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基礎與應用並重,與人息息相關的生技醫藥獎──唐獎生技醫藥獎召集人張文昌專訪

tang-prize_96
・2021/11/03 ・3426字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文由 唐獎教育基金會 委託,泛科學企劃執行。

  • 採訪 / 泛科學編輯部、 陳亭瑋
  • 撰稿 / 陳亭瑋

座標位於臺灣的「唐獎」,每隔兩年的六月頒發,共有四大獎項,分別為「永續發展」、「生技醫藥」、「漢學」與「法治」,以表彰重要的研究者,對於人類文明做出的重大貢獻。

其中,頒予醫學、藥學等領域的傑出貢獻的唐獎生技醫藥獎,與一般人日常生活、生老病死最息息相關。在這過去的幾十年間,生技醫藥日新月異,無論是為癌症找到免疫療法、標靶藥物等新療法、破解自體免疫疾病、開發便捷的基因編輯技術,都可望對人們生活各層面影響鉅大。

泛科學本次專訪唐獎生技醫藥獎召集人,中央研究院張文昌院士。

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張文昌畢業自臺北醫學院藥學系,後於日本東京大學藥學研究科獲得博士,研究傑出多次獲獎,2011 年獲選世界科學院院士。兩度就任行政院國家科學委員會,長年推動臺灣生技領域發展。張文昌自唐獎籌辦階段即參與其中,既是生技醫藥獎的召集人,也是唐獎榮耀一路走來的見證者。

唐獎生技醫藥獎:基礎與應用的同步攜手

「現代醫學非常的進步,除了疾病的研究之外,疾病的治療也是。唐獎基金會在設立 (生技醫藥獎)的考量,訂立的目標,就是要有原創性的研究,加上有成果對於人類的健康,包括治療、檢測,有實質的助益功效出來。」

唐獎常被視為東方的諾貝爾獎,僅頒發了四屆,繼 2014 年唐獎生技醫藥獎首屆得主 James P. Allison 和 Tasuku Honjo 榮獲 2018 年諾貝爾生醫獎, 2016 年唐獎生技醫藥獎得主 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 也以基因編輯貢獻榮獲 2020 年諾貝爾化學獎,兩屆唐獎生技醫藥獎得主接續獲得諾貝爾獎榮耀。

同是獎勵全球科學研究的桂冠,唐獎跟諾貝爾獎在評選上有哪些區別呢?張文昌認為,諾貝爾獎多著重基礎研究的原創突破,而且授予的範疇時而廣泛。相較來說,唐獎生技醫藥獎的重心,在於基礎與應用研究的同步攜手,需新近於醫療、藥品層面作出實質貢獻。

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為人類健康作出貢獻的傑出科學家們

綜觀過去四屆的得獎者,能夠獲得桂冠,都與近期有進展的實務應用存在直接的關聯。 2014 年,唐獎第一屆生醫獎得主的詹姆斯.艾利森 (James P. Allison) 和本庶佑 (Tasuku Honjo) 對癌症免疫學的貢獻。

而這樣的貢獻到底有多「新」呢?又如何判斷其影響力?

艾利森的貢獻,在於證明 CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) 的抗體可以活化T細胞、促其殺死癌細胞,並推及至臨床試驗,證明此抗體藥物對特定癌症有顯著治療效果。他的研究構想成為癌症免疫療法的開端,影響深遠。

本庶佑除了發現T細胞上的抑制受體 PD-1 (Programmed cell death protein 1) ,探索其在腫瘤逃避機制上扮演著關鍵角色;爾後也率領團隊,實際參與了開發藥物的工作,並且成果相當嶄新。

「2014 年 3 月討論頒獎給他(本庶佑)的時候,(美國)FDA 還沒核准 PD-1(抑制劑藥物),當時實驗數據已經知道效果很好。我們知道這是個新的發現、是一個新的治療概念的成立。」張文昌表示,而至唐獎於當年 9 月舉辦頒獎典禮時,第一個 PD-1抗體藥物正好在當月獲得 FDA 許可。

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唐獎獎項評選條件,首重原創性、對社會的貢獻度,以及影響力。

這樣的精神,也展現在第二屆,頒予伊曼紐・夏彭提耶 (Emmanuelle Charpentier) 、珍妮佛・道納 (Jennifer A. Doudna) 和張鋒三位得主,開發基因編輯技術 CRISPR 的貢獻。這三位得主,既有由細菌和古菌的傑出研究出發,建立 CRISPR/Cas9 系統;也有獨立改良 CRISPR / Cas9 系統,率先實踐於哺乳類與人類細胞的應用型研究。

基因編輯技術自 2012 年橫空出世,很快獲致世人肯定。多數的生技醫藥領域的進展並沒有這麼快速,由基礎研究到臨床應用,往往是條以數十年計的漫漫路程。

第二屆唐獎得主,都以研究基因編輯技術獲獎。圖/envato elements

東尼 ‧ 杭特 (Tony Hunter) ,第三屆唐獎得獎人的研究經歷就是個好例子。

他與布萊恩・德魯克爾 (Brian J. Druker) 、約翰 ‧ 曼德森 (John Mendelsohn) 共同由於對癌症「標靶治療」的貢獻得獎。而一切的起點,是杭特於 1980 年代發現酪胺酸激酶 (tyrosine kinase, TK),除了作為打破當時的認知、基礎研究的重要發現,亦是現今癌症標靶藥物研發的濫觴。

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但實際應用發展,則經歷了研究人員超過二十年的前仆後繼,直到 2001 年,第一支酪胺酸激脢小分子抑制劑 (TKI) 標靶藥物「伊馬替尼」 (imatinib) ,由德魯克爾推動上市;2004 年第一個抑制酪胺酸激脢活化的抗體標靶藥物,也就是曼德森研發的 EGFR 單抗  (cetuximab) 上市。針對癌症專用的神奇子彈「標靶藥物」,才由此問世。

長路迢迢則需薪火相傳,一項重大的生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。但唐獎每屆至多頒予三位,該如何取捨決定得獎者,就極度考驗唐獎評選委員會的智慧。

一項生醫藥物研發獲致成果,往往牽涉到領域裡眾多學者長年孜孜不倦的努力。圖/envato elements

第四屆生技醫藥獎頒予馬克・費爾德曼 (Marc Feldmann) 、查爾斯・迪納雷羅 (Charles Dinarello) 、以及岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) ,表彰三位利用生物製劑來抑制「細胞激素」(cytokine)、對抗發炎反應的貢獻。細胞激素的成員眾多、機制複雜,尚有許多細節有待釐清,因此對於得獎者的選擇也是煞費苦心。

「像是類風濕性關節炎,(過去)開立的都是止痛、消炎藥物,但是比較不治本⋯⋯;去 (2020) 年選的是最有代表性、效果好、用得多的三個代表性標的。」除了應用於自體免疫及發炎性疾病,這類藥品對於避免 COVID-19 重症引發致死的「細胞素風暴」也有一席之地。

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張文昌對於這些生醫藥物發展的歷程、細節,都侃侃而談、如數家珍。他表示唐獎評選的過程中,需要非常仔細澈底地釐清這些複雜的研究脈絡,對於候選人作完整的調查。

頒給誰怎麼決定?關於唐獎評選委員會

「針對每個案例,特別是針對有潛力的得獎者,他們被推薦的研究內容,我們 (評選委員會)的(前期)研究就非常重要。」

唐獎的評選,第一、二屆由中央研究院辦理,第三屆起成立專業獨立評選委員會,邀聘國際著名專家學者組成。候選人的推薦採邀請制,在第一年的 5 月寄發邀請函給有提名資格的個人或機構;至 9 月截止,大約會收到一百多件提名。接著到第二年 5 月之前,則密集研究候選人的相關資料、進行討論。

除了審視候選人的研究原創性、應用性的表現,也會討論各組候選人可能的排列組合。大約 4 月會進入最終評審討論 (final committee) 的階段。

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張文昌分享,到了最後討論的少數幾組候選人,都已確認成就重大的學術成果,頒給任何一組,大抵皆屬實至名歸。但每屆獎項只有一個,委員會仍需作出艱難的決定,討論上還是圍繞著唐獎生技醫藥獎的精神,由評選委員會梳理分析,即使是牽涉到跨國討論仍時而熱烈。

評選委員會審慎研議所得的成果,也讓唐獎建立了相當的知名度與國際矚目。得獎者影響力廣泛,在許多國際研討會亦出現唐獎講座,學術交流的精神深受國際的肯定,也讓臺灣有機會被看見。

談及唐獎可能會對未來科學家的影響,張文昌念茲在茲的,還是提醒未來的科學家們,從事相關領域研究要合縱連橫、將基礎學術的成果推及到應用層面。他認為,即使是從事基礎研究,也應盡可能考慮到應用的潛力:

張文昌認為,生醫研究最終如何落實到應用,是最重要的事。圖/envato elements

「我們並不是期待(作研究的)每個人都能達到轉譯(為應用)的結果,但這個概念是重要的。基礎的研究往後有可能可以解決臨床的一些問題,有什麼潛力、就一定要想啊。」

他表示當初唐獎基金會成立的時候,他個人對於「生技醫藥獎」的理念就相當認同。當時中研院欣然同意協辦,即使有許多院士成員都在海外,也無損大家參與的熱情,就是希望能鼓勵優秀的研究發展。

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雖還沒有臺灣科學家獲得這項桂冠,但張文昌樂觀的認為「國內的研究也越來越好了,希望未來看看臺灣國內的研究是不是也能得到這種獎。」座標在臺灣的唐獎生技醫藥獎,其未來也令人無限期待。

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文章難易度
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唐獎面對當前社會發展,以中華文化數千年的涵養,從新視野與新思維注入實際的行動與思考。有感於全球化的進步與發展,在人類享受文明的豐厚果實與科技所帶來的便利之時,人類亦面臨氣候變遷、新傳染疫病、貧富差距、社會道德式微等等之考驗。 為鼓勵世人重新省思永續發展的中庸之道,尹衍樑博士於2012年12月成立唐獎,設置永續發展、生技醫藥、漢學及法治四大獎項,考究二十一世紀人類所需要的智慧,不分種族、國籍、性別及宗教,遴選出對世界具有創新實質貢獻及影響力的成就者,勉勵時代先驅者以其學說易天下,以天下為己任,共同為世界文明而努力。

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

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機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
圖/照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
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肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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