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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文由 工研院 委託，泛科學企劃執行。

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本文轉載自「研之有物」，為「中研院廣告」。

• 採訪撰文｜田偲妤、王怡蓁
• 責任編輯｜田偲妤
• 美術設計｜蔡宛潔

震盪整個台灣的巨響

1999 年 9 月 21 日凌晨 1 點 47 分，一場芮氏規模 7.3 強震將眾人從睡夢中驚醒。震央位於南投縣集集鎮，主因是車籠埔斷層逆向抬升導致全臺多處災情慘重，史稱九二一大地震。

中央研究院「研之有物」專訪院內社會學研究所林宗弘研究員，他與國家地震工程研究中心、國內外學者攜手合著《巨震創生：九二一震災的風險分析與制度韌性》統整臺灣 20 年來地震科學研究成果，記錄受災社區的重生故事。一起了解這場世紀強震，如何促使臺灣災害科學與政策改革向前跨出一大步！

地震災害中隱藏的風險

地震可說是最致命的天災，1989 至 2019 年間，全球前 25 起死亡人數最多的災難，地震就佔了半數以上。而臺灣更是好發地震的高風險區，根據全球地震模型估計，臺灣幾乎全島都有地震風險，在全球地震危害度排行上名列前茅。

其中，九二一地震是臺灣二戰後最嚴重的震災，導致 2444 人不幸罹難、近 11 萬戶房屋全倒或半倒，財產損失超過新臺幣 3 千億。

難以預測的地震造成生命財產的一夕損失，如再加上人為缺失、制度不健全，以及社會本身的貧富差距、階級與族群不平等因素，將加劇災害的嚴重程度。

為防範悲劇再度發生，中研院社會學研究所研究員林宗弘，與國家地震工程研究中心劉季宇博士、國家災害防救科技中心前主任陳亮全教授、師大環境教育研究所林冠慧教授等共同作者，參考聯合國政府間氣候變遷專門委員會（IPCC）多篇文獻，採用包含以下 4 組風險因子的「風險函數」來評估震災隱藏的各種風險。

風險＝

f (危害度 (hazard,+), 暴露度 (exposure,+), 脆弱度 (vulnerability,+), 韌性 (resilience,-),…)

究竟臺灣面臨哪些受災風險與制度缺失？人們如何走出地震陰霾？面對災難我們還可以做什麼？讓我們從 4 組風險因子出發，深入發掘問題癥結！

傷亡主因：無法承受地震的建築物倒塌

地震發生時，我們最先感受到的通常是房屋的晃動。如房屋無法承受震度而倒塌，還是地震引發火災、山崩或土壤液化等災害，都將導致民眾生命財產的損失。

「危害度」與「暴露度」是從地震造成的各種災害，探討如何減緩災害對生命財產的衝擊程度。

九二一地震發生後，全臺的死亡與重傷案例高達 87% 至 96% 是建築物倒塌所致，其中又以「集合住宅」的死傷最為嚴重。

以臺北東星大樓為例，雖然離震央遙遠，卻傳出房屋全倒，造成 73 死、138 傷、14 失蹤的嚴重災情。為何集合住宅會發生大量死傷？這跟臺灣長期落後的法規有關。

「很多制度改革都是被災難推著走的」，林宗弘指出問題癥結。1970 年代以前的建築規範主要沿用日治時期的法規，落後的法規趕不上日新月異的建築技術，更難以規範黑心建商，直到 1964 年白河地震發生後，才刺激政府推出新的建築規範。

然而，70、80 年代正好是臺灣經濟起飛的時期，大量湧入城市的移居人口有高度的居住需求，許多倉促興建的公寓大樓在法規不健全的情況下相對脆弱。

此外，民間還存在許多故意或無心的違法情事，例如黑心建商偷工減料、民眾因風水或生意需求而打掉樑柱等，建築結構的破壞升高了受災風險。

不幸的是，根據國家地震工程研究中心等機構的初步調查，至 2022 年第 2 季，臺灣興建達 30 年以上的老屋數量已超過 460 萬戶，其中隱藏不少危老集合住宅，但礙於產權複雜、都更不易，是防災工作中急待解決卻也最棘手的問題！

如果民眾無法接受拆除危老房屋，還有其他替代方案嗎？國家地震工程研究中心邱聰智博士等研究發現，「危老補強」是大樓管委會、多數民眾較能接受的折衷方案，可在房屋既有結構下進行耐震補強，費用比重建便宜許多。

可惜在建築師簽證、檢驗或補強成本無人願意承擔的情況下，立意良善且成本低廉的危老建築補強政策，尚缺乏激勵民眾參與的制度創新，是目前防災制度上相對弱勢、值得持續思索對策的一環。

創傷心靈的重建

地震不僅震垮房產，還揭露人心脆弱無助的一面，對於社會弱勢族群來說更是雪上加霜。

風險因子之中的「脆弱度」、「韌性」帶我們檢視災民所處的社會、經濟與身心條件，探討如何發揮人際網絡相互扶持的力量，緩解社會不平等加劇的受災風險。

其中，災後的心理復健長期遭到漠視，面對親友驟逝、身體傷痛、家園破滅且頓失經濟依靠等變故，災民得承受排山倒海的身心壓力，需要專業人士適時伸出援手。

臺大心理系吳英璋與陳淑惠等教授看見九二一災民的需求，成立「臺大 921 心理復健小組」，並號召其他院校的心理學家、臨床醫師與社工人員積極投入救災。

1999 年的臺灣社會仍對「災難與創傷心理學」相當陌生，小組成員抱持從做中學的精神累積經驗，開啟了臺灣災難心理衛生元年。

主要服務據點位於受災最嚴重的臺中東勢，由多位臨床心理博士開設「東勢 921 災後身心聯合門診」，也投入在地種子教師的培訓工作，傳授篩檢高危險族群、輔導孩童因應災難創傷的方法。

許多心理輔導人員更陪伴失依孤兒成長，參加孩子們的畢業典禮、婚禮，建立如同親人般堅定的情誼。

災民最常諮商的主題中，有 72% 是因震災而產生的身心症狀、家庭經濟困境，屬於創傷後壓力疾患之一。國際上對於災後心理復原有 5 項介入原則：安、靜、能、繫、望，如今已成為國內因應疫情、公安災難的主要介入策略。

在 5 項心理介入原則中，「能」指的是「促進效能感」，引導災民重新察覺自己有調節情緒、處理人際關係、修復財產與接受職業訓練等能力，有助災民逐步重返正常生活。

而「繫」則是指「促進聯繫感」，協助災民獲得與所愛者、社交族群的聯繫，從中找到解決問題、接納情緒、分享創傷經驗等支持管道。

研究團隊分析九二一震災村里追蹤資料後發現，東勢在震災後 20 多年間，是災區自殺率最低的鄉鎮，證實社區緊密的人際網絡、專業的心理諮商與陪伴，有助降低社會脆弱度、強化災後復原韌性。

災後重建——社區營造的集體力量

社區營造也是災民展現生命韌性的案例之一。過去有人質疑社區營造對災區重建的效益，但林宗弘等學者實際比較南投埔里 33 個里 1999 至 2012 年的家庭平均所得後發現，農村重建和社區營造補助同時投入的里，平均家戶所得明顯提升。

社區營造的目標在於發掘地方資源、發現新價值，提升社區的自信與自主性，為災後重建注入活水。而農村聚落的重建補助主要用來修復硬體設施，缺乏創造新產業價值的作為，也無法留住青壯年人口。

南投縣埔里鎮的桃米社區即是經典的災後創生案例。在九二一地震前，桃米社區是埔里鎮最窮的村里之一，震災重建後卻成為當地 33 個里中，平均家庭所得排行前 5 名的村里，擁有著名的紙教堂與生態園區，吸引每年多達 40 萬遊客造訪。

究竟桃米社區如何成功翻身？關鍵在於社區營造帶起的三層面連結：

內部組織由下而上動員、外部組織跨區交流合作、國際資源跨國援助

桃米社區在災後，由行政院勞工委員會「以工代賑」計畫支付基本工資，鼓勵居民投入家園重建與社區營造工作。

長期與社區合作的新故鄉基金會，也與特有生物研究保育中心、世新大學觀光系合組區域活化運籌團隊，協助居民學習當地生態知識、發展生態旅遊，並於 2001 年啟動生態旅遊試營運，讓「桃米生態村」日漸廣為人知。

2008 年，在新故鄉基金會廖嘉展先生等人的牽線下，日本鷹取紙教堂落腳桃米社區。這座教堂是日本名建築師坂茂為阪神大地震災民所建的精神地標，而神戶災區也在九二一地震後捐贈近千戶組合屋給南投縣。

紙教堂的移地重建不僅展現了人性普世的友愛光輝，新成立的紙教堂新故鄉見學園區，更是結合軟硬體綜效的社會基礎建設，在五年內為社區創造 1.3 億產值、近 200 個就業機會，成為九二一災後復興的象徵。

社會互救！強化韌性應對未來的災難

從 4 組風險因子綜合歸納出潛在的震災風險後，再從歷史制度論分析國家與社會關係對防災制度演化的影響可知：

如果國家與公民社會皆具備動員能力，且願意化解利益分歧、共同投入防救災，將可強化制度韌性，減少下一次震災的風險。

例如在九二一地震後，政府與民間在撤離與搶救政策改革、公有基礎設施與建築補強重建方面，展現較強的制度韌性，從而推動《災害防救法》的立法，在災害發生後能較有系統、有法源依據地實施緊急應變措施，包含動員軍隊、徵用民間機具等。

林宗弘對於震災搶救過程記憶猶新，九二一地震發生時他剛好在成功嶺服役，從事救災物資的運輸補給工作。當時消防署的救災分工尚不完備，再加上許多消防單位也被震垮，屋漏偏逢連夜雨，導致最初的救災工作不是很系統化地進行。

九二一地震讓救災工作獲得重視，後來的桃芝颱風、莫拉克颱風也強化了風災與水災的救災經驗，臺灣現在的救災工作已提升到國際水準。國家及民間力量能在短時間內投入撤離與搶救作業，並提供緊急醫療、臨時安置、心理重建等服務。

然而，還是有一些問題是目前國家與民間都難以解決的，例如危老建築存在很高的暴露度風險，如不進行都市更新或建築補強，難保不會成為下個災難現場。

雖然中央政府有推動國土規劃政策，但都市更新是地方政府職權，需要地方行政單位的積極介入，否則將陷入民間業主與營建財團的利益衝突，使都更停頓或變質。

四面環海的臺灣位處地震帶、颱風必經路徑上，也是全球貿易與交通要衝，導致我們難逃地震、颱風、疫情三大災難的襲擊。惟有掌握各種潛在風險、了解當前的強項與弱勢，才能從國家政策與公民網絡著手，做好面對下一場災難的萬全準備！

延伸閱讀

• 林宗弘、劉季宇、陳亮全等著（2022）。巨震創生：九二一震災的風險分析與制度韌性。臺大出版中心。
• 【研之有物】災前改善社會不公，更是真正地救人一命
• IPCC. 2012. Managing the Risks of Extreme Events and Disasters to Advance Climate Change Adaptation. New York: Cambridge University Press. 
• Turner, B. L. II et al. 2003. A Framework for Vulnerability Analysis in Sustainability Science. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100(14): 8074-8079.
• Lei, Yongdenget al. 2014. Rethinking the Relationships of Vulnerability, Resilience, and Adaptation from A Disaster Risk Perspective. Natural Hazards 70: 609-627.
• Hobfoll, Steven E. et al. 2007. Five Essential Elements of Immediate and Mid-Term Mass Trauma Intervention: Empirical Evidence. Psychiatry: Interpersonal and Biological Processes 70(4): 283-315.
• 私有建築物耐震階段性補強資訊網