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當學名藥的價格殺紅了眼,還能確保藥物品質嗎?——《謊言之瓶》

臉譜出版_96
・2021/06/24 ・3520字 ・閱讀時間約 7 分鐘

  • 作者 / 凱瑟琳.埃班  (Katherine Eban)
  • 譯者 / 高子梅

二○○五年十二月 賓州卡農斯堡(Canonsburg)

原廠藥不管在製造上有多複雜和多困難,都必然得遵守自己的一套祕方,譬如:混合十五分鐘,形成顆粒,噴霧處理直到成分含水量達到百分之四,再混合三十分鐘。但要製造出一款仿製版的學名藥,就需要另外想出一套祕方,理想上這套祕方必須能更快地製造出產品,且能產生類似藥效。而這種逆向工程都是交由化學工藝師在處理。

在化學工藝師的圈子裡,拉吉夫.馬利克堪稱是佼佼者。在旁遮普省待過眾多實驗室的他,擁有六十幾項逆向工程的工藝專利。他在蘭伯西待了十七年,一路爬了上來,當上配方研發和法規事務的負責人。對於收拾實驗室裡的災難,他也是經驗老到,譬如蘭伯西專治青春痘的學名藥 Sotret 藥效全無的那件事。他後來說是因為他的同僚們選擇繼續銷售有瑕疵劑型,這種「不理性之舉」促成了他離職的決定。他在二○○三年六月提出辭呈。

把一個 A-B-C-D-E-F-G 的八步驟化學合成法改成 G-C-B-F,不是個簡單的任務。這套配方必須要有成果,而且這個成果得經得起監管機關的檢驗和專利權律師的法律質疑才行。馬利克從事的工作就是找到對策解決別人解決不了的問題。說話像機關槍、個性樂觀的他有一張溫暖的笑臉,一頭花白的椒鹽色頭髮,話裡習慣夾雜著幾句髒話。

馬利克離開蘭伯西的時候,正逢美國仰賴印度公司幫非洲製造廉價藥物的當口。也因此顯著的改變隨之而來。印度公司開始將觸角探進美國市場,美國公司也將他們的營運作業遷往印度,這一切都發生在一個像有渦輪推進器一樣的全球化市場裡,而這種市場最倚重的就是馬利克的特殊長才。

他離開蘭伯西的兩年半後,就當上了矩陣實驗室的營運長。這家公司位在海德拉巴,是某位印度實業家所創辦。他在蘭伯西的一些同事也跟著他跳槽。他們合力將矩陣實驗室打造成全球第二大活性成分製造商,尤其專注在 PEPFAR 所採購的 AIDS 藥物上。在那裡的馬利克其實是高居在一種全新生態體系的頂端位置,而這體系是靠西普拉的尤蘇夫.哈密德博士對這世界做出保證後才被創造出來的。印度藥廠可以用便宜的價格製造出大量的有效藥物,並遵守西方監管機關所要求的優良藥品製造標準。

要說印度公司是如何完成此壯舉?印度科學界裡著名的傳道人古納特.阿南特.馬謝卡博士(Raghunath Anant Mashelkar)提出了一種說法:印度的科學家很擅長重新思考舊有的流程,將它們改造得更有效率,因為他們的工程能力很強,而且都經歷過貧困的生活。馬謝卡說這種成果就是所謂的「甘地式創新」(Gandhian innovation)。甘地的基本信條之一是科學的創新是為了公眾利益。馬謝卡認為是印度資源的缺乏逼得他們不得不發展出一種「聰明的做事方法」,才能靠較低的成本為更多人服務。

但有些人還是認定印度公司位在食物鏈的底層,靠著別人嘔心瀝血的研發和創新成果所剩下來的殘羹剩飯為生。但馬謝卡認為,「價格負擔得起」不代表「品質比較差」。它通常也代表「更好」的意思。在矩陣實驗室裡,馬利克傑出的成就令人矚目。沒多久,西方世界就自動找上門。

位在阿帕拉契山脈的學名藥公司邁蘭實驗室(Mylan Laboratories)是道地的美國公司。一九六一年,兩名戰地軍醫在西維吉尼亞州白硫磺泉鎮(White Sulphur Springs, West Virginia)一處廢棄的溜冰場上創辦這家公司,向來以道德思想著名,就像創辦者之一邁克.普斯卡(MikePuskar)所闡述:「要嘛把它做對,要嘛就不要做。」它的旗艦工廠位在西維吉尼亞州的摩根城(Morgantown),占地二十二英畝,堪稱全球最大的藥廠之一。它的重要性和規模之大,使得 FDA 幾乎經常出現在那裡。誠如那本邁蘭所贊助的書《邁蘭:五十年不落俗套的成功》(Mylan:50 Years of Unconventional Success)所詳述的,FDA 調查員會站在樓梯上面,伸出戴著白色手套的手指劃過製造設備的外殼(法規要求所有設施表面都必須乾淨無塵)。公司高層看見戴著手套的指頭仍「潔白如新」,才終於舒了口氣。

圖/Amazon

這家工廠會要求技師一定要講究細節。準員工得先看一部十五分鐘的影片(內容跟製藥無關),再接受測驗,回答影片中看到什麼:第一個出現什麼?第二個又是什麼?「在 GMP(優良藥品製造標準)的環境裡,你希望他們是照著指示的方法在做事。」凱文.科拉爾( KevinKolar)解釋道,他是製造技術支援部的前任副總。「萬一有誰犯錯,調查就會上門。」

任何負責任的製藥商都會設法降低犯錯的風險。不過二○○五年年底的時候,邁蘭的執行長羅伯特.寇里(Robert Coury)面臨到一個未知變數:邁蘭的市占率正在被印度藥廠攻城掠地,後者都是自行製造活性成分,以最低的成本在生產。相反的,邁蘭則是向中國和印度的供應商訂購活性成分,所以價格上根本打不過印度公司,除非它也加入它們,走向世界。

寇里只好求助邁蘭的其中一家成分供應商:矩陣實驗室。二○○五年十二月,他在新澤西州的候機貴賓室與矩陣的董事長碰面,兩人在一張餐巾紙上喬出一樁交易。邁蘭於是成了買下上市印度公司的第一家美國公司。二○○七年一月結案的這樁交易,賜給了邁蘭一個全球的平台。不過邁蘭從這次收購裡所獲得的最大資產也許是拉吉夫.馬利克本人,後者成了邁蘭的執行副總,負責全球技術營運。他帶來了幾位以前跟他在蘭伯西一起打拚、很靠譜的團隊成員。

在邁蘭,他成了美國管理團隊的一分子。寇里旁邊坐的是營運長希瑟.布雷施(HeatherBresch),她是當時西維吉尼亞州民主黨州長喬依.曼欽(Joe Manchin ,現在是美國的資深參議員)的女兒。印度人和美國人都喜歡把矩陣和邁蘭的合併作業形容成天衣無縫的結合。誠如邁蘭贊助的那本書所寫到的:「布雷施和寇里在看矩陣的團隊時就像在看鏡子裡的邁蘭一樣:他們有同樣的企圖心,一樣工作認真、品質至上。」交易一完成,「我們就開始說一樣的語言,」馬利克說道。在他們第一場的慶功宴上,大夥兒全都在吃印度菜。邁蘭多數的高層從小吃慣大魚大肉,從沒嘗過印度食物。

不過這兩個團隊之間的差異,終究還是跟他們出身的世界一樣完全不同。在印度,學名藥公司是市場上的明星,股價的一舉一動都會成為商業新聞的焦點。但在美國,學名藥公司的運作相對默默無名。馬利克在匹茲堡的醫生社區裡安頓下來時,才驚覺到,「X 的根本沒有人知道邁蘭是什麼東東。」

而馬利克以前的老闆跟現在老闆兩者之間,一個重要的差異就在於對品質的要求態度上。理論上,監管為嚴格市場製造藥物的公司,全都在一個靠成本、速度和品質構成的三角框裡運作。而在這三個要素裡,品質理當是固定不動的點,它的條件是由法規來訂定。製程必須透明、可以反覆進行、可以接受調查,不容許任何異常或偏差。但是這些學名藥製造商所面臨到的巨大壓力是他們必須降低成本,而且還要加快開發的速度,才能搶先提出申請。因此他們必須思索的是:能把成本砍到多低?還有可以趕在品質開始變差之前,把開發的速度加到多快?

在這個產業裡,有些人說要完全遵守像美國這種監管嚴格的市場所要求的優良藥品製造標準,成本至少得多出百分之二十五才可能能辦到。而這就讓那些公司陷入了兩難。要是一根無菌拖把得花四塊美元(比一般拖把貴很多),而且一天通常就要用掉九根拖把,那該怎麼辦?要是你的顧客要的是單一劑量四分美元的疫苗,可是製造成本卻是單一劑量四十分美元,又該怎麼辦?不過整個核心問題在於學名藥的營運模式。如果一個一天成本高達十四塊美元的原廠藥得在第二天變成成本只有四分美元的學名藥,要怎麼維持住品質呢?誠如馬利克本人所承認,這樣的落差「不可能激勵你去多做投資」以維持住優良的製造品質。

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臉譜出版有著多種樣貌—商業。文學。人文。科普。藝術。生活。希望每個人都能找到他要的書,每本書都能找到讀它的人,讀書可以僅是一種樂趣,甚或一個最尋常的生活習慣。

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透過 FDA 探員,調查藥廠的劣質藥物——《謊言之瓶》
臉譜出版_96
・2021/06/26 ・4573字 ・閱讀時間約 9 分鐘

  • 作者 / 凱瑟琳.埃班  (Katherine Eban)
  • 譯者 / 高子梅

二○○六年十月十一日 新澤西洲普林斯頓

在某一個明亮清新的早晨,黛比.羅柏森開車載著著兩名同事下了美國一號公路,前往美國套房飯店(American Suite Hotel)見一個人,局裡的人都用代號 M 來稱呼他,也就是馬爾溫德.辛格的英文縮寫。

自從塔庫爾首度聯繫 FDA 後,已經又過十四個月。看來他並沒有掩飾任何真相,也沒有誇大他所提供的資訊,而且看得出來他並非別有居心,他只是想阻止他的老東家繼續製造極度劣質的藥物。但是由於這些調查員正在準備邁出決定性的一步,因此羅柏森必須證實她的所屬單位和美國檢方並沒有被某種內部門爭或背後冷箭牽著鼻子走,M 就像他給人的感覺一樣是可靠的。

FDA 探員和檢察官正準備要對蘭伯西的新澤西州總部提出搜索票,於是塔庫爾成了該機關的耳目。羅柏森曾經求助他,要忙著回答一個又一個的問題:誰坐在哪裡?有多少入口和出口?遠端存取(WAN access)在哪裡?網域控制器在哪裡?微軟 Exchange 電郵伺服器會加密嗎?普林斯頓的伺服器可以從印度那裡遠端關閉嗎?一旦印度辦公室聽到被我們闖入的消息,有辦法從那裡阻止我們嗎?

塔庫爾用他那一貫審慎仔細的態度協助羅柏森在一個虛擬的迷宮裡摸索。他打造出新澤西辦公室的數位圖解,連洗手間的位置都有。他的電子郵件裡充斥著各種細節。

但就在二○○六年九月,也就是密集電郵交流的九個月後,羅柏森寫信向他提出另一個不一樣的問題:他們可以碰面嗎?她的解釋是:我絕對不會想要騙你,我只覺得這是最明智的時間運用方式,而且可以幫忙釐清一些問題。老實跟你說,美國聯邦地方法院檢察署(U.S. Attorney’s Office)全力支持這個案子,但由於案情複雜,會引發政治效應,因此負責起訴這起案件的美國聯邦地方法院助理檢察官變得很保守,想確定我們有確實掌握所有這些資訊的真正意涵。

但實情不是這樣。目前為止,馬里蘭州美國聯邦地方法院檢察署似乎並不知道這件案子的存在,更遑論對它有所了解。只有一位檢察官被分派到這個案子,對方是格林貝爾特辦事處(Greenbelt)的主管,但他的案件數量已經滿到根本沒有心力再管這件事。可是羅柏森有責任去認識自己的消息源頭,確保自己清楚對方的動機何在。

塔庫爾如今在新澤西州工作,很願意碰面,於是馬上答應。但這提議仍不免令他擔憂。他在信上寫道,他沒有律師,一直都是以「誠實個體」的身分與她合作「既然這是一場較正式的會議,我需要找個律師來代表我嗎?我必須告訴你,我不是很有錢,找個美國律師對我來說價格可能會高到我負擔不起。」但是羅柏森對這一點也做了再三保證。這場會議只是把目前為止的所有電郵聯繫內容改成一個面對面的版本。

塔庫爾早上九點半出現在美國套房飯店的大廳裡,穿著無可挑剔的夾克和休閒褲。羅柏森也來了,她有一頭齊肩的波浪黑髮和一雙溫暖的棕色眼睛,態度親切踏實。一把點三五七希格紹爾手槍(Sig Sauer .357)就插在她那件飄逸罩衫底下的槍套裡。隨行的還有另外兩位女士:來自刑事調查處的另一名探員以及合規專員凱倫.高橋,後者曾出現在第一次的電話會議上。他們都坐在大廳裡,秋陽隔著窗子灑了進來。

這幾個人在那裡待了兩個小時,過程中塔庫爾回顧公司裡的事件歷程,他是如何拿到資訊,他認為哪些美國產品受到牽連,還有蘭伯西以前是怎麼唬弄 FDA 的查驗作業。大多是羅柏森在提問。當她問到他是否料到他的家人可能陷入什麼風險時,塔庫爾轉述了辛格家族以前有糾紛時都是如何雇用流氓來當打手,還有吹哨者在印度的下場通常是什麼。

他們當下全都噤聲不語。雖然塔庫爾盡量控制住自己的情緒,但羅柏森看得出來他在發抖。

等到這三位 FDA 探員離開時,他們原本以代號 M 來稱呼的這位男士終於有了迪奈許.塔庫爾這個全名而活了起來。但他之前選對了假名,因為他直覺若要把蘭伯西繩之以法,馬爾溫德.辛格將是最大的阻礙之一。

馬爾溫德.辛格。圖/Wikipedia

二○○六年十一月二十九日,辛格找來公司的五位高層組成代表團前往 FDA 總部,艾卜哈.潘特也在其列,此外還有公司的智慧財產權法務顧問傑依.德斯穆克,蘭伯西長期外聘的律師凱特.比爾茲利(Kate Beardsley),以及顧問公司百瑞精鼎(Parexel)的一位代表。這次任務事關蘭伯西的存亡:說服 FDA 官員解除帕奧恩塔薩希布工廠藥物申請的凍結令。會議桌的對面坐著十個多疑的 FDA 監管人員,艾德溫.里維拉—馬丁內斯也在裡頭,是他同意聽取該公司的說法。這次會議是由蘭伯西主動要求,他們的高層已經做了萬全的準備。

那時還是蘭伯西法規事務副總的艾卜哈.潘特用嚴肅的表情開口道:「很謝謝你們給我們這個碰面的機會。」

馬爾溫德.辛格冷靜地看著監管人員,表示蘭伯西承諾全力把關製造品質。「我們非常重視 FDA 的評述,已經立刻採取行動解決問題。」他這樣解釋道。「我已經授權所有資源,一定完全遵守法規。」但沒有人開口,於是他又補充道:「遵守法規對我個人來說很重要。我是這個家族裡負責經營蘭伯西的第三代。」他接著提議,「如果你們有任何疑問覺得我們沒有充分配合,希望你們直接跟我本人聯絡。」

監管人員一臉存疑地聽著這幾個高層輪番說明該公司新的品質改善計畫,包括外聘一家叫做百瑞精鼎的稽核公司,裡頭成員都是 FDA 以前的經驗老手,還有成立新的管理審評委員會。

百瑞精鼎。圖/Wikipedia

這些高層說他們已經在安定性檢測實驗室裡新增十八名分析師,並淘汰庫存的樣本。他們也聲稱公司不會再冷藏等待受檢的安定性檢測用樣本。這時擔任顧問的羅恩.特茨拉夫(RonTetzlaff)打斷道,說他的公司也就是百瑞精鼎,已經提出很多建言,蘭伯西也都逐項照辦了。

但這場會談又繞回冷藏箱裡的那些神秘樣本。監管人員想知道他們是不是利用那些樣本來做出美國市場所需要的安定性數據。一位蘭伯西高層當場否認。他們也當場反擊了 FDA 認定 Sotret 的藥效低於預期的這個調查發現。他們聲稱該公司已經把市場上的樣本全部收回進行檢測,而檢測結果跟 FDA 的報告不一樣。這些蘭伯西高層說,這是因為 FDA 的檢測方法不若他們的那麼精確。

監管人員們看起來神情不悅。他們繼續追問。而其中一位資深的官員說 FDA 想看蘭伯西顧問公司百瑞精鼎所做的稽核報告。蘭伯西推說這些都是機密文件。兩方在這件事情上你來我往唇槍舌戰。

蘭伯西的外聘律師比爾茲利突然開口說話。他說公司這邊已齊心協力地解決 FDA 所顧慮的問題,但貴機關調查報告裡的 OAI 結論給公司帶來了破壞性的影響,不知道 FDA 是否願意解除它對蘭伯西帕奧恩塔薩希布工廠的申請案凍結令?監管人員們的答案是不行。

雖然當時三十四歲的馬爾溫德很清楚這種問題在印度要怎麼解決,但是在美國想解決這類問題,就又是全然不同的另一回事了。會議快結束時,這場僵局反而變得更難解了。除非帕奧恩塔薩希布工廠能通過下一次的查驗作業,否則 FDA 不會解除它的申請案凍結令,除此之外,他們也要看百瑞精鼎的稽核報告。

這場會議的結果已經夠糟了,沒想到竟又從這場會議裡得知另一件可能更慘的事,他們當中有人在某位監管人員面前的一疊文件裡瞄到拉吉達.庫馬 PointPower……也就是惡名昭彰的自評報告 SAR。

三個月前,傑依.德斯穆克和蘭伯西美國分處的董事長有一次在普林斯頓總部外面抽菸時,艾卜哈.潘特給了他們一個重要情報。FDA 裡頭一位印度裔的調查員曾私下警告她,監管人員那裡手中握有「核彈級文件」,可能會毀了這家公司。當時潘特完全不知道對方說的文件是什麼文件,但它顯然已經拖緩該機關對蘭伯西藥物申請案的速度。德斯穆克循著公司內部的線索,找到了那份足以釀災的文件,如今又在 FDA 的會議桌上看見它重出江湖。

在 FDA 總部那場氣氛緊繃的會議結束後,又過了兩個月,FDA 重回帕奧恩塔薩希布。

一如往常,查驗作業有事先通知。FDA 表面的目的是去監控活性成分普伐他汀鈉(pravastatinsodium)的製造,這成分會用在 Pravachol® 的仿製學名藥普伐他汀裡,用來降膽固醇。不過在機關內部,查驗作業的任務單讓準備前往查驗的監管人員很清楚自己該抓的漏洞在哪裡:「我們還是很擔心實驗室裡數據的完整性,擔憂紀錄會被刪除,還有查驗小組和公司這兩方的報告內容會互相矛盾。」任務單裡也提到,務必小心可能會有兩套不是在帕奧恩塔薩希布工廠製造的(活性藥物成分)帳冊。」

FDA 除了知道該抓什麼漏洞之外,更厲害的是他們這次派出的調查員人選:荷西.赫爾蘭德斯,他現在是巴爾的摩地區辦事處(Baltimore District Office)高級合規專員,也是最擅長查出騙術的調查員之一。當年在螃蟹加工廠聞到狗肉味,還有曾在路易斯安那州的製藥廠後方林子裡找到一堆冒煙藥瓶的調查員正是赫爾蘭德斯。但是這家工廠已經事先被通知 FDA 會來查驗,而它的存亡與否得看 FDA 對它的印象好壞來決定,所以他能在這裡查到什麼呢?

赫爾蘭德斯在二○○七年一月二十六日抵達。當他小心翼翼地查驗工廠時,一群主管就跟在他後面。這裡的設施都光潔無暇。每個單位都有齊全的員工。主管們也當著他的面迅速找到他要的紀錄。高度戒備的他仔細研究著那些來自普伐他汀鈉批次紀錄上的原始數據,好像有什麼不太對勁,但他又找不到問題。

後來他在某倉庫主管的辦公桌抽屜裡找到一本未經授權的筆記本,裡面記載某種活性成分的可能用途,那種活性成分是別家公司製造的,但蘭伯西並沒有向 FDA 註冊使用。這個線索令人眼睛一亮,但是公司主管的解釋是蘭伯西從沒用過這種原料,所以才沒向 FDA 提報它的用途。赫爾蘭德斯請某位員工把那家未經核准的公司名稱輸進電腦系統查一下,他就在旁邊看,但什麼也沒查到。

赫爾蘭德斯待了三天半,這也是 FDA 給他的時間。雖然他的查驗方式絕不手軟,而且也有一些發現,但並沒有逮到什麼證據,枉費了他那素來有名、對不法行為向來敏銳的洞察力。但是他知道這裡頭不太對勁,他發誓下次一定要逮到。

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從全球製藥發展看台灣現況——《便宜沒好藥?》推薦序(下)
左岸文化_96
・2019/01/28 ・3747字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 587 ・九年級

這本藥物與社會的精彩研究獲得醫學史、科學史、醫療社會學、公共衛生、醫學人類學、醫學與化學領域期刊的關注。

書評者肯定本書的重要,但重點不同。

和而不同,積極對話的藥物社會研究

就書寫手法而言有人看到時間的延伸,有人看到主題的鋪陳。就內容來看有人認為本書對美國 FDA 的分析十分精彩,有人則從本書看到學名藥的全球流動。而最令人震驚的自然是「generic」的概念。如索博達(Debra Swoboda)在《健康與疾病社會學》(Sociology of Health &Illness)期刊的書評指出的,本書一言以蔽之是指出「學名藥宣稱與品牌相同但卻不同;任何斷言它們相同的說法遮掩了兩者之間的差異」。

學名藥宣稱與品牌相同但卻不同;任何斷言它們相同的說法遮掩了兩者之間的差異。圖 / pixabay

同為醫師人文學者,在藥物與社會的研究裡耕耘,對我來說本書的重要啟示不是學界讚譽,而是社會影響。在本書出版後葛林接受各種電台,包括美國公共廣播電台的訪問,將這個冷門議題打進《紐約時報》、《富比世》與《紐約客》等大眾媒體,提醒大家重估作為「老技術」的學名藥的市場可能。

在這個意義上本書已經不只如羅林斯(Michael D Rawlins)在《柳葉刀》(Lancet)的書評所說,將學名藥研究「帶出生命」;它進一步讓傳統的文史研究與當代議題對話,共同找尋群體健康的可能。

有朋自各方來,藥物將我們匯聚一起

這讓我憶起研究東亞臨床試驗時「和而不同」的同好。

這些人中有的關心墨西哥的學名藥產業,有的正處理非洲的藥物供給與健康計畫,有的試圖串接印度學名藥與生技產業,有的才出版阿根廷精神用藥的專書。

在傳統學科分類中我們單打獨鬥,題目各不相同,但藥物這既尖端又普遍,既資本密集又活人濟世的科技讓我們認識彼此,從案例裡拼湊全球製藥(global pharmaceuticals)的複雜圖像。數年後我們陸續在學界安身立命,但沒讓成果束之高閣。我們出版著作,也在國際衛生、全球政治經濟、健康產業的反省上積極加入討論,提出建議。

圖 / staticflickr

也是在這群朋友的介紹下我知道本書作者,參加他《按數字下藥》專書在 4S 會議的討論。但有機會跟他長談時這本書的英文版已即將出版。在馬尼拉的艷陽下我們分享在波士頓的共同老師與朋友,醫師人文學者的生涯規畫,自然還有這本書。

學名藥不算我熟悉的領域,葛林也剛到亞洲,對東亞製藥不熟。雖然如此,我們都習慣與專業交流的方式,迅速將各自所學傾囊以告,也找到幾個有趣的合作課題,相談甚歡。此後我們時有聯絡,加上左岸出版社林巧玲女士的慧眼,以致有本書的出版。本書翻譯自二○一四年的精裝本,但他特別為中文版撰寫長序,補充他「老藥新生」的觀點,點出亞洲製藥的動態與提醒二○一六年才通過的《二十一世紀醫療法案》,誠意十足。

回望自身,台灣的學名藥困境

雖然如此,我們終需面對自己的學名藥困境。

臺灣製藥業始於一九二○年代,特色是藥廠家數多,水準參差不齊,創新上並未著力,外商則挾其強勢品牌主宰市場,類似十九世紀的美國。

自己的困境只能由自己來解。圖 / staticflickr

一九八二年實施的優良藥品製造標準(Good Manufacturing Practice,GMP)是藥業轉型的里程碑。透過專職稽查與追蹤考核,原先約五五○家的西藥廠在實施後的五年內陸續減少到二一一家,一些老牌學名藥廠商如生達、永信、中化等則擴大版圖,穩健精進。而政府也逐步提升製藥品質,在二○○五年與二○一四完成現行優良藥品製造作業標準(current Good Manufacturing Practices,cGMP)與 PIC/S GMP 稽查,讓一一○家藥廠與國際接軌,是藥政的里程碑。

如果臺灣學名藥已經「與世界同步」,健保也將學名藥納入,使用比例高達七成,那為何大家還是對它們沒有信心?

學名藥遭遇的市場與健保問題

前面我用三個事件提醒讀者學名藥不光是個人感受,更與藥物法規、健康體制與全球政治相關。從本書出發,在本文最後我分享幾個粗淺觀察。

首先是市場與健保。

本書第四與第五部分提及學名藥替代的市場競逐,在臺灣健保署是最大買家,但給付卻並非純然根據市場機制,一些原廠藥即使專利到期後依然有較高給付價格,延續品牌效應。對此,二○一四年健保署打出支持學名藥的「三同」政策,宣布專利逾期且給付超過十五年的老藥不分原廠或學名都給付相同價格。當然原廠藥多半進口,需要較高成本,但是就事論事,適用「三同」政策的原廠藥在失去市場壟斷後還享有品牌優勢,大可不必動輒宣稱退出臺灣。

相較跨國藥廠以出走促使政府試辦藥價差額負擔,以自費填補品牌選擇的差價,學名藥雖有「三同」政策支持,但無法改變它在健保下生存不易的現實。不但學名藥的品牌存在感遠低於學名(對醫師)或者是原廠商品名(對病患),每兩年的給付檢討不斷下修藥價,大幅壓低學名藥的利潤。

二○一五年《天下》雜誌的專輯說得好:「救命的藥,比一顆糖果還便宜;補充營養的點滴,價格竟不如一瓶罐裝水……。這麼『好康』的價格,真的是消費者的福音嗎?」

圖 / wikipedia

當然,我們無須就此質疑學名藥的品質,但將本求利,藥物製作的門檻並不低。要讓學名藥變成薄利多銷的「良心」企業,那市場操作就要更加靈活,有時要併購與擴張,風險不比經營原廠藥小。本書提到的學名藥廠天王梯瓦(Teva)一度引領風騷,但二○一七年的錯誤投資導致債務危機與市值暴跌便是一例。

學名藥品牌應重視臨床在地性

另一個學名藥的觀察是品牌與臨床在地性。

在一般學名藥的討論裡往往將原廠藥當作標準,只要比原廠藥使用劑量稍多,用藥期間較長就認為藥效不如原廠。

確實,一顆藥丸裡大多數內容是賦形劑,要能顆顆與原廠相同幾乎不可能,而本書也從療效相等的觀念為原廠藥學名藥「不可共量」的兩難解套。事實上,學名藥的最大貢獻不是技術創新,而是打破壟斷,提供醫師、藥師與病患更多治療選擇,例如本書第五部分所指出它對特定族群的用藥幫助。如果這種說法言之成理,那我們似乎不必過於在意學名藥是否與原廠藥完全一樣(因為它們不會一樣),而是回歸臨床,在個別病患與藥物之間找到最佳的治療策略。

對此,日本經驗值得參考。眾所周知日本製藥在一九六○年代與一九七○年代被詬病沒有創新,多半仿製原廠藥或者是推出模仿藥。但如果先放下這些成見,會發現他們是用「國藥國用」的想法打造適合日本人的藥物。

以阿斯匹靈來說,日本版的藥不但有不同於歐美的小劑量,在製程上也做足功夫,推出腸溶錠、緩衝錠與腸溶顆粒錠等劑型,滿足使用者的要求。

阿斯匹靈。圖 / staticflickr

又例如大家愛比較的抗生素,在引進第一代頭孢子菌素藥物時日本藥廠不但重新製作,更透過醫師的臨床經驗找出適合的使用方式放進使用說明。

我認為學名藥固然受惠於原廠,有效成分無庸置疑,但一味拘泥於原廠設定的使用方式,忽略藥物的臨床在地性,似乎也矯枉過正,拘束了醫師藥師揮灑專業的空間。

別忘了老祖宗的智慧:從學名藥的角度談中藥的發展

在政府整頓製藥產業之際中藥也引進 GMP 制度,在二○○五年以查驗與輔導方式將中藥廠加以轉型,更計畫在二○二五年部分實施 PIC/S GMP 認證。這些法規的改進,參照近年來政府推出的「中草藥產業技術發展五年計畫」(2001-2005)與「生技製藥國家型計畫」的中醫藥部分與「中醫藥現代化與國際化」等大型研究計畫,顯示臺灣善用豐富使用經驗與研究基礎,結合產官學,在中草藥領域拔得頭籌的企圖心。只是「立足中藥,放眼全球」的說法雖然吸引人,但如何找出創新之道則人言各殊。

圖 / pixabay

 

不同於原廠藥的專利研發模式,本書「品牌中心」的論點提供中藥發展的另類可能。具體而言,中藥內容上類似學名藥,藥方來自經典,藥材來自大自然,不算是祕密。

雖然如此,因為臺灣大多使用科學中藥,也就是中藥的濃縮顆粒,在製作、劑型與確認藥效上都有許多研發空間。因此,如果要打造現代中醫藥產業,政府一方面可以繼續鼓勵廠商找出中藥有效成分,申請專利,但同時也應該透過審核機制,協助優良藥廠建立品牌(或者用本書作者的說法,是「再品牌化」),以優質產品開拓市場,貢獻群體健康。

總結本文。

葛林是新一代的醫師,也是新一代的人文研究者。他身具多學科訓練,處理跨領域的課題,主張從醫療生態的過去看到未來。

他這幾年往來亞洲,關心全球的藥物流動,也在藥品與藥價議題上以 STS 專家身分參與立法聽證。我們期待他來台建言,但先讓這本書來引導大家進入製藥的「魔衣櫥」,在時空穿越中對藥物與社會研究、學名藥,以至於製藥體制的前世今生有新的認識。

 

 

本文摘自《藥櫥裡的時空穿越:從學名藥看現代製藥的前世今生》,2018 年 7 月,左岸文化出版。

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左岸文化_96
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左岸的出版旨趣側重歷史(文明史、政治史、戰爭史、人物史、物質史、醫療史、科學史)、政治時事(中國因素及其周邊,以及左岸專長的獨裁者)、社會學與人類學田野(大賣場、國會、工廠、清潔隊、農漁村、部落、精神病院,哪裡都可以去)、科學普通讀物(數學和演化生物學在這裡,心理諮商和精神分析也在這裡)。

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「生物相似藥」不只能治病,也讓更多人受惠——長庚醫院血液科主任張鴻醫師專訪
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2021/09/06 ・3407字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 台灣諾華 協助刊登。

  • 作者/許君咏

生物相似藥以較低的價格,提供與原廠生物製劑相仿的治療能力。像癌症需要長期使用生物製劑,來治療或控制病情的慢性病,如果使用生物相似藥的話,不僅能減輕病患的負擔,健保也才能走得長久。

「可是,生物相似藥不是原廠生產的。」這是許多人最後不選擇生物相似藥的原因,認為原廠生物製劑,一定比生物相似藥來得好,但事實真是如此嗎?

針對這個問題,長庚醫院血液科主任張鴻醫師說:「難道原廠的,就一定比副廠好嗎?」他表示修車時,如果師傅問你要換「原廠」還是「副廠」零件,你會怎麼回答?相信價格與性能交織的 CP 值,會是你很在意的點。

究竟,非原廠出產的生物相似藥,真的比原廠的生物製劑來得差嗎?還是說這其實是「原廠迷思」呢?在回答這個問題前,我們必須先了解怎麼會有「非原廠藥」出現?

圖/Pexels

在藥品專利過期之後?原廠藥與學名藥、生物製劑與生物相似藥

藥物的研發歷程很長,需要經過漫長研發以及臨床試驗,從實驗室到動物實驗、人體實驗等,才能和各國家主管機構申請藥證,這樣擁有專利的「原廠藥」,在其專利有效的期間,其他廠商不得生產、仿製。而非原廠藥、或是我們有時會聽到的「學名藥」,是指在原廠藥專利到期後,其他有能力製造的廠商便可以生產,到醫療市場銷售以及提供醫師作為處方。

張醫師舉例,在一百多年前便已存在的阿斯匹靈,過去是由德國的拜耳藥廠生產,但時間拉到現在,到處都可以看到阿斯匹靈,不會有人在意它是不是原廠藥,因為成分、內容都是一樣的。事實上,許多藥在專利到期後,便會有其他藥廠製造。

在解釋完原廠藥與學名藥後,張醫師也特別說明「原廠藥」並非是指「來自原廠的藥物」。在藥品分類中,「原廠藥」特指「在專利內,可經由化學方法合成的藥品」,例如阿斯匹靈的成份為乙醯柳酸,是能透過化學方法合成的化合物。而這些「原廠藥」在專利到期後,就會成為「學名藥」,開放給其他藥廠製造。

不過,並不是所有藥品都能透過化學方法合成出來。某些疾病是由特定的「發炎因子」所導致,要阻止發炎因子作祟,必須透過生物科技研發出的抗體來中和發炎因子,這種藥品則稱為「生物製劑」,必須透過相對複雜的生物技術才能製造。

舉例來說,我們近期常聽到的「標靶治療」,顧名思義便是找到標的進行治療,例如B細胞淋巴瘤,B細胞會表現一個叫「CD20」的抗原,因此研發對抗 CD20 的抗體,便是一種標靶治療,而抗體是一種蛋白質,因此我們便可以利用生物製劑進行治療。張醫師說明:「許多癌症都有特定抗原或是蛋白表現,而我們針對此種表現研發生物製劑與其對抗,當此種生物製劑專利到期後,其他藥廠所製造的產品便稱為標靶治療的『生物相似藥』。」

另一方面,生物製劑也常被用來治療「免疫性疾病」,因這類型的疾病經常引起發炎反應,會表現出細胞酵素,且經常為一個反應觸發另一個反應,使發炎反應越來越嚴重,因此我們可以利用生物製劑之中的蛋白質阻斷細胞酵素,在其中一個訊號端阻絕一連串的反應。

因此,生物製劑及生物相似藥大多用於「癌症治療」以及「免疫性疾病」,以及一部分「癌症輔助治療」與蛋白質有關的治療等。

為何要選擇「生物相似藥」?它可靠嗎?

無論藥品是否來自原廠,大家最重視的不外乎是安全性與治療效果。原廠藥與生物製劑是經過嚴格的臨床試驗才取得專利與使用許可,那生物相似藥在上市之前有經過臨床試驗嗎?到底要多相似才能稱為「生物相似藥」呢?

在上市之前,生物相似藥與生物製劑審核方式不同的地方在於,生物製劑已經在市場上有二十年之久,因此生物相似藥的審核著重在結構與原本生物製劑的相似度,以及對同一症狀的療效如何。

首先,必須比對生物相似藥的蛋白質序列及結構,必須和原本的生物製劑完全一樣。此外,蛋白質有不同層級的結構,例如次級結構的折疊方式也要完全相同,以及附著在蛋白質上的醣基會影響功能,也必須在不同層級的結構上達到一定程度相似,才能被稱為「生物相似藥」。

張醫師說:「生物相似藥研發時,有極大的成本是投資在實驗室端的合成分析,因為必須確認成品一級結構、二級結構、三級結構等,和參考品的相似程度達到標準。」此外,生物相似藥仍須經過短期的臨床試驗,確認安全性以及療效,才能夠核准上市。

張醫師解釋,目前生物相似藥在臺灣只是一個開端,它的發展其實並不久遠,以「B細胞淋巴瘤」為例,它的生物製劑研發大約是二十多年前,待第一波的蛋白質生物製劑專利到期,才會有所謂的「生物相似藥」出現。

而近幾年許多第一波生物製劑的專利才漸漸到期,目前臺灣核可表列的生物相似藥,雖然看似不多,「但是我們可以預期,在未來三到五年內,會有越來越多生物相似藥出現。因為原本的生物製劑已經在專利期間獨霸二十年了,證明它是有需求的,目前大小藥廠皆有在生產生物相似藥,因此生物相似藥的興起是指日可待的。」張醫師說明。

歐洲目前至少有一半的市場是生物相似藥所佔據,這幾年也越來越多人在討論藥物價格太高,然而價格高最主要的成本都是來自新藥。

張醫師說:「因此如果沒有生物相似藥,未來的藥價只會越來越高,所以在歐美國家是非常鼓勵生物相似藥的。」

世界衛生組織也曾提出「任何治療,必須要讓病人負擔得起。」生物相似藥的問世,若能夠在與原廠藥相同療效的前提下,同時減輕病患與其家屬的負擔,對於醫療平等來說會是一大進步。

世界衛生組織曾提出「任何治療,必須要讓病人負擔得起。」圖/Pixabay

但「生物相似藥」的推廣在醫療現場也常遇到難關。

張醫師坦言,最大的障礙其實是民眾的信任度,即使是在結構、成份一樣的學名藥及原廠藥之間選擇時,大多數民眾還是會選擇原廠藥,一部分原因和健保給付有關,民眾不論選擇何者,自費負擔是差不多的。但是有些疾病療程健保並非全部給付,如同前面提到的「B 細胞淋巴瘤」,在一個療程中,使用原廠藥大約需自費五至六萬元,使用生物相似藥則只需三萬五千元,幾個療程加總之下,原廠藥與生物相似藥的總花費差異可以大至十幾萬元左右。

醫病溝通——與病人共同做決定

在醫師與民眾知識的資訊不對等之下,醫師該如何和病患進行溝通呢?

張醫師強調,現在醫療重視的事情是「與病患共同做決定」,因此醫生的責任也包含讓病人知道有哪些選擇,重要的是「公正」與「溝通」,應該客觀地和病人說明,再與他共同做決定。醫生根據學術論文、主關機關的資料等科學根據,將治療與藥物的療效提供給患者與家屬參考。

張醫師說:「醫療訴諸於人性,溝通的重點是站在對方的立場看事情。很多時候病人無法在當下接受如此大量的資訊,因此我會給病人一些時間做決定,讓病患有空間來了解疾病、了解他的選擇,也能夠提高病人對治療的信任感。」

在執業多年後,張醫師表示,他年輕時總會意氣風發地想成為「英雄」,想給病人最好的治療,然而什麼是「最好的治療」呢?現在的他,最珍視的是如何「幫助」病人,設身處地的思考病人的需求,讓病人尋求醫療資源治療疾病的同時,能夠沒有後顧之憂,因此提供更多安心的治療選擇,才能真正「與病人共同做決定」。

在幫助病人的過程中,生物相似藥便成為其中重要的角色。

Sandoz 自 2006 年起,陸續取得歐盟 EMA、美國 FDA、臺灣 TFDA 的第一個生物相似性藥品核准, 十五年來持續深耕臨床,作為生物相似性藥品的領導品牌,期盼未來能幫助更多的患者。


更多生物相似藥的精采內容,請聽:藥品大補帖來啦!一次解析生物相似藥品!ft. 長庚醫院血液科主任張鴻【科科聊聊EP51】

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