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基礎與應用並重,與人息息相關的生技醫藥獎──唐獎生技醫藥獎召集人張文昌專訪

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・2021/11/03 ・3426字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文由 唐獎教育基金會 委託,泛科學企劃執行。

  • 採訪 / 泛科學編輯部、 陳亭瑋
  • 撰稿 / 陳亭瑋

座標位於臺灣的「唐獎」,每隔兩年的六月頒發,共有四大獎項,分別為「永續發展」、「生技醫藥」、「漢學」與「法治」,以表彰重要的研究者,對於人類文明做出的重大貢獻。

其中,頒予醫學、藥學等領域的傑出貢獻的唐獎生技醫藥獎,與一般人日常生活、生老病死最息息相關。在這過去的幾十年間,生技醫藥日新月異,無論是為癌症找到免疫療法、標靶藥物等新療法、破解自體免疫疾病、開發便捷的基因編輯技術,都可望對人們生活各層面影響鉅大。

泛科學本次專訪唐獎生技醫藥獎召集人,中央研究院張文昌院士。

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張文昌畢業自臺北醫學院藥學系,後於日本東京大學藥學研究科獲得博士,研究傑出多次獲獎,2011 年獲選世界科學院院士。兩度就任行政院國家科學委員會,長年推動臺灣生技領域發展。張文昌自唐獎籌辦階段即參與其中,既是生技醫藥獎的召集人,也是唐獎榮耀一路走來的見證者。

唐獎生技醫藥獎:基礎與應用的同步攜手

「現代醫學非常的進步,除了疾病的研究之外,疾病的治療也是。唐獎基金會在設立 (生技醫藥獎)的考量,訂立的目標,就是要有原創性的研究,加上有成果對於人類的健康,包括治療、檢測,有實質的助益功效出來。」

唐獎常被視為東方的諾貝爾獎,僅頒發了四屆,繼 2014 年唐獎生技醫藥獎首屆得主 James P. Allison 和 Tasuku Honjo 榮獲 2018 年諾貝爾生醫獎, 2016 年唐獎生技醫藥獎得主 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 也以基因編輯貢獻榮獲 2020 年諾貝爾化學獎,兩屆唐獎生技醫藥獎得主接續獲得諾貝爾獎榮耀。

同是獎勵全球科學研究的桂冠,唐獎跟諾貝爾獎在評選上有哪些區別呢?張文昌認為,諾貝爾獎多著重基礎研究的原創突破,而且授予的範疇時而廣泛。相較來說,唐獎生技醫藥獎的重心,在於基礎與應用研究的同步攜手,需新近於醫療、藥品層面作出實質貢獻。

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為人類健康作出貢獻的傑出科學家們

綜觀過去四屆的得獎者,能夠獲得桂冠,都與近期有進展的實務應用存在直接的關聯。 2014 年,唐獎第一屆生醫獎得主的詹姆斯.艾利森 (James P. Allison) 和本庶佑 (Tasuku Honjo) 對癌症免疫學的貢獻。

而這樣的貢獻到底有多「新」呢?又如何判斷其影響力?

艾利森的貢獻,在於證明 CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) 的抗體可以活化T細胞、促其殺死癌細胞,並推及至臨床試驗,證明此抗體藥物對特定癌症有顯著治療效果。他的研究構想成為癌症免疫療法的開端,影響深遠。

本庶佑除了發現T細胞上的抑制受體 PD-1 (Programmed cell death protein 1) ,探索其在腫瘤逃避機制上扮演著關鍵角色;爾後也率領團隊,實際參與了開發藥物的工作,並且成果相當嶄新。

「2014 年 3 月討論頒獎給他(本庶佑)的時候,(美國)FDA 還沒核准 PD-1(抑制劑藥物),當時實驗數據已經知道效果很好。我們知道這是個新的發現、是一個新的治療概念的成立。」張文昌表示,而至唐獎於當年 9 月舉辦頒獎典禮時,第一個 PD-1抗體藥物正好在當月獲得 FDA 許可。

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唐獎獎項評選條件,首重原創性、對社會的貢獻度,以及影響力。

這樣的精神,也展現在第二屆,頒予伊曼紐・夏彭提耶 (Emmanuelle Charpentier) 、珍妮佛・道納 (Jennifer A. Doudna) 和張鋒三位得主,開發基因編輯技術 CRISPR 的貢獻。這三位得主,既有由細菌和古菌的傑出研究出發,建立 CRISPR/Cas9 系統;也有獨立改良 CRISPR / Cas9 系統,率先實踐於哺乳類與人類細胞的應用型研究。

基因編輯技術自 2012 年橫空出世,很快獲致世人肯定。多數的生技醫藥領域的進展並沒有這麼快速,由基礎研究到臨床應用,往往是條以數十年計的漫漫路程。

第二屆唐獎得主,都以研究基因編輯技術獲獎。圖/envato elements

東尼 ‧ 杭特 (Tony Hunter) ,第三屆唐獎得獎人的研究經歷就是個好例子。

他與布萊恩・德魯克爾 (Brian J. Druker) 、約翰 ‧ 曼德森 (John Mendelsohn) 共同由於對癌症「標靶治療」的貢獻得獎。而一切的起點,是杭特於 1980 年代發現酪胺酸激酶 (tyrosine kinase, TK),除了作為打破當時的認知、基礎研究的重要發現,亦是現今癌症標靶藥物研發的濫觴。

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但實際應用發展,則經歷了研究人員超過二十年的前仆後繼,直到 2001 年,第一支酪胺酸激脢小分子抑制劑 (TKI) 標靶藥物「伊馬替尼」 (imatinib) ,由德魯克爾推動上市;2004 年第一個抑制酪胺酸激脢活化的抗體標靶藥物,也就是曼德森研發的 EGFR 單抗  (cetuximab) 上市。針對癌症專用的神奇子彈「標靶藥物」,才由此問世。

長路迢迢則需薪火相傳,一項重大的生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。但唐獎每屆至多頒予三位,該如何取捨決定得獎者,就極度考驗唐獎評選委員會的智慧。

一項生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。圖/envato elements

第四屆生技醫藥獎頒予馬克・費爾德曼 (Marc Feldmann) 、查爾斯・迪納雷羅 (Charles Dinarello) 、以及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) ,表彰三位利用生物製劑來抑制「細胞激素」(cytokine)、對抗發炎反應的貢獻。細胞激素的成員眾多、機制複雜,尚有許多細節有待釐清,因此對於得獎者的選擇也是煞費苦心。

「像是類風濕性關節炎,(過去)開立的都是止痛、消炎藥物,但是比較不治本⋯⋯;去 (2020) 年選的是最有代表性、效果好、用得多的三個代表性標的。」除了應用於自體免疫及發炎性疾病,這類藥品對於避免 COVID-19 重症引發致死的「細胞素風暴」也有一席之地。

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張文昌對於這些生醫藥物發展的歷程、細節,都侃侃而談、如數家珍。他表示唐獎評選的過程中,需要非常仔細澈底地釐清這些複雜的研究脈絡,對於候選人作完整的調查。

頒給誰怎麼決定?關於唐獎評選委員會

「針對每個案例,特別是針對有潛力的得獎者,他們被推薦的研究內容,我們 (評選委員會)的(前期)研究就非常重要。」

唐獎的評選,第一、二屆由中央研究院辦理,第三屆起成立專業獨立評選委員會,邀聘國際著名專家學者組成。候選人的推薦採邀請制,在第一年的 5 月寄發邀請函給有提名資格的個人或機構;至 9 月截止,大約會收到一百多件提名。接著到第二年 5 月之前,則密集研究候選人的相關資料、進行討論。

除了審視候選人的研究原創性、應用性的表現,也會討論各組候選人可能的排列組合。大約 4 月會進入最終評審討論 (final committee) 的階段。

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張文昌分享,到了最後討論的少數幾組候選人,都已確認成就重大的學術成果,頒給任何一組,大抵皆屬實至名歸。但每屆獎項只有一個,委員會仍需作出艱難的決定,討論上還是圍繞著唐獎生技醫藥獎的精神,由評選委員會梳理分析,即使是牽涉到跨國討論仍時而熱烈。

評選委員會審慎研議所得的成果,也讓唐獎建立了相當的知名度與國際矚目。得獎者影響力廣泛,在許多國際研討會亦出現唐獎講座,學術交流的精神深受國際的肯定,也讓臺灣有機會被看見。

談及唐獎可能會對未來科學家的影響,張文昌念茲在茲的,還是提醒未來的科學家們,從事相關領域研究要合縱連橫、將基礎學術的成果推及到應用層面。他認為,即使是從事基礎研究,也應盡可能考慮到應用的潛力:

張文昌認為,生醫研究最終如何落實到應用,是最重要的事。圖/envato elements

「我們並不是期待(作研究的)每個人都能達到轉譯(為應用)的結果,但這個概念是重要的。基礎的研究往後有可能可以解決臨床的一些問題,有什麼潛力、就一定要想啊。」

他表示當初唐獎基金會成立的時候,他個人對於「生技醫藥獎」的理念就相當認同。當時中研院欣然同意協辦,即使有許多院士成員都在海外,也無損大家參與的熱情,就是希望能鼓勵優秀的研究發展。

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雖還沒有臺灣科學家獲得這項桂冠,但張文昌樂觀的認為「國內的研究也越來越好了,希望未來看看臺灣國內的研究是不是也能得到這種獎。」座標在臺灣的唐獎生技醫藥獎,其未來也令人無限期待。

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唐獎面對當前社會發展,以中華文化數千年的涵養,從新視野與新思維注入實際的行動與思考。有感於全球化的進步與發展,在人類享受文明的豐厚果實與科技所帶來的便利之時,人類亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微等等之考驗。 為鼓勵世人重新省思永續發展的中庸之道,尹衍樑博士於2012年12月成立唐獎,設置永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項,考究二十一世紀人類所需要的智慧,不分種族、國籍、性別及宗教,遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的成就者,勉勵時代先驅者以其學說易天下,以天下為己任,共同為世界文明而努力。

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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科學鑑定並非絕對正確?垃圾科學可能造成冤案?——《法庭上的偽科學》
商周出版_96
・2024/01/03 ・2686字 ・閱讀時間約 5 分鐘

科羅拉多州丹佛市的科羅拉多州會議中心
第六十一屆美國鑑識科學學會科學年會

司法科學可能失誤?垃圾科學害無辜的人被判有罪?

二○○九年二月十九日,美國國家科學院投下了長達三百頁的震撼彈。全世界的頭條新聞都是宣告絕對正確的鑑識神話破滅。這份後來被稱為《 NAS 報告》的《提升美國司法科學:前進之路》(Strengthening Forensic Science in the United States: A Path Forward),讓聚集在丹佛參加美國鑑識科學學會年會的鑑識社群都深受打擊。自從一九六○年代中期的山姆.謝潑德審判以來,無論是法庭或流行文化都一直認為司法科學是萬無一失的。

即使出現了錯誤定罪,也沒有削弱這個被廣泛認同的信念。二○○九年美國鑑識科學學會的「科學會議」議程就反映出對這件事不存在絲毫懷疑。在該年的五百三十六篇發表文章中,只有一篇是討論錯誤定罪,發表人是一名加拿大的辯護律師,而該科學的可靠性則完全沒有成為關注議題。1

圖/unsplash

《 NAS 報告》在一夜之間讓會議議程顯得無關緊要,彷彿是上個世代的產物。垃圾科學害得無辜的人被判有罪,這不能再怪是因為「一粒老鼠屎壞了一鍋粥」。美國國家科學院解釋因 DNA 的平反揭露了「一個令人不安的冤案數量,有些還是死刑案件,並暴露了美國常用的一些鑑定方法的嚴重侷限性」。

即使是在最高法院作成對道伯案的意見之後,糟糕的科學依然在司法制度中占據主導地位。《 NAS 報告》回顧了上個世紀如史詩般的侵權責任之爭,它導致了道伯案這個具有里程碑意義的判決。儘管彼得.胡伯的《伽利略的復仇》一書講述像「中了頭獎」的人身傷害訴訟,讓「現在已眾所周知的『垃圾科學』變得普及,並批評司法制度接受不可靠的專家證詞來支持侵權主張」,但《 NAS 報告》提到的「垃圾科學辯論」幾乎「完全忽略刑事訴訟」。2

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鑑識體制對於《 NAS 報告》反應如何?

鑑識體制中大部分是善意而不習慣接受批評的公務員,對司法科學界來說,美國國家科學院的批評是對個人的一種極大侮辱。大部分從業人員都是跟隨廣受尊敬的導師學習這一行,但現在幾乎所有鑑識行業公認的智慧都遭到駁斥:「訓練應該從學徒式的實務傳承轉向大學等級的教育,並且要根據科學上的有效原則。」該報告總結道:「我們需要的是一個新的、強大而且獨立的單位,要切斷與過去的連結,且它要有權威和資源實施新的作法,解決委員會發現、在本報告討論到的許多問題。」

圖/unsplash

美國鑑識科學學會的議場傳出了鑑識專家們抗議的悲鳴。《鑑識科學期刊》發表過大量經同儕審查的文獻,在過去六十年間,在美國鑑識科學學會的科學會議上也發表了上萬篇經評審的演講和「學術研討會」。全國法院都宣布法醫從業人員是「專家證人」。

現在來了一些統計學家,就想要說我們沒有科學? 我們不知道自己在做什麼? 問問那些教授,他們最後一次從屍體上採下帶血的指紋是什麼時候!

前 FBI 實驗室分析人員馬克斯.胡克回憶道:「每個人都快氣瘋了。」3

醫學領域也發生過類似經歷?為什麼醫學界發生改變,鑑識學界卻難以動搖?

很少人能斷然放棄長期以來的信念,無論反面的事實多麼令人信服。這就是人性,司法科學也絕對不是第一個抗拒新事實的科學領域。一九八○年代中期的醫學就是這樣,歷經了漫長而緩慢的轉變過程,才從「根據大師怎麼說」(依照該領域的領導者傳下來的智慧),轉向實證的治療方法(依據精心設計的研究做出醫學決定)。

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以「萬物的隱藏面」為主題的公共廣播節目《 Freakonomics 》做了一個〈劣藥〉(Bad Medicine)的四集報導,其中便呈現出司法科學社群對《 NAS 報告》的反應,也顯示出它和醫學界對「考科藍協作組織」(Cochrane Collaboration)的反應有著令人驚異的相似之處——考科藍組織所做的事便是對幾世紀以來的醫學文獻進行前所未見的系統性檢視。

圖/unsplash

這份一千五百頁、分成兩冊的報告於八○年代末在該領域造成轟動。如同廣播主持人史蒂芬.都伯納(Stephen Dubner)表示:「考科藍協作組織是第一個將既有醫學問題加以真正系統化、彙編和評估其最佳證據的組織。你會認為這應該得到普世的讚揚,但是就和任何行業中根深柢固的智慧(即使是很不智的智慧)一旦受到挑戰一樣,醫學界並沒有為此感到振奮。」4

考科藍協作組織的共同創辦人伊恩.查爾默斯(Iain Chalmers)爵士描述,當一群局外人告訴醫生應該如何治療病人時得到了什麼反應:「我必須說,醫學界其實對此有很大的敵意。我記得有一次,我同事要出席英國醫學會在當地的一場會議,英國醫學會基本上是叫他去說明實證醫學(evidence-based medicine)是什麼,以及這群統計學家和其他又不是醫生的人,到底跑來這個他們不該亂搞的領域胡鬧什麼。他開車出發前問我:『我應該告訴他們什麼呢?』我說:『如果是病人抱怨實證醫學的目的,我們應該認真對待這些批評。在那之前,就當這主要是既得利益者在尋找出路。』」

實證醫學成為規範作法的主要原因之一,是患者(客戶)提出了要求,最終會迫使醫學界默默地站在數據這一邊,而不是繼續服從該領域的大師。然而垃圾科學在美國刑事司法體系中的主要客戶是檢察官,他們大部分都對現狀感到滿意。

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——本文摘自《法庭上的偽科學》,2023 年 12 月,出版,未經同意請勿轉載。

註解

  1. 二○○九年美國鑑識科學學會的「科學會議」議程,瀏覽日期二○二一年七月五日,aafs.org/common/Uploaded%20files/Resources/Proceedings/2009_Proceedings.pdf。 ↩︎
  2. National Academy of Sciences, Committee on Identifying the Needs of the Forensic Sciences Community, “Strengthening Forensic Science in the United States: a Path Forward,” at 89 (2009) (NAS Report)(省略內文的引用和引述)。 ↩︎
  3. 對胡克的訪談。 ↩︎
  4. “Bad Medicine, Part I: the Story of 98.6,” Freakonomics Radio (Bad Medicine) , 瀏覽日期二○二一年七月五日,freakonomics.com/podcast/bad-medicine-part-1-storyrebroadcast/(節目文字紀錄)。 ↩︎
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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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PanSci_96
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