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敞開心胸挑戰未知,發現抗癌關鍵「KLHL 20 蛋白」——陳瑞華專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/03/15 ・4333字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2016 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第九屆傑出獎得主

  • 現為中研院特聘研究員的陳瑞華,大學畢業於臺灣大學生化系,隨後取得生化科學研究所碩士,並在 1991 年於美國密西根州立大學生化系取得博士學位。返台後任教在臺灣大學分子醫學研究所任教十年,而後轉入中央研究院生物化學研究所至今,於 2019 年接任中華民國細胞及分子生物學學會第 15 屆理事長。陳瑞華的專長為訊息傳遞、蛋白質修飾,研究範疇擴及細胞生物學與神經科學;研究成果在癌生物學領域有著創新性的突破。

「本來常常就會失敗,會和你想像的不一樣,」做過研究的人,聽了這句話肯定心有戚戚焉,卻也不免嘆口氣。在研究過程中不斷遭受挫折,不會讓人很漚很喪志嗎?發表過諸多突破性研究的中研院特聘研究員陳瑞華卻以柔和的語氣說:「就是跟你想像不一樣,才是最創新的發現。」

陳瑞華的研究有許多都與待解謎的生命分子有關,她破解這些謎般分子與不同分子的互動,從而得知細胞內各種現象的機制與功能。面對許多摸不著頭緒的未知跟必然的失敗,她是怎麼保持好奇心的呢?

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不斷挖掘新事物、挑戰未知便是陳瑞華不斷持續的動力。圖/劉志恒攝影

由關鍵分子開啟研究,解答重要細胞調控機制

過去科學界曾發現,癌細胞在缺氧狀態下會快速生長,卻只知其然,不知其所以然。這個大謎題,於 2011 年獲得解答,攻破謎團的正是陳瑞華與研究團隊。在她們發表的「KLHL 20 蛋白藉由泛素化(ubiquitination)作用降解抑癌蛋白PML 的機制」相關研究中,揭曉了癌細胞在身體裡攻城掠地的手段。癌細胞為了稱霸,除了掠奪資源讓自己不斷成長、轉移之外,也要設法清除能阻礙它生長的對手,比如說抑癌蛋白;其中一個途徑,便是使抑癌蛋白被「泛素化」。

什麼是泛素化呢?泛素(ubiquitin)是一種存在於大多數真核細胞中的小蛋白,當細胞內的蛋白質被泛素標記時便會被分解,而泛素化指的就是這段被標記的過程。

當抑癌蛋白被泛素化時,反而自身難保,便沒辦法進行原本抑制癌症的任務。而陳瑞華團隊最受關注的研究主題之一,便是發現了關鍵蛋白質「KLHL 20」會在 HIF-1(缺氧誘導因子,會在缺氧情況被活化)的影響下,和其他分子(Cullin3 和 Roc1)組成「泛素轉接酶(ubiquitin ligase)」,讓能阻止癌細胞擴散的抑癌蛋白 PML 泛素化,進而導致其被分解,使癌細胞得以生長。

我們可以這樣想像:癌細胞是超級大魔王,而 HIF-1 是大魔王的主將,能抑癌的 PML 蛋白是身體裡的衛兵,KLHL 20 蛋白便是在主將 HIF-1 指揮下專剋衛兵的小嘍囉,會阻擋 PML 蛋白的抑癌作用。

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發現 KLHL 20 蛋白,以及其如何透過泛素化降解 PML 蛋白的途徑,有如找到了一本關鍵秘典,能揭開癌細胞如何壓制抑癌蛋白的奧秘。研究團隊的守備範圍也不只在 KLHL 20 蛋白上,也包含其他泛素連接酶在癌症中的功能,和更多能調控細胞自噬的泛素化修飾機轉。

陳瑞華團隊在 2011 年發表 KLHL 20蛋白藉由泛素化作用降解抑癌蛋白PML 的機制。圖/研究圖片

正如陳瑞華所言,發現 KLHL 20 蛋白作用的關鍵,並非她與團隊天才橫溢、火眼金睛,而是「意外」加上源源不絕的好奇心。

陳瑞華解釋,她的研究多是從分子機制層面出發,研究某個蛋白質,並將有關的對象連接起來,從而了解其功能。而細胞各式各樣的生理現象都與蛋白質有關,不同研究領域、探討角度慢慢相連相扣,孕育了更多新發現。

以發現 KLHL 20 蛋白來說,一開始其實是團隊注意到抑癌蛋白 DAPK 會與 KLHL 20 蛋白互相結合,但是以前對於這類蛋白質了解不多,線索不足,無法進行深入研究。直到後來許多發表出現,指出這類構型的蛋白質很可能具有泛素轉接酶的功能,才帶來了進一步研究的方向——這是科學領域間互相刺激交流帶來的進展。

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而開啟她另一個研究面向——細胞自噬研究——的契機也相當類似,團隊發現了 KLHL 20 蛋白的某個受質與細胞自噬有關,便展開探索。除此之外,陳瑞華也謙虛地表示,對於細胞自噬的研究,中研院生化所提供了非常良好的環境,加上同事間的協作提攜,都是幫助她完成好研究的重要助力。

享受未知,新領域關關難闖關關闖

陳瑞華畢業自臺灣大學農化系,研究所受教於恩師——臺灣大學生化所呂勝春老師,博士班在美國密西根州立大學生化系,研究致癌物質對 DNA 的影響與 DNA 修復機制;博士後研究又轉往了新領域:訊息傳遞(signal transduction),也就是研究細胞內不同的分子如何相互影響、促進或抑制其它分子的功能,來建構細胞內外的訊息網絡。

長期從事研究工作,科學早已成為生活的一部分,然而繁複的生命現象究竟有何魅力讓她樂此不疲?她笑著說:「生命現象總是有很多我們不知道、例外的東西。這些例外都是新的東西,等待你去發掘。」面對未知,對大多數人來說,就代表惱人的不確定感與挑戰,然而對陳瑞華來說,卻滿足了她樂於求知的性格:未知,代表了永遠有新事物可以挖掘跟挑戰。想知道更多,讓她持續探索生命迷宮,從不被牆擋下。

她曾有一位學生,原本做的是癌細胞的研究,並接觸到癌幹細胞的領域,於是主動表示想進一步鑽研神經幹細胞。然而以神經幹細胞——神經前驅細胞進行研究,是陳瑞華之前從未涉獵過的領域,但當她看到學生動機強烈且蓄勢待發,也點燃了自己內在的求知慾,她想,「好吧,那就來挑戰看看吧!」便和學生兩人一起從頭研讀自己也陌生的神經前驅細胞。

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培養神經前驅細胞雖還落在陳瑞華熟悉的細胞培養範圍內,然而進行一段時間之後,院內神經科學的專家提出建議,如果只用細胞培養,而沒有實際進入動物實驗,研究會受到侷限。於是又開始與中研院細胞與個體生物學研究所的周申如副研究員合作,投入完全不熟悉的腦部發育。頭兩年因為尚未掌握神經科學的「眉角」,與學生吵架卡關、意見不合的時刻常常發生,但這當然沒讓她們停下。到現在,對於這類研究陳瑞華已經駕輕就熟,和學生討論也不再雞同鴨講。

儘管是未涉略的領域,陳瑞華也無畏的和學生一起鑽研探索。圖/劉志恒攝影

從充滿謎團的蛋白質出發,如遊戲闖關解鎖未知關卡,峰迴路轉的過程,在陳瑞華描述下顯得輕鬆快意,但她也坦言,「(所有新領域)一開始的時候都是超級新奇,同時也超級混沌。」她笑著表示,研究的每個領域著重的問題皆不相同,但她很享受串聯不同觀點、最終融會貫通的過程。

當然,過程中可以向許多專家請益求助,但是要熟悉一個領域,還是必須自己用心鑽研。「問問題可以獲得直接的答案,但要真正融會貫通,則得讓整個人浸泡在裡面。」她認為,發展科學領域,本來就需要盡量探索不同面向。一個領域題材中若能加入不同的角度、不同的技術,該領域就更能發揚光大。

別預設立場,勇敢找尋自己的核心價值

也許是因為自己做研究也是跨範疇、穿領域,陳瑞華在帶領實驗室團隊時,也讓學生自由探索喜歡的方向。她說,剛開始帶學生時,也曾經把自己的自我要求套在學生身上,但後來體悟到每個人的特質不同,「發現學生們辦不到(自己的標準),但也發覺沒有必要辦到。」陳瑞華說。

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她進一步闡述,帶領學生的重點在於挖掘每一位學生的長處,並讓他們盡量發揮所愛與所長,就像細胞一樣,每個細胞都有各自的功能,「沒有」且「不能」用統一的框架衡量,把對的人放到對的位置,實驗室就能活絡地運轉起來,每位學生各司其職、也找到自己的核心價值。

陳瑞華在帶領團隊時會讓學生們自由探索喜歡的方向。圖/劉志恒攝影

陳瑞華建議有志進入科學界的年輕學生,傾聽內心的聲音,因為找到自己真正喜愛的事情是任何一行成功的不二法門,對於女性科學家來說也是如此。

陳瑞華說,曾遇過學生覺得自己「資質不夠」而害怕走學術研究,也聽說過有女學生因為想要生兒育女,而考慮放棄攻讀博士。她鼓勵年輕人,不要預設太多,以免躊躇不前,聽不見內心真正的渴望,反而該趁著年輕、適應力強的時候多方嘗試,通常自然而然就會了解自己的追求。

談到台灣女性科學家的處境,她以自己大學時期女性教授和學生的多寡為例說明,「以前系上一位女老師都沒有,多少會產生『這一行是不是不適合女生?』的想法,不過現在女老師漸多,有興趣的女孩們真的不用再多慮了!」

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曾經缺乏女性楷模的科研領域,已經隨著時間出現了很大變化。社會無形的壓力也逐步減少,陳瑞華鼓勵女性多肯定自己,「從事研究當然需要毅力」,但只要別因性別而質疑自己,正視內心的渴望,就算身處迷宮,路就在前方。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

參考資料

  1. Yuan, W. C., Lee, Y. R., Huang, S. F., Lin, Y. M., Chen, T. Y., Chung, H. C., … & Lu, L. T. (2011). A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin ligase-dependent pathway targets PML to potentiate HIF-1 signaling and prostate cancer progression. Cancer cell, 20(2), 214-228.
  2. 中研院電子報:首度找到腫瘤細胞缺氧反應關鍵蛋白KLHL20 生化所陳瑞華提供癌研究新途徑
  3. 台灣女科學家創新研究卓著 推升醫藥技術和全民健康 中研院特聘研究員陳瑞華榮獲「第九屆台灣傑出女科學家獎」
  4. 中研院電子報 發現終止細胞自噬的關鍵因子 可防止細胞死亡及肌肉萎縮
  5. 中央研究院 生物化學研究所 陳瑞華博士
  6. Liu, C. C., Lin, Y. C., Chen, Y. H., Chen, C. M., Pang, L. Y., Chen, H. A., … & Chen, R. H. (2016). Cul3-KLHL20 ubiquitin ligase governs the turnover of ULK1 and VPS34 complexes to control autophagy termination. Molecular cell, 61(1), 84-97.
  7. Lee, Y. R., Yuan, W. C., Ho, H. C., Chen, C. H., Shih, H. M., & Chen, R. H. (2010). The Cullin 3 substrate adaptor KLHL20 mediates DAPK ubiquitination to control interferon responses.The EMBO journal, 29(10), 1748-1761.
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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

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機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
圖/照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
圖/照護線上

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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