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當學名藥的價格殺紅了眼,還能確保藥物品質嗎?——《謊言之瓶》

臉譜出版_96
・2021/06/24 ・3520字 ・閱讀時間約 7 分鐘
  • 作者 / 凱瑟琳.埃班  (Katherine Eban)
  • 譯者 / 高子梅

二○○五年十二月 賓州卡農斯堡(Canonsburg)

原廠藥不管在製造上有多複雜和多困難,都必然得遵守自己的一套祕方,譬如:混合十五分鐘,形成顆粒,噴霧處理直到成分含水量達到百分之四,再混合三十分鐘。但要製造出一款仿製版的學名藥,就需要另外想出一套祕方,理想上這套祕方必須能更快地製造出產品,且能產生類似藥效。而這種逆向工程都是交由化學工藝師在處理。

在化學工藝師的圈子裡,拉吉夫.馬利克堪稱是佼佼者。在旁遮普省待過眾多實驗室的他,擁有六十幾項逆向工程的工藝專利。他在蘭伯西待了十七年,一路爬了上來,當上配方研發和法規事務的負責人。對於收拾實驗室裡的災難,他也是經驗老到,譬如蘭伯西專治青春痘的學名藥 Sotret 藥效全無的那件事。他後來說是因為他的同僚們選擇繼續銷售有瑕疵劑型,這種「不理性之舉」促成了他離職的決定。他在二○○三年六月提出辭呈。

把一個 A-B-C-D-E-F-G 的八步驟化學合成法改成 G-C-B-F,不是個簡單的任務。這套配方必須要有成果,而且這個成果得經得起監管機關的檢驗和專利權律師的法律質疑才行。馬利克從事的工作就是找到對策解決別人解決不了的問題。說話像機關槍、個性樂觀的他有一張溫暖的笑臉,一頭花白的椒鹽色頭髮,話裡習慣夾雜著幾句髒話。

馬利克離開蘭伯西的時候,正逢美國仰賴印度公司幫非洲製造廉價藥物的當口。也因此顯著的改變隨之而來。印度公司開始將觸角探進美國市場,美國公司也將他們的營運作業遷往印度,這一切都發生在一個像有渦輪推進器一樣的全球化市場裡,而這種市場最倚重的就是馬利克的特殊長才。

他離開蘭伯西的兩年半後,就當上了矩陣實驗室的營運長。這家公司位在海德拉巴,是某位印度實業家所創辦。他在蘭伯西的一些同事也跟著他跳槽。他們合力將矩陣實驗室打造成全球第二大活性成分製造商,尤其專注在 PEPFAR 所採購的 AIDS 藥物上。在那裡的馬利克其實是高居在一種全新生態體系的頂端位置,而這體系是靠西普拉的尤蘇夫.哈密德博士對這世界做出保證後才被創造出來的。印度藥廠可以用便宜的價格製造出大量的有效藥物,並遵守西方監管機關所要求的優良藥品製造標準。

要說印度公司是如何完成此壯舉?印度科學界裡著名的傳道人古納特.阿南特.馬謝卡博士(Raghunath Anant Mashelkar)提出了一種說法:印度的科學家很擅長重新思考舊有的流程,將它們改造得更有效率,因為他們的工程能力很強,而且都經歷過貧困的生活。馬謝卡說這種成果就是所謂的「甘地式創新」(Gandhian innovation)。甘地的基本信條之一是科學的創新是為了公眾利益。馬謝卡認為是印度資源的缺乏逼得他們不得不發展出一種「聰明的做事方法」,才能靠較低的成本為更多人服務。

但有些人還是認定印度公司位在食物鏈的底層,靠著別人嘔心瀝血的研發和創新成果所剩下來的殘羹剩飯為生。但馬謝卡認為,「價格負擔得起」不代表「品質比較差」。它通常也代表「更好」的意思。在矩陣實驗室裡,馬利克傑出的成就令人矚目。沒多久,西方世界就自動找上門。

位在阿帕拉契山脈的學名藥公司邁蘭實驗室(Mylan Laboratories)是道地的美國公司。一九六一年,兩名戰地軍醫在西維吉尼亞州白硫磺泉鎮(White Sulphur Springs, West Virginia)一處廢棄的溜冰場上創辦這家公司,向來以道德思想著名,就像創辦者之一邁克.普斯卡(MikePuskar)所闡述:「要嘛把它做對,要嘛就不要做。」它的旗艦工廠位在西維吉尼亞州的摩根城(Morgantown),占地二十二英畝,堪稱全球最大的藥廠之一。它的重要性和規模之大,使得 FDA 幾乎經常出現在那裡。誠如那本邁蘭所贊助的書《邁蘭:五十年不落俗套的成功》(Mylan:50 Years of Unconventional Success)所詳述的,FDA 調查員會站在樓梯上面,伸出戴著白色手套的手指劃過製造設備的外殼(法規要求所有設施表面都必須乾淨無塵)。公司高層看見戴著手套的指頭仍「潔白如新」,才終於舒了口氣。

圖/Amazon

這家工廠會要求技師一定要講究細節。準員工得先看一部十五分鐘的影片(內容跟製藥無關),再接受測驗,回答影片中看到什麼:第一個出現什麼?第二個又是什麼?「在 GMP(優良藥品製造標準)的環境裡,你希望他們是照著指示的方法在做事。」凱文.科拉爾( KevinKolar)解釋道,他是製造技術支援部的前任副總。「萬一有誰犯錯,調查就會上門。」

任何負責任的製藥商都會設法降低犯錯的風險。不過二○○五年年底的時候,邁蘭的執行長羅伯特.寇里(Robert Coury)面臨到一個未知變數:邁蘭的市占率正在被印度藥廠攻城掠地,後者都是自行製造活性成分,以最低的成本在生產。相反的,邁蘭則是向中國和印度的供應商訂購活性成分,所以價格上根本打不過印度公司,除非它也加入它們,走向世界。

寇里只好求助邁蘭的其中一家成分供應商:矩陣實驗室。二○○五年十二月,他在新澤西州的候機貴賓室與矩陣的董事長碰面,兩人在一張餐巾紙上喬出一樁交易。邁蘭於是成了買下上市印度公司的第一家美國公司。二○○七年一月結案的這樁交易,賜給了邁蘭一個全球的平台。不過邁蘭從這次收購裡所獲得的最大資產也許是拉吉夫.馬利克本人,後者成了邁蘭的執行副總,負責全球技術營運。他帶來了幾位以前跟他在蘭伯西一起打拚、很靠譜的團隊成員。

在邁蘭,他成了美國管理團隊的一分子。寇里旁邊坐的是營運長希瑟.布雷施(HeatherBresch),她是當時西維吉尼亞州民主黨州長喬依.曼欽(Joe Manchin ,現在是美國的資深參議員)的女兒。印度人和美國人都喜歡把矩陣和邁蘭的合併作業形容成天衣無縫的結合。誠如邁蘭贊助的那本書所寫到的:「布雷施和寇里在看矩陣的團隊時就像在看鏡子裡的邁蘭一樣:他們有同樣的企圖心,一樣工作認真、品質至上。」交易一完成,「我們就開始說一樣的語言,」馬利克說道。在他們第一場的慶功宴上,大夥兒全都在吃印度菜。邁蘭多數的高層從小吃慣大魚大肉,從沒嘗過印度食物。

不過這兩個團隊之間的差異,終究還是跟他們出身的世界一樣完全不同。在印度,學名藥公司是市場上的明星,股價的一舉一動都會成為商業新聞的焦點。但在美國,學名藥公司的運作相對默默無名。馬利克在匹茲堡的醫生社區裡安頓下來時,才驚覺到,「X 的根本沒有人知道邁蘭是什麼東東。」

而馬利克以前的老闆跟現在老闆兩者之間,一個重要的差異就在於對品質的要求態度上。理論上,監管為嚴格市場製造藥物的公司,全都在一個靠成本、速度和品質構成的三角框裡運作。而在這三個要素裡,品質理當是固定不動的點,它的條件是由法規來訂定。製程必須透明、可以反覆進行、可以接受調查,不容許任何異常或偏差。但是這些學名藥製造商所面臨到的巨大壓力是他們必須降低成本,而且還要加快開發的速度,才能搶先提出申請。因此他們必須思索的是:能把成本砍到多低?還有可以趕在品質開始變差之前,把開發的速度加到多快?

在這個產業裡,有些人說要完全遵守像美國這種監管嚴格的市場所要求的優良藥品製造標準,成本至少得多出百分之二十五才可能能辦到。而這就讓那些公司陷入了兩難。要是一根無菌拖把得花四塊美元(比一般拖把貴很多),而且一天通常就要用掉九根拖把,那該怎麼辦?要是你的顧客要的是單一劑量四分美元的疫苗,可是製造成本卻是單一劑量四十分美元,又該怎麼辦?不過整個核心問題在於學名藥的營運模式。如果一個一天成本高達十四塊美元的原廠藥得在第二天變成成本只有四分美元的學名藥,要怎麼維持住品質呢?誠如馬利克本人所承認,這樣的落差「不可能激勵你去多做投資」以維持住優良的製造品質。

 

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氣候變遷、能源廢熱怎麼辦?——專訪國立陽明交通大學材料科學與工程學系吳欣潔教授

科技大觀園_96
・2021/08/04 ・2555字 ・閱讀時間約 5 分鐘

在科技迅速發展的時代,加上溫室效應等因素,用電量逐年攀升,「電」成了人類社會中不可或缺的存在。然而,你知道嗎?各種能源產生的電力,有 60% 以廢熱形式逸散到大氣中,而真的拿來用的大約只有 40%。這些大量的廢熱也造成溫室效應加劇,其中工廠以及車輛引擎為能源廢熱的大宗。「氣候變遷」及「能源需求」兩大議題,逐漸形成彼此相扣的存在,究竟孰輕孰重,能否在這之中尋找一個平衡點,成為現今科學家們亟需解決的難題。

工廠、引擎產生的廢熱會加劇溫室效應。圖/pixabay

小孩子才做選擇,熱電材料:我都要!

「我常看著窗外想著,如果能把這些熱收集起來,拿來發電,是不是就同時能夠解決廢熱和氣候變遷的問題了?」吳欣潔教授說。

現為國立陽明交通大學材料科學與工程學系的吳欣潔教授,是今年 (2021)台灣傑出女科學家第十四屆新秀獎得主,近年來專注研究綠色能源的開發與應用,從熱力學探討至熱電材料。其實,吳教授在大學時主修的是化工,後來轉至研究材料領域。吳欣潔教授說:「我當時想研究綠色能源,甚至有點天馬行空地想找出完全環保的材料來發電,因為希望作對世界有意義的事情。」

因此,吳欣潔教授的實驗室稱作「高效能熱電材料與綠色能源實驗室」,那熱電材料到底是什麼呢?基本上熱電材料是以半導體材料為主,可以讓「熱」和「電」互相轉換,目前「碲化鉍 (Bi2Te3)」與「碲化鉛 (PbTe)」是最常用的兩種熱電材料。而熱電材料究竟是怎麼做到不同能量形式的轉換呢?

遇上溫度差,DoReMeSo~產生電流

首先,熱電材料是如何發電的,如同吳教授實驗室網站的第一行字「Where is a Delta-T, there is an Electricity(哪裏有溫度差,哪裏就有電)」。關鍵就在——「溫差」,我們將P型和N型半導體排列成迴路,再於兩端施加不同溫度,半導體上的電子就會往低溫處跑,電子的濃度不同而形成了電位差,便產生電流,就像瀑布會由高處往低處流,這便是所謂的塞貝克效應 (Seebeck effect),例如太空探測器便是在核反應器周圍貼上熱電元件,且熱電材料為全固態,相當安全,常用的材料系統為碲化鉛 (PbTe)。

那如果我們把發電的原理反過來,將電流通給它,也可以讓半導體電子往同一端跑,電子流動的同時也會帶走熱,進而產生溫差,達到致冷的效果,稱為皮爾特效應 (Peltier effect)。這在民生用品上較為常見,像是有些紅酒櫃便是利用熱電致冷的原理,因此不需要壓縮機,體積也可以縮小許多,常用的材料系統為碲化鉛 (PbTe)為碲化鉍 (Bi2Te3)。

茫茫材料海中能夠遇見你

那我們理解到溫差能夠產生電流後,就從此過著幸福快樂的日子了嗎?當然沒有,有句話說:「理想很豐滿,現實卻很骨感。」

而熱電材料所面臨的現實就是,大家最關心的「轉換效率」,而能夠代表熱電材料轉換效率的數值稱為「ZT 值」,ZT 值若大於 1,表示轉換效率有機會大於 10%。「如果我們想找到 ZT 值高的材料,就要它的導熱差,但導電好,目前多鎖定在半導體材料。」吳欣潔解釋。除此之外,依據塞貝克效應,會在材料的兩端施予溫差,並且期望未來能夠規模化生產,因此必須是具穩定性的材料。且希望熱電材料能夠是一種綠色能源,所以也不能含有會汙染環境的成分。總而言之,細數這些考量及條件後,發現要找到適合的熱電材料簡直比找到靈魂伴侶還難!

吳欣潔笑著說:「所以就像找伴侶一樣,先確定你的首要條件,我們做的是綠色能源,所以希望能從環境友善的材料出發。」半導體材料通常是一個母元素再參雜其他微量元素,比如常用的碲化鉛 (PbTe)之中的鉛 Pb 對環境有污染性,尋找其他可替代的發電用無鉛熱電材料,也是目前迫切之議題。

刪去不符合首要條件的元素後,接著要開始尋找適合的材料比例,吳教授的實驗室採用的方法是「相圖(phase diagram)」,它就像是材料界中的 google map,相圖可以告訴我們對這個材料而言,最好的組成配比是什麼,哪個區間的 ZT 值可能最高,哪裡的狀態最穩定。然而,要製作出一張相圖需要耗費的時間與人力成本十分可觀,但相圖資料庫的累積卻對未來材料科學的發展有很大的幫助,因此吳欣潔也希望,之後可以和人工智慧結合,加速數據的分析以及材料系統的研究。

基本的相圖可以告訴我們在不同的溫度與壓力時,材料的狀態變化。本圖為水的相圖。文中的相圖會再融入不同材料混合後的狀態。圖/wikipedia

用熱發電行不行?熱電材料的未來發展

吳欣潔也提及,熱電材料的研究需要跨領域的專業,例如化工、物理、電機、製成等,台灣在 2019 年成立了台灣熱電學會,希望能夠推廣熱電相關學術研究在台灣的普及,提升基礎研究與產業界的交流。

關於熱電材料未來的發展,吳教授表示,未來若能將環境中大量的廢熱回收,就能大幅度減緩溫室效應及能源耗竭的問題。在民生用途上,或許能夠在穿戴式裝置安裝熱電元件,利用人體體溫及環境的溫差來發電。

利用熱電材料製作的穿戴式智慧恆溫貼片。圖/UC San Diego

此外,吳教授說,台灣在熱電材料領域有一定的優勢,例如環境上我們有地熱溫泉,而她也認為台灣的學生相當聰明且基礎訓練佳,適合進行前端研究。在「找材料比找伴侶還難」的熱電材料領域進行研究,或許會遇到很多瓶頸,但吳教授卻說:「做研究的每天都有挫折,每天都有不盡人意的事情,但我覺得重點是從甚麼角度看待,保持樂觀、彈性的態度,就會覺得每一天都有新的發現。」

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科技大觀園_96
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