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敞開心胸挑戰未知,發現抗癌關鍵「KLHL 20 蛋白」——陳瑞華專訪

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/03/15 ・4333字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

2016 年「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第九屆傑出獎得主

  • 現為中研院特聘研究員的陳瑞華,大學畢業於臺灣大學生化系,隨後取得生化科學研究所碩士,並在 1991 年於美國密西根州立大學生化系取得博士學位。返台後任教在臺灣大學分子醫學研究所任教十年,而後轉入中央研究院生物化學研究所至今,於 2019 年接任中華民國細胞及分子生物學學會第 15 屆理事長。陳瑞華的專長為訊息傳遞、蛋白質修飾,研究範疇擴及細胞生物學與神經科學;研究成果在癌生物學領域有著創新性的突破。

「本來常常就會失敗,會和你想像的不一樣,」做過研究的人,聽了這句話肯定心有戚戚焉,卻也不免嘆口氣。在研究過程中不斷遭受挫折,不會讓人很漚很喪志嗎?發表過諸多突破性研究的中研院特聘研究員陳瑞華卻以柔和的語氣說:「就是跟你想像不一樣,才是最創新的發現。」

陳瑞華的研究有許多都與待解謎的生命分子有關,她破解這些謎般分子與不同分子的互動,從而得知細胞內各種現象的機制與功能。面對許多摸不著頭緒的未知跟必然的失敗,她是怎麼保持好奇心的呢?

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不斷挖掘新事物、挑戰未知便是陳瑞華不斷持續的動力。圖/劉志恒攝影

由關鍵分子開啟研究,解答重要細胞調控機制

過去科學界曾發現,癌細胞在缺氧狀態下會快速生長,卻只知其然,不知其所以然。這個大謎題,於 2011 年獲得解答,攻破謎團的正是陳瑞華與研究團隊。在她們發表的「KLHL 20 蛋白藉由泛素化(ubiquitination)作用降解抑癌蛋白PML 的機制」相關研究中,揭曉了癌細胞在身體裡攻城掠地的手段。癌細胞為了稱霸,除了掠奪資源讓自己不斷成長、轉移之外,也要設法清除能阻礙它生長的對手,比如說抑癌蛋白;其中一個途徑,便是使抑癌蛋白被「泛素化」。

什麼是泛素化呢?泛素(ubiquitin)是一種存在於大多數真核細胞中的小蛋白,當細胞內的蛋白質被泛素標記時便會被分解,而泛素化指的就是這段被標記的過程。

當抑癌蛋白被泛素化時,反而自身難保,便沒辦法進行原本抑制癌症的任務。而陳瑞華團隊最受關注的研究主題之一,便是發現了關鍵蛋白質「KLHL 20」會在 HIF-1(缺氧誘導因子,會在缺氧情況被活化)的影響下,和其他分子(Cullin3 和 Roc1)組成「泛素轉接酶(ubiquitin ligase)」,讓能阻止癌細胞擴散的抑癌蛋白 PML 泛素化,進而導致其被分解,使癌細胞得以生長。

我們可以這樣想像:癌細胞是超級大魔王,而 HIF-1 是大魔王的主將,能抑癌的 PML 蛋白是身體裡的衛兵,KLHL 20 蛋白便是在主將 HIF-1 指揮下專剋衛兵的小嘍囉,會阻擋 PML 蛋白的抑癌作用。

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發現 KLHL 20 蛋白,以及其如何透過泛素化降解 PML 蛋白的途徑,有如找到了一本關鍵秘典,能揭開癌細胞如何壓制抑癌蛋白的奧秘。研究團隊的守備範圍也不只在 KLHL 20 蛋白上,也包含其他泛素連接酶在癌症中的功能,和更多能調控細胞自噬的泛素化修飾機轉。

陳瑞華團隊在 2011 年發表 KLHL 20蛋白藉由泛素化作用降解抑癌蛋白PML 的機制。圖/研究圖片

正如陳瑞華所言,發現 KLHL 20 蛋白作用的關鍵,並非她與團隊天才橫溢、火眼金睛,而是「意外」加上源源不絕的好奇心。

陳瑞華解釋,她的研究多是從分子機制層面出發,研究某個蛋白質,並將有關的對象連接起來,從而了解其功能。而細胞各式各樣的生理現象都與蛋白質有關,不同研究領域、探討角度慢慢相連相扣,孕育了更多新發現。

以發現 KLHL 20 蛋白來說,一開始其實是團隊注意到抑癌蛋白 DAPK 會與 KLHL 20 蛋白互相結合,但是以前對於這類蛋白質了解不多,線索不足,無法進行深入研究。直到後來許多發表出現,指出這類構型的蛋白質很可能具有泛素轉接酶的功能,才帶來了進一步研究的方向——這是科學領域間互相刺激交流帶來的進展。

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而開啟她另一個研究面向——細胞自噬研究——的契機也相當類似,團隊發現了 KLHL 20 蛋白的某個受質與細胞自噬有關,便展開探索。除此之外,陳瑞華也謙虛地表示,對於細胞自噬的研究,中研院生化所提供了非常良好的環境,加上同事間的協作提攜,都是幫助她完成好研究的重要助力。

享受未知,新領域關關難闖關關闖

陳瑞華畢業自臺灣大學農化系,研究所受教於恩師——臺灣大學生化所呂勝春老師,博士班在美國密西根州立大學生化系,研究致癌物質對 DNA 的影響與 DNA 修復機制;博士後研究又轉往了新領域:訊息傳遞(signal transduction),也就是研究細胞內不同的分子如何相互影響、促進或抑制其它分子的功能,來建構細胞內外的訊息網絡。

長期從事研究工作,科學早已成為生活的一部分,然而繁複的生命現象究竟有何魅力讓她樂此不疲?她笑著說:「生命現象總是有很多我們不知道、例外的東西。這些例外都是新的東西,等待你去發掘。」面對未知,對大多數人來說,就代表惱人的不確定感與挑戰,然而對陳瑞華來說,卻滿足了她樂於求知的性格:未知,代表了永遠有新事物可以挖掘跟挑戰。想知道更多,讓她持續探索生命迷宮,從不被牆擋下。

她曾有一位學生,原本做的是癌細胞的研究,並接觸到癌幹細胞的領域,於是主動表示想進一步鑽研神經幹細胞。然而以神經幹細胞——神經前驅細胞進行研究,是陳瑞華之前從未涉獵過的領域,但當她看到學生動機強烈且蓄勢待發,也點燃了自己內在的求知慾,她想,「好吧,那就來挑戰看看吧!」便和學生兩人一起從頭研讀自己也陌生的神經前驅細胞。

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培養神經前驅細胞雖還落在陳瑞華熟悉的細胞培養範圍內,然而進行一段時間之後,院內神經科學的專家提出建議,如果只用細胞培養,而沒有實際進入動物實驗,研究會受到侷限。於是又開始與中研院細胞與個體生物學研究所的周申如副研究員合作,投入完全不熟悉的腦部發育。頭兩年因為尚未掌握神經科學的「眉角」,與學生吵架卡關、意見不合的時刻常常發生,但這當然沒讓她們停下。到現在,對於這類研究陳瑞華已經駕輕就熟,和學生討論也不再雞同鴨講。

儘管是未涉略的領域,陳瑞華也無畏的和學生一起鑽研探索。圖/劉志恒攝影

從充滿謎團的蛋白質出發,如遊戲闖關解鎖未知關卡,峰迴路轉的過程,在陳瑞華描述下顯得輕鬆快意,但她也坦言,「(所有新領域)一開始的時候都是超級新奇,同時也超級混沌。」她笑著表示,研究的每個領域著重的問題皆不相同,但她很享受串聯不同觀點、最終融會貫通的過程。

當然,過程中可以向許多專家請益求助,但是要熟悉一個領域,還是必須自己用心鑽研。「問問題可以獲得直接的答案,但要真正融會貫通,則得讓整個人浸泡在裡面。」她認為,發展科學領域,本來就需要盡量探索不同面向。一個領域題材中若能加入不同的角度、不同的技術,該領域就更能發揚光大。

別預設立場,勇敢找尋自己的核心價值

也許是因為自己做研究也是跨範疇、穿領域,陳瑞華在帶領實驗室團隊時,也讓學生自由探索喜歡的方向。她說,剛開始帶學生時,也曾經把自己的自我要求套在學生身上,但後來體悟到每個人的特質不同,「發現學生們辦不到(自己的標準),但也發覺沒有必要辦到。」陳瑞華說。

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她進一步闡述,帶領學生的重點在於挖掘每一位學生的長處,並讓他們盡量發揮所愛與所長,就像細胞一樣,每個細胞都有各自的功能,「沒有」且「不能」用統一的框架衡量,把對的人放到對的位置,實驗室就能活絡地運轉起來,每位學生各司其職、也找到自己的核心價值。

陳瑞華在帶領團隊時會讓學生們自由探索喜歡的方向。圖/劉志恒攝影

陳瑞華建議有志進入科學界的年輕學生,傾聽內心的聲音,因為找到自己真正喜愛的事情是任何一行成功的不二法門,對於女性科學家來說也是如此。

陳瑞華說,曾遇過學生覺得自己「資質不夠」而害怕走學術研究,也聽說過有女學生因為想要生兒育女,而考慮放棄攻讀博士。她鼓勵年輕人,不要預設太多,以免躊躇不前,聽不見內心真正的渴望,反而該趁著年輕、適應力強的時候多方嘗試,通常自然而然就會了解自己的追求。

談到台灣女性科學家的處境,她以自己大學時期女性教授和學生的多寡為例說明,「以前系上一位女老師都沒有,多少會產生『這一行是不是不適合女生?』的想法,不過現在女老師漸多,有興趣的女孩們真的不用再多慮了!」

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曾經缺乏女性楷模的科研領域,已經隨著時間出現了很大變化。社會無形的壓力也逐步減少,陳瑞華鼓勵女性多肯定自己,「從事研究當然需要毅力」,但只要別因性別而質疑自己,正視內心的渴望,就算身處迷宮,路就在前方。

台灣傑出女科學家獎邁入第 15 年,台灣萊雅鼓勵女性追求科學夢想,讓科學領域能兩性均衡參與和貢獻。想成為科學家嗎?妳絕對可以!傑出學姊們在這裡跟妳說:YES!:https://towis.loreal.com.tw/Video.php

本文由 台灣萊雅L’Oréal Taiwan 為慶祝「台灣傑出女科學家獎」15周年而規劃,泛科學企劃執行。

  1. Yuan, W. C., Lee, Y. R., Huang, S. F., Lin, Y. M., Chen, T. Y., Chung, H. C., … & Lu, L. T. (2011). A Cullin3-KLHL20 Ubiquitin ligase-dependent pathway targets PML to potentiate HIF-1 signaling and prostate cancer progression. Cancer cell, 20(2), 214-228.
  2. 中研院電子報:首度找到腫瘤細胞缺氧反應關鍵蛋白KLHL20 生化所陳瑞華提供癌研究新途徑
  3. 台灣女科學家創新研究卓著 推升醫藥技術和全民健康 中研院特聘研究員陳瑞華榮獲「第九屆台灣傑出女科學家獎」
  4. 中研院電子報 發現終止細胞自噬的關鍵因子 可防止細胞死亡及肌肉萎縮
  5. 中央研究院 生物化學研究所 陳瑞華博士
  6. Liu, C. C., Lin, Y. C., Chen, Y. H., Chen, C. M., Pang, L. Y., Chen, H. A., … & Chen, R. H. (2016). Cul3-KLHL20 ubiquitin ligase governs the turnover of ULK1 and VPS34 complexes to control autophagy termination. Molecular cell, 61(1), 84-97.
  7. Lee, Y. R., Yuan, W. C., Ho, H. C., Chen, C. H., Shih, H. M., & Chen, R. H. (2010). The Cullin 3 substrate adaptor KLHL20 mediates DAPK ubiquitination to control interferon responses.The EMBO journal, 29(10), 1748-1761.
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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

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機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
圖/照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
圖/照護線上

肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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台灣第一人 邱文泰獲選國際顯微攝影競賽評審
顯微觀點_96
・2024/06/28 ・4750字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

曾擔任 2023 Taiwan 顯微攝影的評審、成大生醫光學影像核心平台主持人邱文泰,被選為 2024 IOTY 的亞太區評審代表,是台灣第一人!

細胞狗仔隊 專拍細胞不為人知的一面

「我是細胞生物學的愛好者,我們實驗室團隊是細胞生物學的狗仔隊,專拍細胞不為人知的一面。」成大生醫工程系主任邱文泰,帶著笑容自我介紹。

邱文泰專精於活細胞分子造影、光遺傳學以及變化多端的細胞內信使:鈣離子對細胞生理機能的調控。他與團隊近年的重要研究之一,是以光遺傳學精密調控細胞內鈣離子濃度波動,觀察鈣離子如何影響細胞遷移(cell migration)。

20 世紀後半葉,生醫學界逐漸發現鈣離子是功能繁複的細胞訊息傳遞者,可調控授精、細胞增生與死亡、學習與分化,也參與細胞遷移、活化特定轉錄因子。

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傳統生化科技如藥理、化學、物理方法,無法在時間、空間上精準調控與觀測活細胞內的鈣離子變化。細胞如何讀取鈣離子濃度波動(calcium oscillation)訊號,如頻率、幅度等,還是一個待解的謎題。

以光操縱鈣離子通道 解碼鈣離子波動訊號

邱文泰團隊運用光遺傳學(Optogenetics)技術,將人為編輯過的光敏感鈣離子通道蛋白 CatCH(calcium translocating channelrhodopsin)基因轉染(transfect)進入人類骨肉瘤細胞(U2SO)。位在細胞膜的 CatCh 蛋白一旦吸收藍光,就會開啟鈣離子通道,讓胞內的鈣離子濃度快速提升。

光線停止照射,CatCh 就不再輸入鈣離子,細胞原本的平衡機制開始作用,將鈣離子排至胞外(或內質網中),造成細胞質的鈣離子濃度起伏。因此實驗團隊能精密調整骨肉瘤細胞的鈣離子波動,並結合螢光顯微術觀測細胞狀態。

他們以大量表現 Catch 的骨肉瘤細胞(U2OS-CatCh)作為鈣離子波動的主要實驗對象,以藍光照射細胞,調整細胞內鈣離子濃度波動的幅度、週期、頻率、時間等參數。

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在模擬傷口癒合的實驗中,培養皿中間表面被留下一道未被細胞覆蓋的空地,兩側細胞會逐漸往中間遷移、會合,直到將空地填滿。此細胞遷移的過程與人體傷口癒合相似,也與癌細胞在人體擴散的機制有關。

細胞遷移需要細胞骨架與細胞內諸多蛋白質分子聯合運作,參與的分子間還會彼此調控、影響。不同的細胞內訊息分子(即第二信使,second messenger)分別調控不同的蛋白分子路徑。鈣離子在其中的角色眾說紛紜,科學界對詳細機制的認識猶如管中窺豹。

邱文泰團隊發現,對 U2SO-CatCh,0.01 赫茲的藍光照射可帶來顯著高於對照組的細胞遷移量。在 0.1 赫茲的光照下,細胞遷移量卻比沒有照光的對照組更低。

參與細胞遷移的重要轉錄因子 CREB, NFAT, NF‐κB 也由不同強度的鈣離子波動活化,NF‐κB 由較低的鈣離子濃度活化;NFAT 由較高的鈣離子濃度活化;而高或低的鈣離子濃度波動都可以活化 CREB。

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他們的研究不僅印證鈣離子波動可調節癌細胞增生、遷移的理論,也發現鈣離子波動頻率、幅度並非愈高就愈有效。若以 10 赫茲的藍光照射 U2SO 培養皿一個小時,90% 的細胞會死亡,死亡率遠高於波動頻率較低的組別。

透過光遺傳學技術對細胞進行時間、頻率的精準刺激,邱文泰團隊發現鈣離子作為細胞第二信使,能攜帶的訊息比過往的想像更加龐大。也推進了鈣離子訊息的解碼技術,在癌症研究、轉錄因子活化機制研究上,都可能帶來幫助。

堅持研究活細胞,以影像探索未知

熱衷細胞生物學的邱文泰說,「要當細胞狗仔隊,就要有好的相機大砲,才拍得到細胞生活的秘密。」他認為,現代細胞生物學必須要以活細胞為研究材料,才能深入了解細胞生理機制。而拍攝細胞生理活動的顯微設備,是細胞生物學家依賴的重要工具。

邱文泰早期拍攝的「藍眼」:以 FRET(Fluorescence resonance energy transfer)技術拍攝 STIM1 分子和細胞膜上 Orai1 分子結合,帶螢光蛋白的目標分子結合時發生能量轉移,STIM1 會將螢光能量轉移給 Orai1,使其發出橘色螢光。

邱文泰認為,現代的細胞與分子生物學不同過往,需要以影像證據說服科學家同儕。研究發表的依據不再是間接量化的座標點、折線圖、柱狀圖,他說「現在顯微影像是不可或缺的,甚至立體影像才是學術發表的標準。」

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邱文泰分析,隨著類器官(organoid)、層光顯微術(light sheet)、生物組織澄清化(tissue permeabilization)等顯微技術逐漸成熟,精密顯微影像會在生醫研究領域被視為理所然的科學依據。

回想早期接觸的生物學技術,邱文泰笑說,「我那時的研究生都有一件實驗用『戰袍』,上面遍佈黑色斑點,是在暗房被顯影劑沾到的工作痕跡。現在的實驗都用數位影像,研究生恐怕連底片長什麼樣子都不知道。」

邱文泰回憶,數位顯微影像甫推出的時候,學術圈同儕普遍擔心著名期刊不接受新式的數位影像。「誰知道兩三年後,再也沒有人在暗房洗底片!接下來的細胞生物學家,實驗衣都很潔白。」

邱文泰說明,生物學研究會隨著技術演進,愈必要的技術,帶來的改變愈快。他舉例道「傳統的顯微影像以 2D 形式為主,對生物體的模擬有限。3D 影像將是未來生物學研究不可避免的趨勢。」

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不僅植入螢光蛋白、使螢光蛋白遺傳、分子標定等技術成為細胞生物學研究的基本配備,科學家還需要精密的顯微設備才能拍好實驗成果。

生醫光學影像核心平台 共享儀器降低門檻,帶來交流

邱文泰說,儀器的成本與操作的確會形成實驗門檻,因此成大醫學院營運生醫光學影像核心平台,聚集校內學者的貴重光學儀器,由專門經理、技術員負責保養、補充、操作事宜。每個實驗室的成員,甚至附近學校的師生、生技廠商都可以申請使用,僅需負擔相當低廉的費用。

研究生在生醫影像核心平台合作使用倒立雷射共軛焦顯微鏡。

平台內許多貴重儀器都是沈孟儒(成大藥理所特聘教授,現任成大校長)、邱文泰等學者主動提供,他們也樂意無償提供使用教學。擔任平台主持人的邱文泰說,共用貴重儀器可以提升學術圈的整體利益,不但儀器的價值得以充分發揮,研究者們也可以透過平台交流彼此的技術專長。

他舉例道,「最直接的方法,就是看誰最常登記使用特定儀器,就表示他很擅長那項技術,需要的時候可以直接請求合作。」若儀器都留在各自的實驗室裡,這種交流學習的機會無法出現。研究者也不容易嘗試不同儀器的功能,討論不同儀器的優劣長短。

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最嚴格的細胞生物學,點燃學術興趣

邱文泰說,自己出身苗栗鄉間,選填大學志願時沒有明確志向,只想離家遠一點。他覺得自然與生物是成長過程中熟悉的一部分,就選填了大多數的生物學科系。就讀成大生物學系,是分發之下的偶然。

在成大生物學系,周遭同學紛紛進入實驗室做專題,邱文泰卻直到大三還沒建立學術志向。直到的必修課「細胞生物學」結束後,他對實驗的興趣才被點燃。那門課由甫從美國歸來的陳虹樺老師任教,教學與考試都相當嚴格緊湊。

邱文泰回憶當年的細胞生物學課說,「期中考和期末考要寫滿四個小時,而且幾乎全部是申論題。考前壓力很大。」但也因為如此嚴格的學習要求,他踏實地讀完課本上每一個字。通過期末考後,心中充滿成就感,決定加入細胞生理相關的實驗室進行專題研究。

融合美式獨立與日式嚴謹,潛移默化的學術人格培養

求學階段多在成大吸收養分,現在也致力培育成大學生的邱文泰,認為對自己影響最深刻的,是湯銘哲(現任成大生理所特聘教授)和沈孟儒兩位學者的風範。

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邱文泰說,「湯銘哲老師的心胸開闊,重視自由探索與獨立研究,可說是典型美式風格的學者。碩士班學生的題目要自己發想、設計方法,老師負責引導大方向。」而且湯銘哲對學術同儕非常慷慨大方,隔壁實驗室來借任何耗材與設備,或是需要技術協助,他總是樂意援助。

邱文泰笑說,正因為這種慷慨大方,湯銘哲實驗室的成員經常處於「幫助鄰人」的狀態。他回憶說,「當時覺得很忙碌,但成為實驗室主持人之後,發現自己已經被這種風格潛移默化了。」

邱文泰也以樂於分享、協助的風格領導實驗室。他說,「我的學生也經常幫助其他實驗室的同學,我希望他們在互助、分享的氣氛中成長,成為心胸開闊的人。」

自博士班第二年開始,邱文泰加入新成立的沈孟儒實驗室,接受共同指導。他說,「沈孟儒校長是日式風格的學者,對研究與學術寫作追求完美的高標準。他如果看你的論文草稿寫錯超過三個字,就會請你拿回去重寫。」

邱文泰讚賞說,沈孟儒對科學研究的嚴謹要求,是他的職業楷模。他打開會議室的鐵櫃,數十本厚實日誌整齊排列其中。他說「因為沈老師的指導,我直到今天持續寫著實驗日誌,確實記錄每一天的實驗內容。對學生,我也要求交出完整的實驗日誌,才能從我的實驗室畢業。」

嚴謹治學的風格,呈現在邱文泰的實驗室管理,他們的藥品、抗體集合收納且全體共用,每個人都使用相同規格的研究材料。不會出現各用一套藥品,劑量、藥效不同,實驗結果難以重複的狀況。

他說,「材料的品質控制與共享,對實驗成果的精準化和均一化就是一件好事,也是科學研究的必要。」

邱文泰嚴格要求實驗室各種藥品、器材的擺放秩序,收納之後要編寫目錄和標示,任何人都能一目了然。他打趣說,「小偷闖進我們實驗室,根本不需要翻箱倒櫃,他可以按圖索驥找到所有東西。」

這種嚴謹的管理風格深刻地影響邱文泰的學生。他舉例說,一位博士班畢業生回到廈門大學擔任實驗室經理,按照邱文泰一致化與秩序化的風格整理實驗室,不但讓同事感到驚喜,連周遭實驗室的經理也紛紛來學習這種實驗室管理。

融會了兩位迥然不同的成大傑出學者風範,邱文泰長年投入引導成大學生對知識產生興趣,潛移默化對物嚴謹、對人開闊的高尚人格。因此數次獲得輔導、教學方面的優良教師獎。

鮮為人知的是,他其實差點成為高中教師,遠離成大的學術環境。

探索未知,比收入和安穩的生涯更重要

回憶起職涯轉捩點,邱文泰說,「那是人生最困難的決定。我剛退伍就在台南女中得到正式教師職位。眼看有個穩定、待遇不差的職業選擇,卻又被邀請回去讀博士班。」

邱文泰的考慮相當務實:高中教師的薪資高於社會平均、有退休保障,上下班時間穩定還有寒暑假。而博士班學生薪資不如高中教師,更不容易保持生活與工作的平衡。

收入和閒暇時間考量之外,邱文泰更重視學生對知識的態度,他回憶說,「我喜歡對高中生分享最新科學消息,例如當年諾貝爾獎得主與研究內容。」學生們的反應卻是「這些會考嗎?」

高中生在升學制度訓練下,認為只有考試相關的科學知識才是重要的,而高中教師也必須精熟解題技巧。邱文泰坦承,「我體會到,自己並不想走上鑽研教科書上既定知識與解題技巧的職涯。對我來說,更想要的是親手研究、接觸未知。」

邱文泰說,「跟我同屆考上高中老師的同學已經準備退休,而我還在規劃新的研究計畫、主持與眾人研究息息相關的生醫影像核心平台,但是我覺得這樣很充實。」

主持儀器共享平台,減少科學社群的資本差距;傳授學生知識與潛移默化的人格教育,對邱文泰來說毫無義務感,而是讓生醫領域更加蓬勃明朗的充沛機會。

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。