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什麼是「解盲」?一開始為什麼要「雙盲」?讓人頭昏腦熱的安慰劑效應

異吐司想Toasty Thoughts_96
・2021/06/11 ・4687字 ・閱讀時間約 9 分鐘

這兩天最受矚目的一個新聞,是高端疫苗的二期試驗「解盲」,相信應該有不少人知道結果是好的,卻不見得太理解解盲,到底是解了什麼盲出來。

做實驗就做實驗,特別分成所謂的「安慰劑組」與「實驗組」,還有個「雙盲」(double-blind)實驗法,到底有什麼意義?

所謂的「安慰劑組」,是指沒有被施打任何疫苗、而是注射中性物質(例如生理食鹽水)的受試者。

這個過程中,會採用「雙盲」的設計,受試者與施打者在整個過程中都不會知道誰是誰,所有關於受試者所屬組別的資料都統一由知情的第三方保管,直到實驗結束才會公開、進行統計分析。

雙盲的實驗設計,讓受試者與施打者在整個過程中都不會知道何者是安慰劑組和實驗組,直到實驗結束答案才揭曉。圖/Pexels

這樣在執行者與受試者都不知道誰是誰的狀況下完成實驗,便是過去幾天不斷在媒體上出現的「雙盲」法。

這個乍看之下有點反常識的設計法,其實有它的道理在。因為做臨床研究——特別是這種疫苗或新藥開發——有時最麻煩的,反而是受試者的「心」。

「安慰劑效應」假裝開藥病還真的好了?

惡名昭彰(?)的「安慰劑效應」(placebo effect)是指病人在相信自己接受了治療的情況下,因為心理狀態的正向變化,使得症狀減輕、甚至是痊癒

用更直白的話,就是「我什麼都沒做,你怎麼就(從病房)出來了」。

安慰劑最常見的應用就是在一些小感冒上。過去有不少醫生為了應付只是輕微病症卻又要求藥物治療的患者,會用「胃藥」或「維他命」來假裝成所謂的「特效藥」,是真正意義上讓患者吃「心理健康」的。

為了應付只是輕微病症卻又要求藥物治療的患者,醫生會用「胃藥」或「維他命」來假裝成所謂的「特效藥」,讓患者吃個安心。圖/Pexels

這並不全然是逃避責任的作法,過去已經有許多研究發現,心理壓力會導致免疫系統失調,讓一些本來沒事的小病小痛惡化成棘手的狀況

特別是對那些打從心底「依賴」(也可以讀作ㄌㄢˋㄩㄥˋ)現代醫藥的患者來說,「得不到藥物治療」本身對醫病雙方來說都是不必要的壓力源,反倒不如開個對身體有益無害的東西吃吃,大家都開心多好(?)。

但就是這個「就算什麼都不做也會自己好」的可能性,讓安慰劑效應成為所有臨床研究者的惡夢。

安慰劑效應為什麼在臨床研究中這麼重要?因為這是「成效」的重要指標。

簡單做個加減計算。今天一個特效藥宣稱 A 疾病患者連續服藥 5 天後有 99% 的痊癒率,但如果你發現今天就算什麼都不做(安慰劑組)也會有 90% 的 A 疾病患者在 5 天後痊癒,那你還會覺得這個藥有其宣稱的效力嗎?

正因為在沒有反面對照的情況下,單看正面數據,很容易讓人高估藥品的效力,因此才會要求臨床研究必須做安慰劑的對照組,確保實驗結果是可信的。

安慰劑的對照組,可幫助確保實驗結果是可信的。圖/Pexels

所幸的是,安慰劑效應主要體現於現存症狀減輕,也就是免疫系統的正常運作上。在疫苗開發的試驗中,安慰劑效應是沒有辦法讓人「無中生有」出不應該存在的抗原抗體。

這也是為什麼你在高端解盲的數據中,安慰劑組的血清陽轉率(seroconversion rate)是 0,後續的中和抗體幾何平均效價(GMT titer)、以及GMT倍率比值(GMT ratio)更是直接不討論安慰劑組

反過來說,要是安慰劑組驗出抗原,那反而會是一件很麻煩的事,因為要麼受試者在實驗過程中染疫、要麼是安慰組的分配有問題⋯⋯光想就覺得很可怕(抖)。

「打疫苗」的心理作用:我覺得不舒服,所以不舒服

說完影響效力的安慰劑效應,再來聊聊另一個讓大家很重視的部分——疫苗的副作用。

在高端疫苗的解盲中,有出現下列數據:

「全身性不良事件分析(所有事件,不區分等級),發燒比率:疫苗組為 0.7%,安慰劑組 0.4%;疲倦比率:疫苗組為 36.0%,安慰劑組 29.7%;肌肉痠痛比率:疫苗組為 27.6%,安慰劑組 16.6%;頭痛比率:疫苗組為 22.2%,安慰劑組為 20.0%;腹瀉比率:疫苗組為 15.1%,安慰劑組為 12.6%;噁心嘔吐感比率:疫苗組為 7.7%,安慰劑組為 6.7%。」

圖/截自 PTS 臺灣公共電視

很多人看到這些數據之後,一方面慶幸高端疫苗的副作用發作比率不高,另一方面也開始自嘲台灣人到底有多過勞,不然沒打到疫苗的安慰劑組,怎麼出現身體不適的比例怎麼跟疫苗組那麼接近。

然而,這個「哈哈你看我們怎麼跟有打疫苗的人一樣慘」的說法其實是有失公允的。因為不管你相不相信,其實單單「相信自己被打了疫苗」真的就足以讓人產生上述那些難受的「副作用」了

光是打針這件事,對部分人而言就足以是噩夢了!圖/giphy.com

影集《怪醫豪斯》(House, M.D.)劇情充滿各式各樣的疑難雜症,第 3 季的第 18 集中,主角豪斯在搭飛機時發現機上出現發燒、嘔吐、起紅疹等症狀的病患。

這些症狀最初被懷疑是細菌型腦膜炎,結果在豪斯與夥伴爭論的過程中,周遭許多乘客也開始出現類似症狀,在短時間內變成可怕的大規模傳染。不只是乘客,最後就連跟豪斯的夥伴也出現被感染的症狀,形式越發嚴峻。

結果,在經過一系列的騷動後,豪斯發現最初被懷疑罹患腦膜炎症狀的乘客是因為前一天去玩了深度潛水,身體尚未從壓力急遽變化中恢復過來才產生這些症狀。待飛機在豪斯指示下降低高度、讓氣壓稍微恢復後,該名患者的症狀就有顯著改善。

換言之,打從一開始就沒有「大規模傳染」的問題。其他疑似被感染的患者都只是因為「聽到飛機上有__症狀的傳染病」以及「因為身邊的人開始嘔吐/起疹子/暈眩」而出現疑似染病症狀。

影集《怪醫豪斯》充滿各種令人意想不到的疑難雜症。圖/giphy.com

這個現象名為「群體心因性疾病」(mass psychogenic illness)。雖然被好萊塢簡化許多,但本質上它的確是指患者在沒有任何生理基礎,單純因為群體經受相似心理壓力而導致的類傳染病症狀。這可不是什麼獵奇的怪病,而是在過去百年間不斷有相關臨床證據出現、也引發不少研究熱潮的嚴重議題。

如果你曾經誤喝到感冒親友的水杯或飲料,並且在發現之後感覺自己喉嚨發癢、體溫開始升高。恭喜你,這就是心因性疾病的第一手經驗。

不需要實際被病菌感染,光是「覺得自己有病」就足以讓我們的身體產生不適反應,誤以為自己吃到髒東西(例如在飯碗裡看到蟑螂腳之類的)而反胃也是類似的機制。我們的身體並不是在對抗實際存在的入侵者,只要能冷靜下來讓「放羊的大腦」釐清錯誤訊息,症狀自然就會跟著趨緩。

將心因性疾病納入考慮後,再回來看前面關於疫苗副作用的數據,我們其實可以假設安慰劑組裡面應該有人事先知道他牌疫苗可能會有的副作用,因此在施打後因為心理預期出現了相應的心因性症狀。

當然,以嚴謹的雙盲實驗來說,實驗施行者是絕對不會事前告知受試者打了疫苗後可能會出現哪些症狀,但是問題在於台灣並不是在搶開發「第一支疫苗」。

高端 COVID – 19 疫苗二期臨床主試驗期間分析已於 10 日解盲。圖/Pexels

早在高端開始二期之前,關於各廠疫苗的不同副作用早就廣為流傳,就算沒真的打過至少也讀過幾篇文章、知道基本會有哪些副作用。這些先入為主的認知,再加上「說不定我就是打到疫苗」的期待,讓安慰劑組的人出現心因性症狀也不足為奇。

雖然腰痠背痛、頭痛或腸躁症都是台灣人很普遍有的毛病,筆者我自己現在就因為長時間寫稿肩頸痠痛到爆炸(沒人在乎)。但是所謂「數據是死的」,我們看到的只是一個片面、概略的描述,當中實際的因果還會受到許多個體差異影響。

如發燒這種有明確診斷標準的症狀還好說,其他像是「肌肉痠痛」、「頭痛」或「噁心」、「腹瀉」等比較主觀的判定,每個人心中的衡量標準也不同。例如我現在到街上請人想像「滿分 10 分中 5 分的疼痛」,100 人很可能會給出 100 種舉例。

又或者像是臺南人說飲料「不甜」、四川人說菜「不辣」、俄羅斯人說酒「不烈」、日本人說拉麵「不鹹」,這通通都是刻板印象因為成長環境造成他們對於特定感覺的閾值變化,形成所謂的「耐受性」(tolerance)

上述這些會影響資料收集準確性的變項都是不可抗力,也是我們把「人」當成實驗對象時必然會遇到的問題。

也正因為我們沒辦法專門培養一批嚴格控管生長環境、接觸刺激甚至是遺傳基因的「實驗用人類」,所以才得靠其他方法嚴格控制住所有能被控制的外部變項,避免已經有不少限制的研究出更多問題。

之所以「盲」,是為了更清楚地「看」

雙盲法作為一種實驗設計看起來很複雜,但是平心而論,它並不是為了找研究者麻煩而存在的。

相反的,雙盲法的存在目的其實是要「簡化」實驗程序。透過減少人為干擾的可能,讓研究者在分析數據時,能更有效率地將現有成果與目標變項連結在一起。

雙盲法可「簡化」實驗程序,讓研究者在分析時,能更有效地將現有成果與目標變項連結。圖/Pexels

這裡也得拉回到今天的主軸:高端疫苗的解盲

我知道大家都很關注高端疫苗的解盲,不管是滿心企盼又或者看戲唱衰的,我都希望在閱讀相關報告時,要有一個認知上的「保險」:

做研究這種事,打從一開始就沒有標準答案,只有最適合當下的最佳解法。

每種研究方法都有自己的利弊優缺,只有「適合」與「不適合」的差別,並不存在絕對的優劣。高端二期試驗採用雙盲法,因為那是在現有條件下能消除最多潛在干擾的設計,並非因為它是某種神奇的萬能仙丹,用進實驗裡就什麼都不用擔心了。

說白了,這世上本就不存在「完美」的對人實驗設計,因為「人」本身就是最大的外部變項。

之所以要雙盲,就是不想橫生變數,在已經有變因的前提下把其他部分做到最好。並不是為了讓大眾搞不清楚研究在做什麼、更不是在黑箱,而是唯有經過這樣的保密程序,才能去除不必要的雜質、呈現出我們現在看到的簡潔、具有可信度的報告。

參考文獻

  • Clements, C. J. (2003). Mass psychogenic illness after vaccination. Drug Safety26(9), 599-604.
  • Colligan, M. J., & Murphy, L. R. (1979). Mass psychogenic illness in organizations: An overview. Journal of occupational psychology52(2), 77-90.
  • Harrington, A. (Ed.). (1999). The placebo effect: An interdisciplinary exploration (Vol. 8). Harvard University Press.
  • Kienle, G. S., & Kiene, H. (1997). The powerful placebo effect: fact or fiction?. Journal of clinical epidemiology50(12), 1311-1318.
  • Kirsch, I., & Weixel, L. J. (1988). Double-blind versus deceptive administration of a placebo. Behavioral neuroscience102(2), 319.
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  • Moerman, D. E., & Jonas, W. B. (2002). Deconstructing the placebo effect and finding the meaning response.

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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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