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基礎與應用並重,與人息息相關的生技醫藥獎──唐獎生技醫藥獎召集人張文昌專訪

tang-prize_96
・2021/11/03 ・3426字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 唐獎教育基金會 委託,泛科學企劃執行。

  • 採訪 / 泛科學編輯部、 陳亭瑋
  • 撰稿 / 陳亭瑋

座標位於臺灣的「唐獎」,每隔兩年的六月頒發,共有四大獎項,分別為「永續發展」、「生技醫藥」、「漢學」與「法治」,以表彰重要的研究者,對於人類文明做出的重大貢獻。

其中,頒予醫學、藥學等領域的傑出貢獻的唐獎生技醫藥獎,與一般人日常生活、生老病死最息息相關。在這過去的幾十年間,生技醫藥日新月異,無論是為癌症找到免疫療法、標靶藥物等新療法、破解自體免疫疾病、開發便捷的基因編輯技術,都可望對人們生活各層面影響鉅大。

泛科學本次專訪唐獎生技醫藥獎召集人,中央研究院張文昌院士。

張文昌畢業自臺北醫學院藥學系,後於日本東京大學藥學研究科獲得博士,研究傑出多次獲獎,2011 年獲選世界科學院院士。兩度就任行政院國家科學委員會,長年推動臺灣生技領域發展。張文昌自唐獎籌辦階段即參與其中,既是生技醫藥獎的召集人,也是唐獎榮耀一路走來的見證者。

唐獎生技醫藥獎:基礎與應用的同步攜手

「現代醫學非常的進步,除了疾病的研究之外,疾病的治療也是。唐獎基金會在設立 (生技醫藥獎)的考量,訂立的目標,就是要有原創性的研究,加上有成果對於人類的健康,包括治療、檢測,有實質的助益功效出來。」

唐獎常被視為東方的諾貝爾獎,僅頒發了四屆,繼 2014 年唐獎生技醫藥獎首屆得主 James P. Allison 和 Tasuku Honjo 榮獲 2018 年諾貝爾生醫獎, 2016 年唐獎生技醫藥獎得主 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 也以基因編輯貢獻榮獲 2020 年諾貝爾化學獎,兩屆唐獎生技醫藥獎得主接續獲得諾貝爾獎榮耀。

同是獎勵全球科學研究的桂冠,唐獎跟諾貝爾獎在評選上有哪些區別呢?張文昌認為,諾貝爾獎多著重基礎研究的原創突破,而且授予的範疇時而廣泛。相較來說,唐獎生技醫藥獎的重心,在於基礎與應用研究的同步攜手,需新近於醫療、藥品層面作出實質貢獻。

為人類健康作出貢獻的傑出科學家們

綜觀過去四屆的得獎者,能夠獲得桂冠,都與近期有進展的實務應用存在直接的關聯。 2014 年,唐獎第一屆生醫獎得主的詹姆斯.艾利森 (James P. Allison) 和本庶佑 (Tasuku Honjo) 對癌症免疫學的貢獻。

而這樣的貢獻到底有多「新」呢?又如何判斷其影響力?

艾利森的貢獻,在於證明 CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) 的抗體可以活化T細胞、促其殺死癌細胞,並推及至臨床試驗,證明此抗體藥物對特定癌症有顯著治療效果。他的研究構想成為癌症免疫療法的開端,影響深遠。

本庶佑除了發現T細胞上的抑制受體 PD-1 (Programmed cell death protein 1) ,探索其在腫瘤逃避機制上扮演著關鍵角色;爾後也率領團隊,實際參與了開發藥物的工作,並且成果相當嶄新。

「2014 年 3 月討論頒獎給他(本庶佑)的時候,(美國)FDA 還沒核准 PD-1(抑制劑藥物),當時實驗數據已經知道效果很好。我們知道這是個新的發現、是一個新的治療概念的成立。」張文昌表示,而至唐獎於當年 9 月舉辦頒獎典禮時,第一個 PD-1抗體藥物正好在當月獲得 FDA 許可。

唐獎獎項評選條件,首重原創性、對社會的貢獻度,以及影響力。

這樣的精神,也展現在第二屆,頒予伊曼紐・夏彭提耶 (Emmanuelle Charpentier) 、珍妮佛・道納 (Jennifer A. Doudna) 和張鋒三位得主,開發基因編輯技術 CRISPR 的貢獻。這三位得主,既有由細菌和古菌的傑出研究出發,建立 CRISPR/Cas9 系統;也有獨立改良 CRISPR / Cas9 系統,率先實踐於哺乳類與人類細胞的應用型研究。

基因編輯技術自 2012 年橫空出世,很快獲致世人肯定。多數的生技醫藥領域的進展並沒有這麼快速,由基礎研究到臨床應用,往往是條以數十年計的漫漫路程。

第二屆唐獎得主,都以研究基因編輯技術獲獎。圖/envato elements

東尼 ‧ 杭特 (Tony Hunter) ,第三屆唐獎得獎人的研究經歷就是個好例子。

他與布萊恩・德魯克爾 (Brian J. Druker) 、約翰 ‧ 曼德森 (John Mendelsohn) 共同由於對癌症「標靶治療」的貢獻得獎。而一切的起點,是杭特於 1980 年代發現酪胺酸激酶 (tyrosine kinase, TK),除了作為打破當時的認知、基礎研究的重要發現,亦是現今癌症標靶藥物研發的濫觴。

但實際應用發展,則經歷了研究人員超過二十年的前仆後繼,直到 2001 年,第一支酪胺酸激脢小分子抑制劑 (TKI) 標靶藥物「伊馬替尼」 (imatinib) ,由德魯克爾推動上市;2004 年第一個抑制酪胺酸激脢活化的抗體標靶藥物,也就是曼德森研發的 EGFR 單抗  (cetuximab) 上市。針對癌症專用的神奇子彈「標靶藥物」,才由此問世。

長路迢迢則需薪火相傳,一項重大的生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。但唐獎每屆至多頒予三位,該如何取捨決定得獎者,就極度考驗唐獎評選委員會的智慧。

一項生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。圖/envato elements

第四屆生技醫藥獎頒予馬克・費爾德曼 (Marc Feldmann) 、查爾斯・迪納雷羅 (Charles Dinarello) 、以及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) ,表彰三位利用生物製劑來抑制「細胞激素」(cytokine)、對抗發炎反應的貢獻。細胞激素的成員眾多、機制複雜,尚有許多細節有待釐清,因此對於得獎者的選擇也是煞費苦心。

「像是類風濕性關節炎,(過去)開立的都是止痛、消炎藥物,但是比較不治本⋯⋯;去 (2020) 年選的是最有代表性、效果好、用得多的三個代表性標的。」除了應用於自體免疫及發炎性疾病,這類藥品對於避免 COVID-19 重症引發致死的「細胞素風暴」也有一席之地。

張文昌對於這些生醫藥物發展的歷程、細節,都侃侃而談、如數家珍。他表示唐獎評選的過程中,需要非常仔細澈底地釐清這些複雜的研究脈絡,對於候選人作完整的調查。

頒給誰怎麼決定?關於唐獎評選委員會

「針對每個案例,特別是針對有潛力的得獎者,他們被推薦的研究內容,我們 (評選委員會)的(前期)研究就非常重要。」

唐獎的評選,第一、二屆由中央研究院辦理,第三屆起成立專業獨立評選委員會,邀聘國際著名專家學者組成。候選人的推薦採邀請制,在第一年的 5 月寄發邀請函給有提名資格的個人或機構;至 9 月截止,大約會收到一百多件提名。接著到第二年 5 月之前,則密集研究候選人的相關資料、進行討論。

除了審視候選人的研究原創性、應用性的表現,也會討論各組候選人可能的排列組合。大約 4 月會進入最終評審討論 (final committee) 的階段。

張文昌分享,到了最後討論的少數幾組候選人,都已確認成就重大的學術成果,頒給任何一組,大抵皆屬實至名歸。但每屆獎項只有一個,委員會仍需作出艱難的決定,討論上還是圍繞著唐獎生技醫藥獎的精神,由評選委員會梳理分析,即使是牽涉到跨國討論仍時而熱烈。

評選委員會審慎研議所得的成果,也讓唐獎建立了相當的知名度與國際矚目。得獎者影響力廣泛,在許多國際研討會亦出現唐獎講座,學術交流的精神深受國際的肯定,也讓臺灣有機會被看見。

談及唐獎可能會對未來科學家的影響,張文昌念茲在茲的,還是提醒未來的科學家們,從事相關領域研究要合縱連橫、將基礎學術的成果推及到應用層面。他認為,即使是從事基礎研究,也應盡可能考慮到應用的潛力:

張文昌認為,生醫研究最終如何落實到應用,是最重要的事。圖/envato elements

「我們並不是期待(作研究的)每個人都能達到轉譯(為應用)的結果,但這個概念是重要的。基礎的研究往後有可能可以解決臨床的一些問題,有什麼潛力、就一定要想啊。」

他表示當初唐獎基金會成立的時候,他個人對於「生技醫藥獎」的理念就相當認同。當時中研院欣然同意協辦,即使有許多院士成員都在海外,也無損大家參與的熱情,就是希望能鼓勵優秀的研究發展。

雖還沒有臺灣科學家獲得這項桂冠,但張文昌樂觀的認為「國內的研究也越來越好了,希望未來看看臺灣國內的研究是不是也能得到這種獎。」座標在臺灣的唐獎生技醫藥獎,其未來也令人無限期待。

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唐獎面對當前社會發展,以中華文化數千年的涵養,從新視野與新思維注入實際的行動與思考。有感於全球化的進步與發展,在人類享受文明的豐厚果實與科技所帶來的便利之時,人類亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微等等之考驗。 為鼓勵世人重新省思永續發展的中庸之道,尹衍樑博士於2012年12月成立唐獎,設置永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項,考究二十一世紀人類所需要的智慧,不分種族、國籍、性別及宗教,遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的成就者,勉勵時代先驅者以其學說易天下,以天下為己任,共同為世界文明而努力。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

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・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》