造成煙囪清潔工出現一些疾病,而菸草可能也有類似的影響,這是已知最早將吸菸與對身體有不良影響掛勾。

但直到 1964 年,美國公共衛生部長路德·泰瑞 (Luther Terry) 發佈了一篇名為《吸煙與健康》[ 3 ]的報告,文章中直接寫到「香菸與人類肺癌有關」、「罹患肺癌的風險隨吸菸期間和每日吸菸數量而提高,並隨戒菸時間而降低」,並做出了一個結論「吸煙會導致癌症」。

吸菸與肺癌常被連結在一起。圖/envatoelements

這時候你可能會想,那所以他們有直接證據來證實嗎?但事實是在這篇論文發布的當下,其他他們手中握有的證據並不是非常足夠,但為何當時候美國公共衛生部長就直接結論吸菸是肺癌的成因呢?

為何研究證據不足,還說吸菸會造成癌症呢?

首先,我們先介紹一下時空背景:

  1. 約 1960 年,美國的吸菸人數推測有大約 40 %,而且其中半數以上的人每天至少吸一包煙,也就是 20 支以上[ 4 ]
  2. 在 1900 年初期,其實肺癌是十分罕見的疾病。1898 年有一名博士生寫了一篇文章,檢視當時全世界所有的肺癌病例,總共只有 140 例[ 5 ]。但二十世紀時,肺癌案例激增,同時香菸的銷售量也增加。
  3. 1950 年代,越來越多期刊將吸菸認為可能是造成癌症的成因[ 7-11 ]

這時候你可能發現了,吸菸和癌症似乎真的有點關聯,那我們該怎麼證明呢?這時候我們可以透過隨機對照實驗來比較吸菸者與非吸菸者,兩者在於肺癌發生率的差別。

你可能會問,那隨機對照實驗是什麼?簡單來說就是找兩組人,並將其分為變因控制幾乎相同的兩組,並讓一組保持不吸菸的狀態,讓另一組保持著持續吸菸的狀態,然後每年檢查他們的身體狀況,這樣我們就可以有個最直觀的證據來檢測吸菸到底有沒有害。

這時候你一定很好奇,那結果呢?這邊我簡單介紹兩個結論:吸菸者死於肺癌的機率平均是不吸菸者的 11 倍,而吸菸量較多的人死亡的風險比不吸菸者高出 120 %[ 3 ],這時候你一定會說,明明都有這些統計數字了阿,那為什麼還會說證據不足呢?

因為當時並不知道吸菸是如何造成肺癌的,就像當時菸草業者說:「有任何人能夠證明香煙煙霧中發現的任何成分是造成肺癌的原因嗎?並沒有。[ 6 ]」,他們的說詞是:「很多都有關聯,但你們沒有明確證據的猜測,這件事就是『不一定』是對的。」

當時還沒有找出香菸煙霧中導致肺癌的明確證據。圖/envatoelements

那為什麼美國公共衛生部就直接說吸菸就會導致肺癌呢?其實他們並不知道,但他們藉由一下幾點原因才決定禁止:

  1. 肺癌人口比例激增發生在吸菸人口增加後。
  2. 絕大多數的肺癌患者有吸菸。
  3. 不同族群中都出現這關聯。
  4. 吸菸風險相當高,如果吸更多菸風險更高。
  5. 肺癌存活率低。

所以雖然沒有像現在一樣多的證據來支持吸菸是如何造成肺癌,但美國公共衛生部還是決定宣布吸菸會導致癌症。

越來越多的證據證明,吸菸是如何傷害身體

前面我們說到,科學家從統計上面找到吸菸與肺癌之間的關聯,現在我要從生物與化學的角度來探討,煙霧與肺癌之間的直接關聯。

這時候我們可以從香菸含有的成分下手,找出其中的致癌物,也就是引起癌症的分子,從實驗數據來看,香煙煙霧至少含有 3500 種化合物和 55 種致癌物質,其中以多環芳香烴(PAHs)和 4 -甲基亞硝胺基 – 1 – 3 – 吡啶基 – 1 -丁酮(NNK)作為致癌的主要分子[ 12 ]

這邊我以 NNK 為例,實驗人員利用給予老鼠不同劑量的 NNK ,來測試老鼠食用多少 NNK 才會罹癌,從數據上來看老鼠的半數致死量 (LD50) 為每公斤 1 克[ 13 ]。半數致死量換句話來說,也就是多少劑量可以造成一半的生物致死,拿上述的實驗為例,假設老鼠平均體重為 300 克,那我們投放含有 0.3 克 NNK 的物質就可以造成半數的老鼠死亡。

那究竟為什麼 NNK 會造成癌症呢?別急,我們先看看 NNK 進入身體內會發生什麼事?不難想像的是,大部分 NNK 就會順著身體的清理機制離開身體,但少部分的 NNK 會被 P450 細胞色素(身體裡的一種蛋白質,主要作用是催化氧化有機化合物)代謝成具活性的 NNK ,而這個活性物質就會與身體裡的 DNA 結合,結合後就會造成致癌基因和腫瘤抑制基因的有害突變,這可以被認為是腫瘤造成的起始[ 14 ]

最後你可能會問,到底是什麼基因突變才會造成肺癌?答案就是 KRAS 和 TP53 這兩個基因,同時它們也被認為是肺癌的預測指標[ 15 ]

菸草中的 NNK 導致 KRAS 和 TP53 兩種基因突變,因此導致肺癌。圖/envatoelements

結論

我們可以簡單來說,吸菸為何會造成癌症,因為吸菸中的有害物質 NNK ,會進入人體中,然後被 P450 細胞色素激活並與 DNA 結合,然後碰巧與 KRAS 和 TP53 其中一個基因結合,就會讓人有很高機率會的癌症。

這個看起來很簡單的結論,其實也是每個科學家花很多時間,與實驗動物們的貢獻,才讓他們說明了燃燒後的菸草產生化學物質是如何對我們的健康產生威脅,使得我們制訂嚴苛的法案,去警告大家香菸的危害,讓我們可以活得更健康。

後記-有趣的小故事 

從歷史我們能夠了解,要釐清真相並非一件容易的事,其實在 1920 年代就有一名化學家 Angel Honorio Roffo 通過實驗證明,燃燒煙草產生的焦油會誘發癌症,可惜不幸的是因為二戰的緣故,德語的醫學期刊就被世人給遺忘,不然就不會有找不到菸草致癌的實驗證據[ 16 ]

參考資料

  1. 菸害防制法三讀祭重罰 禁電子煙 (https://reurl.cc/rZWmYb) (1.14.23)
  2. A brief history of smoking (https://reurl.cc/jR0L71) (1.14.23)
  3. Terry, Luther, and S. Woodruff. “Smoking and health: report of the Advisory Committee to the Surgeon General of the United States.” U-23 Department of Health, Education and Welfare. Washington DC: Public Health Service Publication 1103 (1964).
  4. Fewer Heavy Users Among Shrinking US Smoking Population (https://reurl.cc/GX3LEv) (1.17.23)
  5. Zaidan, George. Ingredients: The Strange Chemistry of What We Put in Us and on Us. 1st ed., Dutton, 2020.
  6. K. Michael Cummings, Anthony Brown, Richard O’Connor; The Cigarette Controversy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 June 2007; 16 (6): 1070–1076. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-06-0912.
  7. Schrek R, Baker LA, Ballard GP, Dolgoff S. Tobacco smoking as an etiologic factor in disease. I. Cancer. Cancer Res 1950;10:49–58.
  8. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma. JAMA 1950;143:329–336.
  9. Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950;143:336–8.
  10. Wynder EL, Grahmam EA, Croninger AB. Experimental product of carcinoma with cigarette tar. Cancer Res 1953;13:855–4.
  11. Hammond EC, Horn D. The relationship between human smoking habits and death rates: a follow-up study of 187,766 men. JAMA 1954;155:1316–28.
  12. Stephen S. Hecht, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 91, Issue 14, 21 July 1999, Pages 1194–1210, https://doi.org/10.1093/jnci/91.14.1194.
  13. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 2486.
  14. Xue J, Yang S, Seng S. Mechanisms of Cancer Induction by Tobacco-Specific NNK and NNN. Cancers (Basel). 2014 May 14;6(2):1138-56. doi: 10.3390/cancers6021138. PMID: 24830349; PMCID: PMC4074821.
  15. Gao W, Jin J, Yin J, Land S, Gaither-Davis A, Christie N, Luketich JD, Siegfried JM, Keohavong P. KRAS and TP53 mutations in bronchoscopy samples from former lung cancer patients. Mol Carcinog. 2017 Feb;56(2):381-388. doi: 10.1002/mc.22501. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27182622.
  16. Proctor RN. Angel H Roffo: the forgotten father of experimental tobacco carcinogenesis. Bull World Health Organ. 2006 Jun;84(6):494-6. doi: 10.2471/blt.06.031682. Epub 2006 Jun 21. PMID: 16799735; PMCID: PMC2627373.
科奇_96
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盤點重要疫苗接種,預防流感重症、降低 HPV 病毒感染
careonline_96
・2022/12/29 ・2186字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

COVID-19 疫情受到極大的關注,但是當新冠肺炎疫苗成為焦點之後,許多重要疫苗,例如流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗、HPV 疫苗、輪狀病毒疫苗、水痘疫苗等便可能受到忽略。隨著新冠肺炎疫情趨緩,許多民眾開始重新檢視這些病毒帶來的健康威脅。

為了因應新冠肺炎,大家都會採取各種防疫措施,例如戴口罩、勤洗手、保持社交距離、避免群聚等,這些防疫措施除了有助預防新冠肺炎病毒之外,也能預防各種呼吸道病毒、腸胃道病毒,使遭到感染的人數大幅下降。

當自然感染的人數較少時,如果大家又沒有接種疫苗,便無法形成群體免疫。因此在新冠肺炎 COVID-19 防疫規定逐步放寬之後,各種呼吸道病毒、腸胃道病毒的疫情便可能逐漸升溫。

預防重症的疫苗

「進入秋、冬季節,大家要記得打流感疫苗!」台灣疫苗推動協會理事長黃玉成醫師指出,因為流感病毒很容易發生變異,每年流行的病毒株皆不太相同,所以需要每年施打流感疫苗才能產生保護力,預防流感重症的發生。

肺炎鏈球菌存在人類鼻腔內,可以透過飛沫傳染,容易遭到感染的族群包括 5 歲以下幼童、65 歲以上老年人、慢性病患(如慢性腎病變、慢性心臟疾病、糖尿病、慢性肺病、慢性肝病等)、先天或後天免疫功能不全患者。

肺炎鏈球菌可能導致肺炎、腦膜炎、心包膜炎、菌血症、敗血症等嚴重併發症,恐導致死亡。黃玉成醫師提醒,肺炎鏈球菌是導致流行性感冒併發細菌性肺炎的主要病原菌之一,年長者要考慮接種肺炎鏈球菌疫苗,降低重症的風險。

輪狀病毒可透過食物、飲水傳染,是造成幼兒腸胃炎的重要原因,常見症狀包括嘔吐、腹瀉、腹痛、發燒、食慾不振等,嚴重上吐下瀉會造成脫水,而經常需要住院治療。目前已有輪狀病毒口服疫苗,出生滿2個月便可以接種,有助降低輪狀病毒感染的機會。

預防癌症的疫苗

人類乳突病毒 HPV 主要經由性接觸傳染,遭到感染後通常沒有明顯症狀,所以不容易察覺。目前沒有治療人類乳突病毒的藥物,多數患者會漸漸痊癒,但是有部分患者會演變成持續性感染,增加罹患癌症的機會。

人類乳突病毒 HPV 有很多型,其中幾型可能增加罹患癌症的風險,黃玉成醫師表示,在女性可能導致子宮頸癌、陰道癌,在男性還可能導致頭頸癌、咽喉癌、肛門癌等。

HPV 疫苗便是針對幾個較容易導致癌症的病毒型別(如第 16、18、52、58、31、33 型等),希望可以降低遭到感染的機會,進而預防相關癌症的發生。於尚未有性接觸、沒有感染過人類乳突病毒時接種 HPV 疫苗,能發揮較佳的保護效果,不過有性接觸後仍然可以接種。HPV 疫苗為非活性疫苗,9 至 45 歲的男性與女性皆可以接種,以提升保護力。

目前全世界有超過 100 個國家將 HPV 疫苗納入國家疫苗接種計畫,其中一半國家鼓勵男女共同施打,而台灣國民健康署目前也推動國中女生公費接種 HPV 疫苗的服務,期待未來可以達到兩性疫苗平權的目標,讓男生也能公費接種 HPV 疫苗。

除了接種 HPV 疫苗之外,安全性行為(包括全程使用保險套、避免多重性伴侶)也有助於降低感染人類乳突病毒的風險。

在接種 HPV 疫苗後,仍要定期做子宮頸抹片檢查,國民健康署補助 30 歲以上婦女每年一次子宮頸抹片檢查,未滿 30 歲已有性行為 3 年以上的女性,也可考慮自行就醫接受子宮頸抹片檢查,才能及早發現子宮頸病變,及早接受治療。

可以同時接種兩種疫苗嗎?

面對多種可能需要接種的疫苗,民眾經常會問,「可以同時接種兩種疫苗嗎?」

能否同時接種疫苗,會考慮疫苗的屬性。黃玉成醫師解釋,如果兩者都是非活性疫苗,可以同時施打;如果分別是活性疫苗與非活性疫苗,也可以同時施打,或在接近的時間內分別施打;如果是活性疫苗與活性疫苗,例如麻疹、腮腺炎、水痘,可以同時施打,但是如果不同時施打,就需要間隔 1 個月以上。

「不能同時施打的疫苗其實不多,如果有相關疑問都可以詢問您的醫師。」黃玉成醫師說,「同時接種兩種疫苗時,可以接種在不同的手臂。如果需要施打第三種疫苗,建議相隔一段距離施打。」

貼心小提醒

疫苗是非常重要的發明,能夠幫助人類對特定病原產生保護力,減少重症發生、降低罹癌風險。新冠肺炎疫情讓我們體會到疫苗的重要性,也可藉此機會盤點,檢視疫苗接種計畫,保護自己,也保護家人!

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