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歷史上第一個銷售破億的藥物 「煩寧」,如何成為羅氏的金雞母?——《疼痛帝國》

黑體文化_96
・2023/03/21 ・1535字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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銷售的難題

利彼鎮煩寧都是輕鎮靜劑,兩者的功效差不多。亞瑟的麥亞當斯團隊必須說服全世界(醫生和病人)相信這兩種藥物其實不同。

編按:亞瑟.薩克勒(Arthur Mitchell Sackler)麥亞當斯(William Douglas McAdams)是藥廠的廣告代理商,負責處理藥品的行銷和推廣,而瑞士商羅氏(Roche)藥廠便是麥亞當斯的重要客戶之一。利彼鎮煩寧都是羅氏所推出的產品,兩者皆為輕鎮靜劑,功效還差不多。利彼鎮在 1960 年甫上市沒多久就成為當時史上獲利最高的藥物,但緊接著煩寧即將在 1963 年推出,如何避免兩種藥物互相蠶食彼此的市場,成了羅氏的挑戰。

煩寧(Valium),一種輕鎮靜劑,是瑞士商羅氏藥廠於 1963 年上市的藥物,至今已成為最普遍使用的鎮靜劑之一。圖/wiki

要做到這一點,方法是把兩種藥物推銷到不同的疾病。如果利彼鎮是治療「焦慮症」的藥物,那麼煩寧應該用於治療「精神緊張」。如果利彼鎮可以幫助酗酒者戒酒,那麼煩寧可以防止肌肉痙攣。

何不在運動醫學中使用它呢?很快地,醫生開始為各式各樣可笑的狀況開出羅氏鎮靜劑,以至於一位醫生在醫學期刊上寫到煩寧時問道:「我們有哪個時候沒用到這種藥物?」對亞瑟和同事來說,這就是煩寧好賣的原因。正如溫.葛森所言:

煩寧有個了不起的特點,就是幾乎各種專科都能用上它。

替自己的藥「下標籤」

正如克里德莫病房裡的女性人數超過男性,現在醫生開羅氏鎮靜劑給女性的頻率也比開給男性多很多,亞瑟和同事們逮住這個現象,開始積極向女性推銷利彼鎮和煩寧。典型的煩寧廣告所描述的理想病患是「三十五歲, 單身,精神性神經症患者」。在一則利彼鎮的早期廣告裡,一名年輕女子抱著一堆書,意即就算是讀大學的日常壓力,也最好是透過利彼鎮來解決。

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事實上,行銷利彼鎮和煩寧時,用上了非常多種性別化的世紀中葉形象──神經質的單身女性、疲憊不堪的家庭主婦、生活無趣的職業婦女、更年期的潑婦,正如歷史學家安卓亞.童恩(Andrea Tone)在《焦慮時代》(The Age of Anxiety)一書中指出的,羅氏鎮靜劑真正提供的彷彿是一種應急方式, 以解決「身為女性」的問題。

利彼鎮和煩寧使用了大量「焦慮的單身女性」的形象作為行銷手法。圖/envatoelements

成為製藥巨獸

羅氏不是唯一使用這種誇大不實廣告的公司。輝瑞公司有一款推薦給兒童使用的鎮靜劑,廣告插畫有個流淚的小女孩,還有文字說明這種藥物可以減輕對於「上學、暗處、分離、看牙、『怪物』」的恐懼。

然而,在羅氏和亞瑟.薩克勒推出利彼鎮和煩寧之後,再也沒有任何公司能望其項背。羅氏在納特利的藥廠每天生產數千萬片藥錠,巨型壓錠機的作業幾乎趕不上需求。一開始,利彼鎮在美國是處方量最多的藥物,直到一九六八年被煩寧超越。即使如此,利彼鎮仍然保持在前五名。

1964 年,大約 2200 萬張處方開的是煩寧,到了 1975 年,這個數字達到 6000 萬。煩寧是歷史上第一個銷售額達到一億美元的藥物,羅氏不僅成為世界領先的製藥公司,而且是不分類別最賺錢的公司之一。金錢源源不斷地湧入,到手之後,公司轉而將這筆錢再次投進亞瑟.薩克勒設計的行銷廣告。

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——本文摘自《疼痛帝國:薩克勒家族製藥王朝秘史》,2023 年 3 月,黑體文化出版,未經同意請勿轉載。

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羅氏與亞瑟的盤算:「煩寧」如何成為世界上最多人服用與濫用的處方藥?——《疼痛帝國》
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・2023/03/23 ・1969字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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1965 年,聯邦政府開始調查利彼鎮煩寧。美國食品藥物管理局(編按:FDA,功能類似台灣的食藥署,負責監督管理各種食品、藥物及化妝品)的諮詢委員會建議將鎮靜劑視為管制藥品,此舉會大大增加消費者取得鎮靜劑的難度,羅氏亞瑟.薩克勒都認為這項前景是重大威脅。

羅氏(德語:F. Hoffmann-La Roche AG,簡稱 Roche)現今位於瑞士巴塞爾的總部。圖/wiki

與監管單位的對抗

亞瑟通常對於政府監管藥物抱持懷疑的態度,他也意識到對輕鎮靜劑的新管制可能對他的財務盈虧造成毀滅性的影響。往後近十年間,羅氏對抗美國食品藥物管理局,不讓其管制利彼鎮和煩寧,這段期間羅氏銷售這些藥物進帳數億美元。直到一九七三年,羅氏才同意「自願」接受管制。

但根據一位食品藥物管理局顧問的推測,這種態度大逆轉的時機並非偶然:羅氏讓步時,他們的鎮靜劑專利即將到期,也就是說羅氏將不再擁有製造這些藥物的排他權,他們即將面對學名藥(generic drugs)註 1 的競爭,而不得不降低售價。正如亞瑟的朋友和秘密生意夥伴比爾.佛洛利克所觀察的,原廠藥(Brand drug)的商業壽命是從開始銷售到失去專利排他權之間的短暫區間。

羅氏和亞瑟不需要永遠與監管抗爭,他們只需要抗爭到專利到期為止。

為時已晚

羅氏同意自家鎮靜劑被納管時,煩寧已成為大約兩千萬美國人生活的一部分,是世界上最多人服用也最多人濫用的處方藥。美國花了一段時間才意識到煩寧的負面影響,部分原因是對普通消費者來說,他們沒想到即使醫生開的藥物也可能有危險。

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美國對藥物的道德恐慌往往集中在街頭毒品,並操弄著民眾對少數群體、移民和非法勢力的恐懼。一個身穿白袍、脖子掛著聽診器、牆上有文憑的醫生所開的藥丸會讓人上癮,這可是前所未有的想法。但到後來,就連前第一夫人貝蒂.福特(Betty Ford)這樣的權勢人物都承認受煩寧成癮所苦,參議員愛德華.甘廼迪(Edward Kennedy)也歸咎於鎮靜劑造成了「依賴和成癮的惡夢」。

羅氏同意自家鎮靜劑被納管時,煩寧已成為大約兩千萬美國人生活的一部分(示意圖)。圖/envatoelements

羅氏被控「過度推銷」這種藥物。滾石合唱團甚至寫了一首關於煩寧的歌曲〈母親的小幫手〉(Mother’s Little Helper),歌詞讓人聯想到麥亞當斯針對女性的廣告宣傳。

今天媽媽需要一些東西讓她平靜下來,

米克.傑格(Mick Jagger)唱道,

雖然她沒有真的生病,但她有一顆黃色小藥丸。

擦亮自己的招牌

「煩寧改變了我們與醫生溝通的方式,」後來亞瑟的副手溫.葛森說。他仍然為這種藥物感到自豪。「它讓某些人變成毒蟲,」他承認,「但這藥真的有效。」

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然而,對於亞瑟來說,這其中有一個矛盾的情況。當他擦亮自己的公眾形象時,非常依仗得體的外表以及身為正義、富有見識的醫學家身分。然而,他的財富直接來源是猖狂銷售兩種高度成癮的鎮靜劑。當然,亞瑟還有很多事業:他不斷創辦公司,廣泛投資許多行業,但原始的薩克勒家族是從煩寧起家的。

亞瑟.薩克勒(Arthur Mitchell Sackler)。圖/wiki

亞瑟在餘生裡淡化他與這種藥物的連結,強調自己在其他領域的成就,並故意掩飾(或完全不提)他的第一筆財富其實是來自醫療廣告,這一點不但重要,也非常發人深省。

最終,他開始承認自己是《醫學論壇報》的出版商,把自己的名字加到刊頭,並撰寫自己的專欄,叫做「我與醫學」(One Man & Medicine),長篇大論地討論當時的醫學議題。亞瑟在這些專欄裡經常抨擊香菸的危害,不僅指出與吸菸相關的健康風險,也指出成癮的危險。他自己因推銷一種會上癮且危險的產品而得到豐厚的報酬,但他似乎無法以同樣的高標準來審視自己。

註解

  1. 編按:學名藥(Generic Drug)是指原廠藥(Brand drug)的專利權過期後,其他合格藥廠可以以同樣成份與製程生產已核准之藥品,且其在用途、劑型、安全性、療效、給藥途徑、品質、等各項特性上,皆可以與原廠藥完全相同。(資料來源:中華民國學名藥協會)

——本文摘自《疼痛帝國:薩克勒家族製藥王朝秘史》,2023 年 3 月,黑體文化出版,未經同意請勿轉載。

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神奇之藥的時代:製藥商業模式的新時代革命——《疼痛帝國》
黑體文化_96
・2023/03/20 ・1688字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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1949 年,一則不尋常的廣告開始出現在好幾份醫學期刊上。綠色背景上有 Terra bona 的棕色粗體字樣, 沒有人知道 Terra bona 究竟是什麼意思,也不知道這則廣告是否在行銷什麼特定產品。「偉大的土壤帶給人類的不只是糧食,」一行說明文字寫道,並指出在土壤中發現的新抗生素成功地延長了人類的生命。「在分離、篩選和生產這些重要藥劑等方面⋯⋯輝瑞(Pfizer)扮演了顯著的角色。」

成品藥 戰爭帶來的鉅變

近一個世紀以來,位於紐約布魯克林的輝瑞公司(Chas. Pfizer & Company)一直是一家化學品的中型供應商。在二戰之前,類似輝瑞這樣的公司,出售沒有商標的散裝化學品給其他公司或是藥劑師(由他們自己混合化學品)。


因為 COVID-19 疫苗而稱霸全球的美國製藥公司「輝瑞(Pfizer)」,最早是一家化學品的中型供應商,出售沒有商標的散裝化學品給其他公司或是藥劑師。圖/envatoelements

接著在 1940 年代初,青黴素(penicillin)的採用開啟了抗生素的新時代,這是一種可以阻止細菌感染的強效藥物。戰爭爆發時,美軍需要大量的青黴素給部隊使用,輝瑞等公司被招募來生產這種藥物。等到戰爭結束,這些化學公司的商業模式永遠改變了:

現在他們不僅量產化學品,還量產成品藥(finished drug)(編按:也就是今日「成藥」的雛形),這些藥隨時可在市面上販售。

青黴素是一種革命性的藥物,但它沒有專利,也就是說任何公司都能生產。因為沒有公司壟斷,它的價格維持低廉,因此也不是特別有利可圖。輝瑞從上一次經驗嚐到甜頭,於是開始尋找其他可以申請專利並以更高價格出售的藥方。

神奇之藥時代 新療法與把關藥的誕生

這是「神奇之藥」的時代:戰後是製藥業的繁盛時期,人們普遍樂觀地認為,科學創新的潛力可以設計出前所未聞的化學解決方案,遏制死亡和疾病,並為製藥商帶來數不清的利潤。

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薩克勒兄弟一直在克里德莫宣揚同樣的烏托邦式承諾:任何一種人類疾病,或許有朝一日都可用一顆藥丸治癒,這個想法開始在整個文化中占一席之地。到了 1950 年代,美國製藥業幾乎每週都會推出某款新藥。

這類新療法被稱為「把關藥」(ethical drug)(編按:也就是今日「處方藥」的最早概念),這是個令人安心的名稱,為了表示這些藥不是那種可能在馬車後面販售的巫婆藥水,這些是僅銷售給醫生、並由醫生開處方的藥物。但由於新產品太多了,於是藥廠找上廣告商,以創意的方法讓病患和醫生知道他們的創新。

處方藥(ethical drugs/prescription drug)是僅銷售給醫生、並由醫生開立處方後才能取得的藥物。圖/envatoelements

輝瑞的總裁年輕有活力,名叫約翰.麥基恩(John McKeen),最近他們公司開發了一種名為土黴素(Terramycin)的新型抗生素,名字源自印第安納州的特勒荷特市(Terre Haute),據說輝瑞公司的科學家在那裡從一塊土壤分離出這種化學物質。麥基恩認為這種藥物若行銷得當,很可能大發利市,他想積極地向批發商和醫院推銷,於是找上紐約一家專門製作藥品廣告的小型廣告代理商,名叫威廉.道格拉斯.麥亞當斯(William Douglas McAdams),這家公司老闆兼輝瑞廣告負責人就是亞瑟.薩克勒。

亞瑟.薩克勒(Arthur Mitchell Sackler),是輝瑞公司在戰後的靈魂人物之一。他透過推廣出版物給醫生,加快了醫生了解藥物、把藥品推向市場的速度。輝瑞在 1960 年代開始直接向醫生營銷,便是出自薩克勒的策略。薩克勒的手法使得許多藥品大受歡迎,而他的成功也讓許多其他藥品公司開始以類似的方式推銷他們的藥品。圖/wiki

——本文摘自《疼痛帝國:薩克勒家族製藥王朝秘史》,2023 年 3 月,黑體文化出版,未經同意請勿轉載。

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你知道你有可能對倉鼠或壁蝨過敏嗎?Alpha-gal 症候群會帶來什麼樣的過敏症狀呢?
胡中行_96
・2022/04/23 ・3474字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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到藥局買藥或是去醫院看病,民眾多少會被問到是否對任何東西過敏。如果是初診的話,有些醫療單位還會強調要病患詳細填寫「所有已知過敏原」(All known allergies)。

一般人的反應,第一個會想到藥物過敏原,例如:盤尼西林(penicillin);再來是食物過敏原,像是海鮮或麥麩等。這些答案的確符合原本問題設定的目的:防止療程中使用的器材和藥物,或是醫院提供的住院飲食,讓病患產生不良反應。但是,如果您對壁蝨或是倉鼠過敏,也要據實以告嗎?

對倉鼠過敏?中國倉鼠卵巢細胞又是什麼?

西方文獻中俗稱的「中國倉鼠」(Chinese hamsters),又譯為「灰倉鼠」或「灰地鼠」,學名是「Cricetulus griseus」。中國倉鼠常被人養來當寵物,再加上漢醫不會把牠們拿來入藥,一般臺灣民眾應該鮮少將牠們跟醫療做聯想。不過,有些西醫的藥物資訊臨床試驗手冊,會在過敏注意事項中,提到中國倉鼠。乍看之下,就算不是「逢中必反」,對寵物或絨毛過敏者,也很容易產生不必要的恐慌。然而,看起來楚楚可憐的中國倉鼠是無辜的,因為真正的罪魁禍首其實是牠的卵巢細胞……

中國倉鼠(學名:Cricetulus griseus)原產於中國北部沙漠地帶。圖/Wikipedia

以「中國倉鼠卵巢細胞」(Chinese hamster ovary cells,簡稱「CHO 細胞」)製藥的技術,有一段相當傳奇的歷史故事:1948 年胡正祥教授[註1]與華生醫師(Dr. Robert Watson),將原生於中國北方的倉鼠偷渡去美國。後來在冷戰的氛圍下,二人的行為被中國政府視為犯下戰爭罪,胡正祥教授還因此被判刑。根據輝瑞(Pfizer)藥廠官方網站的介紹,1950 年代美國科學家的研究發現,CHO 細胞有許多適合生化製藥的特質:

  1. 容易繁殖:與其他哺乳類動物的細胞比起來,CHO 細胞比較「好育飼」(台語),可以用工業規模的生物槽(biotanks)盛裝,讓它們在製藥使用的化學溶劑中大量生長。
  2. 適合人體的蛋白質:一條條的胺基酸,要摺疊才會變成蛋白質,而它們摺疊的形狀,會影響蛋白質的功能。CHO 細胞能穩定地複製這些摺疊。此外,雖然細菌、酵母、藻類等一樣能製造蛋白質,但哺乳動物細胞製造的蛋白質,構造跟人體比較相容。
  3. 正確的「醣類」修飾:許多哺乳動物的蛋白質,有醣類(glycans)附著在胺基酸上,稱為「醣基化」(glycosylation)。這些醣類對蛋白質在免疫反應中的功能,有著關鍵的影響。有些微生物無法用正確的醣類修飾蛋白質,但對 CHO 細胞來說是輕而易舉。
  4. 預防病原體的擴散:使用 CHO 細胞,可避免製藥過程中病原體的傳播。這對產品安全來說,十分重要。
  5. 容易改造的 DNA:DNA 就像一張食譜,依照改編過的食譜,能煮出特定的菜餚。CHO 細胞的 DNA 很容易被改造,來產生製藥所需的蛋白質。
中國倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cells,簡稱「CHO 細胞」)。圖/Wikipedia

Alpha-gal 症候群會產生諸多過敏症狀

基於 CHO 細胞的眾多優點,目前市面上用它們製造出來的藥物與疫苗繁多。及至2020年為止,光是這樣做出來的治療用單株抗體(therapeutic monoclonal antibodies)就有將近70種被核准上市,接受免疫療法的病患遇到的機率頗高。此外,國產的高端MVC-COV1901)與聯亞(UB-612)武漢肺炎疫苗,也是這樣來的。不過,沒有人是完美的,就連可愛的中國倉鼠也不是。雖然以CHO細胞培養出來的產品,許多都非常安全,但 abataceptinfliximab 等特例,因為含有低濃度的過敏原「Alpha-gal」,所以會使極少數的人嚴重不適。

Alpha-gal 是一種會出現在非靈長類哺乳動物(例如:中國倉鼠)身上的醣類。對這種醣類過敏的情形,稱作「Alpha-gal 症候群」(Alpha-gal syndrome;簡稱 AGS),其症狀包括:蕁麻疹呼吸困難咳嗽血壓遽降噁心想吐腹瀉胃痛胃食道逆流(俗稱「火燒心」)、消化不良暈眩昏厥,以及嘴唇喉嚨舌頭眼皮腫脹

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Alpha-gal 症候群症狀包括:蕁麻疹、呼吸困難、咳嗽、血壓遽降、噁心想吐、腹瀉、胃痛、胃食道逆流、消化不良、暈眩或昏厥。圖/Pixabay

值得注意的是,AGS 不僅出現在極少數 CHO 細胞培養出來的藥物中,由小鼠骨髓瘤細胞(SP2/0)等其他管道製造出來的也有,cetuximab 就是一例。[註2]由於大部份的民眾不會沒事去做免疫球蛋白 E(IgE antibody)的抽血檢查,了解自己會否對 Alpha-gal 過敏,不少人其實是因為被「壁蝨」咬傷,才發現不能使用特定藥品。讀到這裡,您可能會感到無比荒謬:剛剛不是說 Alpha-gal 只存在於非靈長類哺乳動物,要怪也是怪鼠輩,怎麼現在又賴給壁蝨?

Alpha-gal 藉由壁蝨傳播

這一切的因緣業力,就像蝴蝶效應一樣扯很遠:壁蝨先去咬了某種非靈長類哺乳動物,接著跑來咬人。過程中,壁蝨把動物的alpha-gal帶到人的身上。被咬的 2 到 6 小時後,有些人就出現過敏反應。從此以後,他們不僅得成天躲著壁蝨,禁食豬、牛、羊、鹿、兔等非靈長類哺乳動物(紅肉)及其衍伸產品,還不能使用某些藥物,生活非常不便。

Alpha-gal 症候群盛行於美國歐洲南非澳大利亞以及包含日本在內的部份亞洲地區。臺灣目前似乎沒有大量案例的報導,況且也不是每個被壁蝨咬的人都會出現過敏症狀,所以無須過度緊張。民眾只要於整理庭院或到郊外踏青時,穿著長袖衣褲,在身上噴灑防蟲液,並牽好隨行寵物,就能避免被壁蝨咬傷。

我們只要於整理庭院或到郊外踏青時,穿著長袖衣褲,在身上噴灑防蟲液,並牽好隨行寵物,就能避免被壁蝨咬傷。圖/Wikipedia

回到文章最開頭的問題:在醫療院所填寫「所有已知過敏原」的時候,該寫哪些?既然都說是「所有」了,當然建議全部都要寫。因為除了壁蝨、紅肉、中國倉鼠卵巢細胞和小鼠骨髓瘤細胞,可能還有其他您未必知道與治療有關的過敏原,會在奇特的巧合下,影響到療程安全。

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註解

  • 註 1:輝瑞藥廠和美國化學工程學會(American Institute of Chemical Engineers,簡稱 AIChE)的原文,都稱該中國學者為「Dr. C. H. Hu」,而多數介紹「中國倉鼠卵巢細胞」科技的中國網路文章,則提到北京協和醫院病理科「胡正祥」教授,因此推論是指同一人。由於上述二個英文的網頁,考證似乎都較中文的嚴謹,因此採用為本文故事的參考資料。
  • 註 2Cetuximab 向來以引發「Alpha-gal 症候群」(AGS)著稱,其藥物資訊上,也常提醒病患注意是否曾被壁蝨咬傷或對紅肉過敏。有趣的是,雖然小鼠骨髓瘤細胞(SP2/0)和CHO細胞都能培養 cetuximab,但以 CHO 細胞製造出來的 cetuximab,因為缺乏人體免疫細胞能夠辨識的物質(α-1,3-galactosyltransferase),所以不會與 AGS 患者的血清產生反應。換句話說,CHO 細胞產生的 cetuximab 比較不會過敏

參考資料

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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。