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不只抗 COVID-19 還能抗癌!——曾被遺忘的 mRNA 技術如何成為救命療法?

miss9_96
・2021/10/15 ・4606字 ・閱讀時間約 9 分鐘

mRNA 療法的應用,猶如科學家嘗試以凡人之軀、撰寫神意、扭轉命運。這傳說似的幻想,如今卻近在眼前。

以凡人之身,編寫生命的語言

許多治療,都和蛋白質有關,如:若能在心肌梗塞處,提供生長因子,就能恢復心臟生機;若能訓練白血球辨認腫瘤蛋白質,就能抑制癌症。而細胞生產蛋白質的指令,來自 DNA、mRNA,換言之,若能掌握編寫 DNA 或 mRNA 的技術,就能調控蛋白質、治癒疾病 [1]

起源

mRNA 被發現於上世紀的六零年代,「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯因此建立 [2]。而利用 mRNA 和 DNA 治療疾病的基因療法,開始在科學界裡萌芽。再過三十年、九零年代時,科學家首次將 mRNA 或 DNA 直接注入小鼠,並觀察到人工 mRNA 和 DNA 都能操控小鼠肌肉、製造人工蛋白 [3],能發光的小鼠顯示基因療法並非幻想。但很快地,科學家在選擇 DNA 或 mRNA 來編寫指令時,發現 mRNA 在應用上非常困難,事實上,脆弱到不堪使用。

RNA 的物理性質上比 DNA 更脆弱,同時人體組織裡豐富的分解酵素,限制了 mRNA 療法的可用性。更嚴重的是 mRNA 會引起強烈的免疫發炎反應,人工注入的 mRNA 不僅被破壞,更可能引起副作用,危害病人 [4]。在基因治療的道路上,大多數人拋棄 mRNA、轉投 DNA 的領域。

除了少數幾位。

拯救生命的英雄,並不總是穿著披風

1998 年,來自匈牙利的科學家-卡林柯(Katalin Karikó)和魏斯曼(Drew Weissman),因共用印表機而結識、合作。她們詢問自己,細胞會攻擊人工注射的 RNA,但細胞本體也有豐富的 RNA,為什麼不攻擊自己呢?深研後發現,人體細胞自有的 RNA,其組成的核苷酸常使用 A、U、G、C 以外的特殊核苷酸,如:哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷(pseudouridine, Ψ)比例是細菌 rRNA 的 10 倍。那麼,若模仿自然、使用特殊核苷酸編寫 mRNA,就能逃脫被偵查、破壞的命運嗎?

2005 年,兩人發表了「避開偵查、減少發炎反應」的 mRNA 技術。在細胞實驗中,以偽尿苷取代 U 而製成的人工 mRNA,有效地避開了細胞的偵查、操控細胞分泌人工蛋白質。2008 年,該技術在動物層級上獲得成功 [4]。但此成功未在學術圈引起驚天波瀾,反倒是兩間小公司看到論文後、買下了她們的專利,一間叫莫德納/Moderna、另一間是德國公司-BioNTech,簡稱 BNT。

時光流轉,來到了 2020 年。

莫德納和 BNT 以當年的專利為基礎,光速推出新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗、一戰成名。科學家憑著 mRNA 療法的快速、靈活,拯救了千萬生命。mRNA 療法也藉由大規模施打疫苗,證明了安全、有效。這場頃覆一切的瘟疫,同時也開啟了 mRNA 療法的無限可能。

mRNA 療法的優勢 [5]

mRNA 療法屬基因治療,目前僅 COVID-19 疫苗被廣泛使用,其他應用尚在臨床、實驗室階段。但它獨特的優勢,猶如未雕琢的原鑽,令人著迷。

  • 製程快速:

以 COVID-19 疫苗為例,因為無需細胞培養、病毒養成、純化等繁雜工藝,莫德納從設計到生產 mRNA 疫苗,僅花了 25 天。此等高速的開發優勢,在每日一變的急性傳染病疫苗開發中,科學家擁有了更迅速的反應能力。而在癌症治療上,mRNA 的快速生產、靈活調整的優勢,讓「客製化」的癌症療法成為可能。科學家可以分析每位患者的腫瘤細胞、尋找其獨特的腫瘤蛋白質,進而客製化 mRNA 藥物。

  • 自帶活化免疫細胞的性質:

如前所述,細胞討厭外來的 RNA;細胞內的受體,能偵測外來 RNA,拉響警報、活化免疫系統 [6] [註2]。在傳染病疫苗的領域,科學家故意利用 mRNA 會引起發炎的特性,以修飾核苷酸等技術,調整疫苗活化免疫系統的程度、設計出無需佐劑就能對抗急性傳染病的 mRNA 疫苗

  • 和 DNA 療法相比,mRNA 安全性更高 [註1]

mRNA 不進入細胞核、在細胞質即可作用,因此不存在插入染色體、引起突變意外等風險。且相較於 DNA, mRNA 降解快,也可透過修飾核苷酸、替換投遞載體等方式,調整 mRNA 存在的時間。過往研究曾發現,注射 DNA 疫苗後,DNA 至少會持續 2 週,並可從注射部位擴散到全身組織 [2],從而構成未知的潛在風險。因此 mRNA 較脆弱、分解快的本質,反而讓人比較放心

屬於 mRNA 疫苗的莫德納疫苗。圖/維基百科

而且 mRNA 的製程中,無需培養細胞或病毒,外來物汙染的風險較低。以 COVID-19 疫苗為例,不論是去活化病毒疫苗(如:科興、國藥),亦或腺病毒載體疫苗(如:AZ、嬌生)的製程中,都要讓病毒感染細胞、大量複製,最後再催毀細胞、殺死病毒、除去汙染細胞碎片等。這些製程,難免會殘留細胞屍體、DNA 等汙染物,帶來些許隱憂。

mRNA 療法的各種應用 [2]

除了 COVID-19 疫苗外,mRNA 療法尚可應用在癌症、多發性硬化症、心肌梗塞,甚至是愛滋病的治療等。

治癒癌症-克雷默的故事 [7]

52 歲的克雷默(Brad Kremer)打了一針 mRNA。不,不是為了預防 COVID-19,是治療黑色素瘤

參與癌症臨床試驗之前,他皮膚的惡性腫瘤已經侵犯到肝臟、脊椎。克雷默的背痛日漸加劇、體重快速被侵蝕,死神即將取得勝利。而打了 mRNA 第一針的數週內,克雷默驚奇的看到,皮膚上硬幣大小的腫瘤硬塊、以肉眼可察的速度縮小、扁平、退色。隨著療程持續,食慾慢慢恢復、背痛消退,並且儀器中的影像顯示腫瘤正在縮小、消失

帶給克雷默希望的疫苗代號是 BNT122,製造商是德國 BioNTech,除了傳染病疫苗外,它們也專注於癌症領域。2017 年,13 名末期黑色素瘤的患者接受特製個人化的 mRNA 療法,依據每位病人的腫瘤細胞設計 mRNA,進而特訓免疫系統,讓免疫細胞辨認、殺死「壞細胞」。試驗取得了階段性成果,治癒癌症的「神諭」又近了一步。

人體的免疫細胞本就能剿滅腫瘤,但可能因老化、腫瘤特性等原因,使免疫系統放任腫瘤生長。因此,若能用 mRNA 療法特訓、直接把「壞細胞」的長相放到免疫細胞的面前,就能特化出專殺腫瘤的特種部隊。

黑色素瘤。圖/維基百科

mRNA 可應用的腫瘤基因療法有二 [8]

  1. 以樹突細胞為目標:機制仿似 COVID-19 疫苗。將腫瘤細胞特有的蛋白質編入 mRNA,投遞入樹突細胞,再由樹突細胞表現敵人蛋白質、通知 T 細胞
  2. 以 T 細胞為目標:即近期熱門的 CART(chimeric antigen receptors T cell)療法。創造全新的 T 細胞的表面受體,故意設計出可辨認出腫瘤的受體,再將其編碼入 mRNA、投遞入 T 細胞,人工培養出可認出腫瘤的 T 細胞軍團。目前美國已有專門治療淋巴癌的 CART 療法上市。

緩解自體免疫疾病、過敏疫苗-用 T 細胞克制 T 細胞

免疫系統若失控,就會攻擊人體、引發紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病;也會引起過敏性鼻炎等令人不適的過敏反應。因此,系統裡也有內控、抑制免疫的憲兵-調節性T細胞(regulatory T cell/Treg cell)。科學家也試圖利用mRNA療法活化調節性T細胞、調低過度活躍的免疫反應,緩解自體免疫疾病

mRNA 所針對的自體免疫疾病有二:

  1. 預防、緩解自體免疫疾病 [9]:樹突細胞是人體的哨兵,它會不分敵我地到處吞食蛋白質,但只有「同時收到發炎訊號」時,才會驚覺「外敵入侵」、呼叫負責總體戰的 T 細胞。科學家刻意鑽此漏洞、設計了「不引起發炎訊號」的 mRNA 疫苗(不含佐劑、mRNA 使用特殊核苷酸),讓樹突細胞吞食會引起多發性硬化症的自體抗原、但卻不引起發炎訊號。以此方式教育細胞「這是正常的蛋白質,不要隨便攻擊它」
  2. 過敏疫苗 [2]:mRNA 療法在多發性硬化症的小鼠模型上,成功地推遲了發病的年齡、減輕疾病的嚴重度。而且沒有傳統化學藥物、無差別壓制免疫力的副作用。T 細胞會透過許多路徑活化,如:TH1, TH2 等,其中 TH2 會誘發 IgE 等導致過敏的反應。幸好 TH1, TH2 之間是競爭關係,若能提前活化 TH1,就能避免導致過敏的 TH2 出現。因此科學家利用 mRNA 疫苗活化偏向 TH1 的特性,設計了預防過敏的疫苗,在過敏性鼻炎的小鼠模型上,成功地預防了過敏疾病
過敏性鼻炎。圖/Pexels

mRNA操控細胞定位,協助患部組織再生

許多疾病是缺乏適當蛋白質所引起,而 mRNA 能操控細胞分泌人工蛋白質,並具備短時間被分解的安全性優勢,使許多科學家試圖用 mRNA 操控細胞分泌正確的蛋白質、治療疾病。

例如針對心肌梗塞的小鼠,科學家將血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)編入 mRNA,再注入心臟肌肉後,發現心肌梗塞小鼠的心臟功能提升、並存活期也隨時延長 [2]

而科學家更利用編碼 mRNA 的方式,操控細胞的定位。間質幹細胞(MSC, Mesenchymal stem cell)能協助組織再生、加速傷口癒合。但在應用上,間質幹細胞不會自動、乖巧地跑到發炎的患處。科學家將可導引到發炎區域的蛋白質編碼入 mRNA,再植入幹細胞中。成功地在小鼠模型上,證明了此設計下的間質幹細胞會乖乖地定位、協助患部組織再生 [10]

結語

mRNA 療法的故事,宛如二次元的幻想真實地發生。突然爆發的瘟疫,讓科學家多年的夢想-以凡人之軀編寫神諭,一夕成真。也使得治癒癌症、預防自體免疫疾病的目標,又真實了一些。也許,在可見的未來裡,罕病不再可懼、癌症終將治癒。

註釋

  1. 在某些應用上,該特點為優勢,但在其他應用裡,mRNA 療法的特點,可能反倒為弱勢。DNA、mRNA 療法並無高下之分,需視使用目的而擇之。
  2. 細胞的類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)負責偵測入侵者或組織被破壞的各種小分子,如:TLR3-偵測雙股 RNA、TLR7, 8-偵測單股 RNA。另也可以偵測細菌鞭毛蛋白、微生物的 DNA 等。

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑(四)。泛科學
  2. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
  3. J A Wolff 1, R W Malone. et. al. (1990) Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
  4. 蔣維倫 (2021) 終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄!拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。科學月刊
  5. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
  6. Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-00710-2_14
  7. Elie Dolgin (2019) Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03072-8
  8. Khalid A. Hajj & Kathryn A. Whitehead (2017) Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. DOI: https://doi.org/10.1038/natrevmats.2017.56
  9. Christina Krienke, Laura Kolb. et. al. (2021) A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. DOI: 10.1126/science.aay3638
  10. OrenLevy, WeianZhao. et. al. (2013) mRNA-engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of interleukin-10 to sites of inflammation. E-Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495119

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》