「糖果代碼」如何幫助我們分辨藥品真偽？

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

對有些人來說，凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病，患者生活不輕鬆，治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元，一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣？為何那麼難治癒？在討論這些問題之前，首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時，會先收縮血管，降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管，然後啟動凝血機轉，形成更加穩固的纖維蛋白，使血管完全堵塞，形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑，凝血太慢，臨時的血栓就會被血流沖垮；因此在血友病等疾病影響下，凝血因子數量不足或失去正常功能，就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」（Coagulation cascade）是關鍵的一步，Cascade 指的是眾多凝血因子（coagulation factors）瀑布式的級聯機制，在一連串繁複的生化反應下，在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶，能加速另一種蛋白質分解，每一個被啟動的凝血因子，會啟動下一個凝血因子，最終形成血塊。

凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序，訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時，就會將其活化；被活化的凝血因子，會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示，例如，因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血機轉的關鍵在於：不斷讓因子活化成因子 a，因子 a 再去活化下一個因子，直到形成血塊。

在整個過程中，有個因子 IIa 特別重要，又稱為凝血酶 Thrombin，它不僅能活化血小板，讓原本圓圓小小的血小板長出觸手，跟其他血小板勾勾纏在一起。此外，它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步，它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網，讓血塊穩定下來。

血友病成因

既然凝血過程那麼複雜，而我們又要追求凝血速度，那麼要是在哪個環節出了差錯，不就止不了血了嗎？沒錯，這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙，通常是由於基因缺陷所導致；然而，儘管是遺傳疾病，但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史，代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型：A 型與 B 型，A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的，B 型是凝血因子 IX；兩種血友病的臨床表現很相似，需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較，來分為重度（1% 以下）、中度（1%～5%）、跟輕度（6%～40%）。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人，其中大多數為男性，台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血，造成腫脹、疼痛、無法活動，長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺，若是發生不可逆的損傷，就算注射凝血因子也無法恢復；因此，若是罹患重度血友病，最好從小開始預防性定期施打凝血因子，維持濃度，讓關節出血的機會盡量降低。

此外，在正常的初級止血過程中，活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質，如果因子 VIII 沒辦法與其結合，就會在血液中被迅速降解；因此，若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題，也會有類似血友病的症狀，在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」（von Willebrand disease, VWD）。

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中，從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上，不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII，到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子；補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質，但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外，療法非常昂貴，且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外，由於病患沒有因子 VIII 或 IX，他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原，因而產生抗體；儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高，但要是遇上這種情況就非常棘手，病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物（bypassing agent），繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血，但效果並不如直接補充凝血因子。

既然抗體是問題，那把抗體消除不就行了？這的確有可能，曾有醫師發現，若刻意頻繁且大量地給予凝血因子，可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失，但這起碼要執行超過一年，而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上，才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療（immune tolerance induction, ITI），執行起來非常辛苦、藥物耗費也多，而且要在很小，大概兩三歲的時候就盡快開始執行，要是長大了才做，成功率就會大幅降低，實在很不划算。

350萬美元其實並不貴？

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了！

美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration）在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix：為一種基因療法，透過改造過的腺相關病毒 AAV，將基因運送到患者的肝臟細胞後，就能靠自己製造出凝血因子 IX，讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能，同時兼顧安全性跟有效性。

基於對 54 名患者的臨床實驗資料，在一次性的靜脈注射後，7～8 個月左右，幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了，預估效果起碼能維持八年以上，甚至更長。即使臨床實驗裡，有患者製造的因子 IX 比較低，但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微，例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀，而追蹤 24 個月之後，跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元，對患者來說，若有機會接受新療法，當然是好消息，但是這價格實在驚人。不過，以美國的情況來說，CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者，可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用，患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX，省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示，台灣成年 B 型血友病患者，每年大約要花台幣 400～500 萬注射因子 IX；不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀，但也提醒，肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者，仍無法使用基因療法；此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體，因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

然而，不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法，對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說，都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠，需要各方面共同努力。

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• 作者／ 醫療新知
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《生長激素、胰島素、瘦瘦針怎麼打？ 「皮下注射藥物」使用要點，醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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在兒童內分泌科，有許多賀爾蒙相關藥物因為藥物成分結構的特殊性質，給藥途徑常常需要透過皮下注射，讓藥物能良好吸收並穩定發揮其效果。

使用較多、也較廣為人知的幾種藥物包含「胰島素」、「生長激素」與「類升糖素胜肽－1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）（俗稱減肥針、瘦瘦針）」。

皮下注射藥物給藥裝置

林口長庚醫院兒童內分泌科邱巧凡醫師指出，大多數上述藥物，近年都以「筆型針」設計為主流。傳統以空針筒抽取玻璃瓶藥劑的方式已經逐漸被筆型針取代。相較於傳統方法，筆型針有許多優勢，包含操作時間短、步驟簡單、操作方便、劑量拿捏精確等。

另外，近幾年還有「無針注射器」的產品，透過高壓噴射原理，使藥物不須透過針頭即可進入皮下組織，目前適用於胰島素注射。

注射部位

皮下注射的部位包含：腹部、臀部、上臂、大腿外側。

這些部位在藥物吸收速度上略有差異，分別如下：

• 吸收速度最快的部位： 腹部
• 吸收速度其次為： 上臂
• 吸收速度較慢： 大腿、臀部

其他會影響藥物吸收速度的因素還包含：

1. 運動：剛剛運動完的一側肢體由於血流增加，藥物吸收速度也會加快。
2. 溫度：較高的溫度，藥物吸收速度快；較低的溫度，藥物吸收速度較慢。（例如泡溫泉、熱水澡、按摩後）
3. 注射部位深淺：

• 注射太淺，未到皮下組織，容易產生疼痛感，藥物吸收速率也較差。
• 注射太深，進到肌肉層，會加速藥物吸收速率。

邱巧凡醫師表示，基於上述對於藥物吸收速率的影響因素，在需要藥物快速或稍晚發揮功效的情境下，或當觀察到藥效發揮不如往常時，這樣的因素考量就相當重要。

皮下注射藥物使用要點

1. 許多皮下注射藥物平時都是需要冷藏保存的，若剛從冷藏取出便立即注射，由於溫度較低，注射時疼痛感較明顯。建議可以提前拿出來，待溫度稍微回升，再執行注射。
2. 務必養成習慣，每次注射前都要先確認藥物名稱、有效期限、劑量，並檢查藥水是否有雜質、變色、混濁等異常。
3. 注射時避開感染、發炎、纖維化、凹陷、脂肪增生等處，以免影響藥效。
4. 務必確實做好「注射部位」及「注射筆針頭銜接處」的清潔消毒。
5. 針頭完全插入至注射部位後，再按壓注射按鈕。
6. 輸注後在原處停留 6～10 秒，再拔出針頭，確保完全輸注並避免藥水洩漏。
7. 注射部位要輪替，避免施打同一部位，造成腫塊的形成，影響藥物吸收。
8. 針頭拔出後，輕壓注射處至不再出血即可。
9. 注射部位「不要揉」，否則容易因此拉扯到皮下微血管造成出血或瘀青。
10. 不與其他人共用針頭、筆型針，針頭也不要重複使用。
11. 使用後的針頭請用「有瓶蓋」「堅硬不易被刺穿」的容器盛裝，並於容器標示清楚「內含廢棄針具」，栓緊瓶蓋，帶回原就診醫療院所或有「居家廢棄藥物檢收站」標章的社區藥局回收處理。

配合醫囑指示正確使用藥物，並掌握以上皮下注射藥物的注射要點，相信能讓藥物更加穩定且安全地發揮其最佳療效。

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國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

美劇《宅男行不行》（The Big Bang Theory）裡，不擅社交的物理天才Sheldon Cooper，經歷了人際關係的風風雨雨，終於來到步上紅毯的那一天。婚禮上，新娘對他真情告白：「…我無法想像自己更愛你，但我昨天、前天、大前天也都曾如此以為。」「這個增長是呈線性，還是加速度？」他問。「加速度。」「噢，我們或許能以圖形來表現它。」^[1]

現實生活中，有些人就像Sheldon Cooper，雖未被診斷為自閉症患者，卻擁有諸多神似的特質，例如：不善解人意、社交焦慮、交友困難或傾向獨處、對細節有超凡洞察力、畏懼熟悉的規律被打亂、熱衷於謹慎計劃等，^{[2], [3]}其中有些造就了他們在科學、科技、工程與數學領域的長才。^[2]

這些科學宅在社交上的困境，常讓人擔心他們是否會就此孤獨終老…

同類交配理論

然而，就算是自閉症族群也鮮少對戀愛沒興趣。儘管他們結婚或長期交往的比率較低，許多人還是有伴侶。^[2]這都歸功於所謂的「同類交配」（assortative mating）理論，也就是傾向和自己相似的對象在一起。證據顯示，二個自閉症患者結婚或生子的機率，是普通人跟自閉症患者結合的10到12倍。^[2]

同理心、系統化

既然自閉症患者會受彼此的「特質」所吸引，普通情侶具有或不具有這些特質的「程度」，是否也頗相近呢？英國科學家認為要驗證此假說，就要從同理心（empathising）和系統化（systemising）的能力，這兩個同類交配可能的關鍵變數切入。^[2]

• 同理心：辨識他人的精神狀態，以適當情緒回應，並預測對方可能的行為。^{[2, 4]}女性一般在自我報告的調查中，同理心得分高於男性，自閉者則通常在這方面的能力較弱。^[2]
• 系統化：依據資訊輸入、輸出的關聯法則，分析或建立系統，並推估或控制系統的運作。^{[2, 4]}男性此項目的平均分數，勝過女性，而自閉者普遍有此天份。^[2]

實驗設計

英國科學家為此招募了105對異性戀受試者，針對他們同理心和系統化的能力，進行了一連串的測驗：^[2]

• 自閉症光譜量表（Autism Spectrum Quotient，簡稱AQ）：一份全長50題的問卷，用以量化智力正常者的自閉程度。^{[2, 5]}（雖然不能自我診斷，但有興趣的讀者，可以試玩繁體中文版。）^[6]
• 同理心量表（Empathy Quotient，簡稱EQ）：共40題的自我報告問卷。^[2]
• 系統化量表－修訂版（Systemizing Quotient-Revised，簡稱SQ-R）：共75題的自我報告問卷。^[2]

子樣本

受試者中的58對情侶，被抽出來當子樣本，做完上面的項目，還要接受下列測試：^[2]

• 讀眼知心測驗（Reading the Mind in the Eyes Test，簡稱RMET）：總共36張眼神照片，每張的四個角落都各有一個形容詞。受試者得從四個單字中，挑出正確描述該眼神的選項，以展現同理的能力。^[2]
• 嵌圖任務（Embedded Figures Task，簡稱EFT）：在方塊中，有垂直、水平和傾斜的線條。受試者必須找到潛藏其中的圖形，以顯示他們聚焦於細節的系統性能力。^[2]

實驗結果

全數105對的異性戀情侶，除了同理心測驗之外，彼此每項成績都呈正相關。此外，自閉特質的確顯現出重要關聯性。比較出乎意料的是，在58對未婚、訂婚和已婚伴侶的子樣本裡，超高的同質性竟會出現在未婚的伴侶之中。英國科學家將這個現象，解釋為情侶們不是經由長期相處，而被彼此同化，反倒是本來就物以類聚。^[2]

科學宅的戀愛希望

以往探討伴侶自閉特質的研究，都偏向非常特定的族群，像是自閉症患者的雙親、其他精神疾病患者的父母，以及雙胞胎的爸媽等。2022年5月19日刊登於《科學報告》（Scientific Reports）的這篇論文，卻是以一般異性戀情侶為研究對象。^[2]這不僅讓我們看到自閉特質「浪漫」的面向，同類交配理論是不是也燃起科學宅們戀愛的希望呢？

參考資料

1. The Big Bang Theory, S11, E24 – The Bow Tie Asymmetry (2018)
2. Richards G., Baron-Cohen S., Warrier V. et al. (2022) ‘Evidence of partner similarity for autistic traits, systemizing, and theory of mind via facial expressions’, Scientific Reports, 12 (8451).
3. Signs of autism in adults (NHS, 2019)
4. Baron-Cohen S, Richler J, Bisarya D, Gurunathan N, Wheelwright S. (2003) ‘The Systemizing Quotient: An Investigation of Adults with Asperger Syndrome or High-Functioning Autism, and Normal Sex Differences,’ Philosophical Transactions the Royal Society B: Biological Sciences, 358 (1430), pp. 361-74
5. Woodbury-Smith M. R., Robinson J., Wheelwright S. and Baron-Cohen S. (2005) ‘Screening Adults for Asperger Syndrome Using the AQ: A Preliminary Study of its Diagnostic Validity in Clinical Practice’, Journal of Autism and Developmental Disorders, 35 (3)
6. 亞斯柏格成人量表（Info2Act & Re-lab）