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由新聞談癌症的免疫療法

今天天氣真好~
・2012/12/04 ・3192字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 509 ・六年級

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文 / 今天天氣真好(風濕免疫科醫師)

這幾天有個新聞,說是有名人為了防癌,因此出錢保存自己的T細胞以供日後得了癌症時使用(1)。我想利用這個機會很簡單的跟大家介紹一下目前比較可行的癌症免疫療法(大類)跟他們的限制(此處不討論針對癌症本身直接治療的免疫療法)。

首先,大家一定要記得幾件事:第一:癌症不是單一疾病,不同的癌症有截然不同的治療方法。即使是同一個癌症 (例如黑色素瘤),他們的細胞組成也是非均質的(heterogeneous)。意思是說,甲療法對部份癌細胞有效,但可能對其他部份癌細胞沒效。第二:癌症之所以變成癌,除了不受限制的複製之外,有一個很大的原因就是他們躲掉了人體免疫系統的追殺。所以要這些免疫系統再動起來去殺一個他們本來不殺的細胞,一方面很難,一方面很可能要付出其他的代價。

相關的歷史常識

早在在1891年,外科醫師Coley發現把死掉的鏈球菌萃取物在手術後使用,可以延長部份病患的壽命,於是這個叫做Coley’s toxin(2)的東西大行其道,甚至寫在教科書之中成為標準治療方法。一直到抗生素廣為使用之後,大家認為Coley’s toxin之所以能延長部份病患的壽命是因為可以提高免疫力以減少術後感染,但既然已經有抗生素可用了,還用Coley’s toxin做什麼呢? 於是這東西就慢慢被遺忘在歷史之中。

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一直到二十世紀末的Dr. Rosenberg (也是個外科醫師),他有個癌症病人,儘管他再怎麼苦口婆心勸他開刀,這位病人只想禱告,好死不死腫瘤竟然在沒有治療的情形下消了!!病人回診是來告訴他神蹟,不過Rosenberg想的是這個病人的腫瘤沒有治療會消,那麼很明顯是免疫系統幹的好事 (幸好他沒歸功於神,我們才有現在的免疫療法)……經過了十幾年的努力,Rosenberg在melanoma上取得重大的突破,靠的是去年獲得諾貝爾獎前過世的Ralph M. Steinman的發現:樹突細胞 (Dendritic cell, DC)(3)。(註1:他應該是死後獲頒諾貝爾獎的第二人,在免疫學界中悼文比當年Janeway過世時還多。)

目前免疫療法較可行的一些方面

偏Adaptive (後天免疫)方面

  • 利用Dendritic cell

DC是後天免疫最重要的一個細胞,說他最重要,是因為他決定了要對什麼抗原起免疫反應,以及對什麼抗原不起反應。DC會把目標對象 (在本文中指的就是癌細胞身上的一些蛋白質)吞掉後再分解成小的胜肽,表現在MHC II之上然後跑到淋巴結呈現給沒接觸過抗原的T細胞。然後再活化他們。被活化的T cell此後就認定該DC所表現出的抗原是「壞人」,然後再進行後續的攻擊。

DC免疫療法的主要概念是認為癌細胞之所以逃脫,乃因DC對癌細胞的認識不夠「深入」,以致無法活化T cell。於是乎醫師們會把病人自己的DC拿出來(這年頭拿plasmacytoid DC較多,這是題外話),跟病人自己的癌細胞放在一起養,然後再種回病人病人自己身上,期待這些DC們好好幹活,把癌細胞幹掉。

這個部份是Rosenberg最早做,在melanoma(黑色素瘤)上最成功(但病人存活率也沒有很好就是了)。缺點之一是不少療法成功的病人會誘發Vitiligo (白斑症),合理的推測是免疫系統把帶著黑色素的細胞都當壞人了。

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Ralph M. Steinman身為DC的發現者,又不幸得了胰臟癌,於是他拿自己做DC的人體實驗 (人家是有醫師執照的喔!),很不幸還是失敗,沒有能親睹自己得獎。

  • 利用effector T cell

T細胞分成很多次族群,其中一個族群會要靠DC活化然後執行殺敵任務的,我們叫他effector T cells. 當然這一群除了CD8之外也還分Th1, Th2, Th17甚至Th22等。但是用來做癌症免疫療法的,主要是tumor infiltrating lymphocytes (TIL),也就是圍在腫瘤旁邊的T細胞們。理由是這群 T細胞既然圍在腫瘤旁邊,想當然耳就是要圍攻腫瘤的,但是不知道什麼原因,或者兵源不足,或者敵人太強,所以這群細胞沒辦法達到殺死腫瘤的目的。於是乎把這群細胞拿出來培養,用IL-2或anti-CD3等(都是用來刺激Th1及CD8+ T細胞「繁殖」的東西)加強一下,然後再種回病人身上。目前這一類療法做最多的還是melanoma(4),原因是要拿到腫瘤旁邊的T cell大概就屬皮膚癌最方便。

  • 利用病毒改變T cell receptor (TCR,T細胞受器),使T cell對癌症更敏感

如果你不喜歡基因轉殖作物,我想你也不會太喜歡這個點子!簡單的說,就是認定原本身上T cell對癌細胞效果不好,是因為沒有能針對癌細胞抗原的TCR。在無法標定癌細胞抗原的情形下,即使DC能順利抓到癌細胞,也無法找到能針對癌細胞抗原的T cell活化。想法十分有趣,也的確有人付諸實行。很不幸的,至目前為止全世界應該只有一例人類試驗是成功的(5)。

  • 破壞Tolerance

剛剛上面第二點提到圍在腫瘤旁邊的T細胞們無法成功殺死腫瘤。事實上,除了這些effector T cell之外,另外有一群T細胞是專門用來抑制發炎的,我們叫他們regulatory T cell (調節型T 細胞)或縮寫為Treg。在感染時若是細菌已經死光了,發炎還持續下去,那麼對正常組織的傷害是很大的,此時就是這群細胞出面阻止發炎的時候,這種現象叫tolerance。但是在有癌症時,我們希望免疫系統在癌症附近能造成發炎,但這種發炎會被這一群Treg所阻止。特別的是,這群Treg跟其他T helper一樣是有專一性的。舉個從未發生在台灣(?)的類比: 酒店(癌細胞)不想被警察(effector T cell)抄了,所以就賄賂警察的長官(Treg),使警察無法對癌細胞下手。但是警察的長官並未收到地下錢莊(其他細菌或其他種類癌細胞)的賄款,所以警察抓他們仍然很用力,只有碰到酒店才縮回去…

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這群保護癌細胞的Treg,大多需要一些特殊分子來發揮功能,例如CTLA-4。於是就有這樣的藥物,藉由攻擊CTLA-4造成Treg死亡以取得療效。Ipilimumab目前在FDA已取得核准用來治療melanoma(6)。不過個人悲觀的想法是:這個藥大概不會進台灣給健保局殺價才對…

利用Innate或是其他方式加強免疫力

  • 利用自體免疫細胞加強

觀念很簡單,免疫系統用以識別癌症的細胞有一種叫做NK T cell (自然殺手T細胞),你若是得到癌症肯定是免疫力不好,所以先一次次幫你收集血中的NK T cell(以及Cytotoxic T cell),在體外expansion後再一次打回病人身上。使用方式是在化療或放射治療之後,再把這些細胞打入。最早也是Rosenberg所開發,可以說是免疫療法的proto-type(這句話純個人心得)。據說 (意思是此事還有得觀察)這種療法在胰臟癌及卵巢癌的輔助有部份效果(7)。

  • 利用各式各樣的DAMP以加強免疫系統的發炎

Danger associated molecular pattern (DAMP)是個很有趣的觀念,是由Matzinger所提出來並且得到證實的。簡單的說,就是利用各種外來物如細菌、寄生蟲等的產物或身上的抗原,製造「敵人來犯」的假象,使本來沒認真做事的免疫系統認真一點,順便把癌症給清掉。上面所提Coley’s toxin也是屬於這方面。免疫學經過一百年,又有點走回這條路…當然用法有比較「精緻」一點,但是人體的成效仍有待觀察(8) (讀者如果有興趣倒是可以查查這一篇)。

疫苗

  • 預防型疫苗

對疾病的治療有一個部份我們稱為primary prevention,也就是在還沒生病前就先預防,以免之後得病。由於我們知道B型肝炎與肝癌有關,因此打B型肝炎預防針可以使我們避免得到肝炎,同時降低得肝癌的機會。最近政府比較有在推廣的,就是子宮頸癌疫苗,事實上就是人類乳突狀病毒(HPV)疫苗。藉由避免HPV的感染而降低子宮頸癌的機會。

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  • 治療型疫苗

前面講的是還沒得癌症就直接預防,那已經得癌症的人怎麼辦?有一個FDA在2010年核准的方法,可以用在前列腺癌,叫做Sipuleucel-T(9)。事實上跟前面所講的DC有一點像,就是把病人身上的DC拿出來,但是不是跟病人自己的癌細胞做培養,而是跟廠商所提供的前列腺抗原做培養,培養過程中加了些白血球威而剛(誤),之後再把這些訓練好的DC種回病人身上。這種方式可以增加末期前列腺癌的病患的存活時間。

事實上,隨著免疫學的進步,方式是愈來愈多。但要注意的是,理論上可行不等於實際上用在人體一樣可行。這些療法在台灣(如果有的話)都屬試驗階段,請一定要跟主治醫師確認。

Reference:

1. 小金徐乃麟 買T細胞防癌 – Yahoo!奇摩新聞. .

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2. Coley’s toxins – Wikipedia, the free encyclopedia. .

3. Rosenberg, S. A. 1984. Adoptive immunotherapy of cancer: accomplishments and prospects. Cancer Treat Rep 68: 233–255.

4. Pilon-Thomas, S., L. Kuhn, S. Ellwanger, W. Janssen, E. Royster, S. Marzban, R. Kudchadkar, J. Zager, G. Gibney, V. K. Sondak, J. Weber, J. J. Mulé, and A. A. Sarnaik. 2012. Efficacy of adoptive cell transfer of tumor-infiltrating lymphocytes after lymphopenia induction for metastatic melanoma. J. Immunother. 35: 615–620.

5. Morgan, R. A., M. E. Dudley, J. R. Wunderlich, M. S. Hughes, J. C. Yang, R. M. Sherry, R. E. Royal, S. L. Topalian, U. S. Kammula, N. P. Restifo, Z. Zheng, A. Nahvi, C. R. de Vries, L. J. Rogers-Freezer, S. A. Mavroukakis, and S. A. Rosenberg. 2006. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science 314: 126–129.

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6. 台灣癌症防治網 | 抗癌新藥-Ipilimumab. .

7. Manjunath, S. R., G. Ramanan, V. D. Dedeepiya, H. Terunuma, X. Deng, S. Baskar, R. Senthilkumar, P. Thamaraikannan, T. Srinivasan, S. Preethy, and S. J. K. Abraham. 2012. Autologous immune enhancement therapy in recurrent ovarian cancer with metastases: a case report. Case Rep Oncol 5: 114–118.

8. Krysko, D. V., A. D. Garg, A. Kaczmarek, O. Krysko, P. Agostinis, and P. Vandenabeele. 2012. Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy. Nature Reviews Cancer 12: 860–875.

9. Approved Products > PROVENGE® (sipuleucel-T). .

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今天天氣真好~
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不務正業的風濕免疫科醫師。

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復發淋巴瘤的希望之光:ADC 治療的革新突破
careonline_96
・2024/10/21 ・2212字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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圖/照護線上

肺癌後又罹淋巴瘤!復發靠突破性治療–抗體藥物複合體 ADC 續命

「瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma),簡稱 DLBCL,是一種有機會治癒的疾病,但並非每個人都能如此幸運。曾碰過一位讓我印象深刻的患者,他的淋巴瘤在第一線治療緩解多年後又再復發。」林口長庚醫院血液科施宣任醫師表示,「患者過去曾因罹患肺癌切除過肺臟,身體狀況難以承受自體幹細胞移植,面臨治療選擇相當有限的困境,狀況一度很不樂觀。」

幸運的是,當時針對 DLBCL 淋巴瘤的突破性新治療–抗體藥物複合體 ADC(Antibody-drug conjugate)剛好核准通過。根據臨床試驗數據,針對復發的病患,若於治療時再加上 ADC 藥物,完全反應率是傳統化療的兩倍,整體存活期更較傳統化療增加將近三倍!因此當時在討論後,立刻幫患者將 ADC 藥物加入治療組合中,後續也順利地達到完全緩解快一年,目前沒有復發跡象,持續門診追蹤。

瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療不能等
圖/照護線上

台灣常見淋巴瘤 DLBCL 惡性度高!復發具抗藥性急需新治療突破

DLBCL 是台灣最常見的淋巴瘤。根據國健署癌症登記報告,台灣一年新增超過四千例淋巴癌個案中有九成屬於非何杰金氏淋巴瘤,超過一半是惡性度很高的 DLBCL,不僅進展快速,且可能侵犯全身器官,因此治療要越快越好,盡量避免等待空窗期。

施宣任醫師強調,「不像一些小細胞的低惡性度淋巴瘤可以等症狀明顯再治療,大細胞病變通常來勢洶洶,像 DLBCL 雖然會因為分期等因素,治療選擇上略有差異,但基本就是完全不能等!」過去 DLBCL 標準的第一線治療為化療藥物再加上 CD20 單株抗體的『免疫化學治療』,除化療毒殺腫瘤細胞外,同時藉由單株抗體直接促使帶有 CD20 的 B 細胞死亡達到緩解的效果。「大約 5~6 成的病患接受免疫化學治療後可以達成長期完全緩解也就是痊癒;剩下無法完全緩解的這群病患,又被稱作頑固型 DLBCL 淋巴瘤,因為已經對第一線藥物產生抗藥性,治療上較為棘手,需要更有效的新藥物選擇。」

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抗體藥物複合體ADC雙管齊下,結合單株抗體+化療
圖/照護線上

ADC 治療雙管齊下 提升療效降低副作用 健保已開放第三線給付

ADC 是經臨床試驗證實有效 DLBCL 淋巴瘤治療的新突破選擇。ADC 藥物的『複合』二字,指的就是單株抗體與化療的結合,藉由單株抗體對腫瘤的精準指向性,將化療藥物直接送到腫瘤身邊,進行毒殺。施宣任醫師進一步解釋,「ADC 藥物的專一性優勢,除了讓治療效果更顯著外,相較傳統化療沒有目標性地作用,ADC 藥物透過單株抗體可達成如同讓淋巴瘤細胞直接把化療吞進去的效果,自然副作用也降低很多,病患比較少感覺噁心、想吐、掉髮等。」

臨床研究顯示,ADC 藥物合併免疫化學治療一起使用後,能夠增加頑固型或復發淋巴瘤病人的整體存活期和完全反應率,並具有更長的療效持續時間。「整體存活期約增加近3倍、達成完全反應的機率則增加2倍以上,對已產生抗藥性的病人來說,這樣的數字實屬難能可貴。」施宣任醫師指出,因此美國 NCCN 治療指引也建議,符合特定條件的 DLBCL 淋巴瘤病人,可優先考慮接受 ADC 藥物的治療組合。

「台灣的醫療基本都是與國際同步,特別會參考美國的作法,因此健保署也於今年(113年)2 月將 ADC 納入 DLBCL 淋巴瘤第三線給付,讓患者能夠在減輕經濟負擔的狀態下,快速接受與國際同步的最新治療。」

ADC藥物或健保給付:提升頑固型或復發DLBCL反應率
圖/照護線上

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)治療與日常照護小提醒

現今 DLBCL 淋巴瘤的治療已朝多元選擇邁進,但免疫化學治療仍是重要的骨幹治療。施醫師提醒,包括 ADC 藥物等不同治療組合,都會搭配不同的化學藥物,毒性雖有高有低,但都可能造成免疫力低下,因此治療期間,應盡可能降低感染的機會,避免出入人潮較多的公共場所;近期流感、新冠等呼吸道傳染症疾病也較盛行,DLBCL 的病人更應提高警覺,小心預防。

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肝癌末期奇蹟逆轉!免疫治療合併抗血管新生藥物創新突破
careonline_96
・2024/09/18 ・2877字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖/照護線上

「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合的出現,讓原本許多瀕臨絕境的肝癌晚期患者又再找到一線生機,甚至是原本肝癌多處轉移、破裂、復發等較致命的情況,都有機會控制到癌指數完全正常!」

童綜合醫院外科薛冠群醫師分享幾例十分棘手的肝癌晚期案例,「一例為手術後又發現橫膈膜上有7、8顆腫瘤轉移,因為基本上有轉移就表示癌細胞侵襲性高,復發風險度高,即使手術切除後也很難控制,但使用免疫治療合併抗血管新生藥物後,目前存活已超過一年,不僅癌指數都維持正常,多次追蹤的電腦斷層影像上也都沒有再發現腫瘤,可以說是控制住了腫瘤;另外兩個肝癌晚期案例,則都是發現腫瘤時就已破裂出血休克,癌指數非常高,甚至其中一例還高達16萬多!在先經栓塞或是手術處理後,雖然保住性命,但術後仍產生多處轉移情況,透過免疫合併抗血管新生標靶治療後數月,奇蹟似地讓2人的癌指數都降到幾乎正常,而且幾乎在後續影像檢查中已找不到存活的腫瘤。」

薛冠群醫師分析,「過往面對中晚期肝癌多次復發、血管侵犯、肝外轉移等棘手情況時,大多只能反復進行局部治療,但因為無法將癌細胞消滅殆盡,往往陷入一再復發的困境,患者最後甚至對治療感到疲憊並失去信心;而免疫治療合併抗血管新生標靶藥物問世後,透過此有效的全身性組合療法,終於有機會將手術切除後一再復發、栓塞塞不死、電燒燒不盡的癌細胞趕盡殺絕,避免一再復發、重複多次局部治療導致肝臟承受不住造成肝衰竭的惡性循環,甚至有機會接受根除性治療,讓肝癌晚期患者能重拾治癒希望。」

接受根除性治療大不易! 肝癌晚期治療反應率亟待提升

薛冠群醫師指出,「肝癌初期通常無症狀,等出現黃疸、腹脹等現象,往往病情已較嚴重,台灣約有一半以上肝癌病人確診時為中晚期,也因此導致肝癌長達 43 年位居十大癌症死因第二名。」由於肝癌晚期腫瘤已過大、血管侵犯、甚至已轉移至其他部位,故患者大多無法直接進行手術或是肝臟移植等根除性治療移除腫瘤,僅能透過全身性藥物治療,盡量縮小腫瘤,但過往傳統單一標靶治療成效有限,反應率可能低於 10%,因此手術可能性極低。

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機轉相乘!免疫治療 X 抗血管新生標靶藥物 毒殺肝癌藥效更佳

所幸隨著醫藥的進步,免疫藥物的出現大幅改變了肝癌晚期的命運。其中,免疫治療與抗血管新生標靶藥物合併使用的組合,更是大幅提高腫瘤反應率,有效的縮小腫瘤大小,提高存活率,增加後續接受根除性治療如手術,甚至是肝臟移植的機會!薛冠群醫師表示,「以免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合治療時,反應率較高,有較高機會能顯著縮小腫瘤,延長病人存活期,甚至使部分患者的肝癌腫瘤消退至可手術切除的狀態,增加根除性治癒機會。」

機轉相乘!免疫治療X抗血管新生標靶藥物
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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物組合中的免疫藥物為 PD-L1 抑制劑,「人體免疫細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但當肝癌細胞上的 PD-L1 與T細胞上的 PD-1 接合時,會使 T 細胞失去活性而停止攻擊;此時,藉由免疫治療 PD-L1 抑制劑,就能阻斷上述接合,使 T 細胞“醒”過來,重新毒殺癌細胞。」

薛冠群醫師進一步指出,「在免疫治療 PD-L1 抑制劑外,再加上抗血管新生標靶藥物時,更能達到相輔相成的效果。因為肝癌腫瘤會刺激血管新生以獲取更多血液供養,此時抗血管新生標靶藥物不僅可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,還可改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效,因而大幅提高反應率。」

免疫治療X抗血管新生標靶延長整體存活期期
圖/照護線上

權威 NCCN 治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付

上述免疫治療 PD-L1 抑制劑與抗血管新生標靶藥物併用的加乘效果,經大型臨床試驗證實,有機會將原本僅 12% 的腫瘤反應率,提升達 30% 之多,同時減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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免疫治療合併抗血管新生標靶藥物所達成的反應率提升,也表示後續能接受根除性治療機率的提升,給予肝癌晚期病患更多爭取痊癒的機會,因此國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引均將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

「我國健保也從善如流,自 2023 年 8 月開始,只要符合給付條件者,晚期肝癌第一線就可申請免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的給付,病人不需要再自費,大大減輕經濟負擔!」薛冠群醫師提醒肝癌中晚期患者與家屬,「目前健保放寬到第一線就給付,讓反應率高的藥物及早使用這件事更無負擔,所以別忘了主動與醫師討論,制定最適合自身的治療計畫。」

權威NCCN治療指引列優先推薦 健保開放肝癌晚期第一線就給付
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肝癌晚期治療—免疫合併抗血管新生標靶藥物重點整理

一、 免疫治療 PD-L1 抑制劑能喚醒免疫 T 細胞活性,重新毒殺癌細胞;抗血管新生標靶藥物則可有效抑制血管新生,阻止腫瘤長大,並改善肝臟的腫瘤免疫微環境,讓併用的免疫治療能順利進入患處,發揮藥效進而大幅提高反應率。

二、 大型臨床試驗證實,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物有機會將反應率提升至 30%、減少 3 成多的死亡與 4 成的疾病惡化風險,增加近 6 個月的整體存活期。

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三、 國際權威 NCCN 及 AASLD 肝癌治療指引將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,列為肝癌晚期第一線治療優先推薦。

四、 2023 年 8 月起,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物已納入肝癌晚期第一線健保給付,提醒患者與家屬可主動與醫師討論用藥,制定最適合自身的肝癌晚期治療計畫。

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不抽菸也會得肺癌?PM2.5 如何「叫醒」沉睡的癌細胞?
PanSci_96
・2024/06/25 ・4403字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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不好意思,你很可能會得這種癌症。其實,我也是。

它就是台灣十大癌症榜首,肺癌。

現在,根據 2023 年 11 月衛福部發布的最新統計數字,肺癌一年的新增病人數已經超越大腸直腸癌,成為台灣每年癌症發生人數之最,堪稱臺灣人的「國民病」。

可怕的是,肺癌在癌症之中有三個之最:死亡率最高、發現時已經是晚期的比例最高、醫藥費也最高。現在再加上發生人數最高,堪稱從癌症四冠王。

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你說肺癌是抽菸的人的事?錯!台灣抽菸人口比例在全球排名 30,比日本、韓國、中國和多數歐洲國家都還低!顯然抽菸並不是肺癌的唯一主因!那難道是二手菸?還是空污惹的禍?還是台灣人的基因天生脆弱?我們到底要怎麼做才能遠離肺癌?

臺灣人的肺癌特別在哪?癌症和基因有關嗎?

根據衛福部國健署的說法,肺癌人數的增加,其實與 2022 年 7 月開始推動肺癌篩檢的政策有關。

隨著篩檢量的上升,近年內肺癌的確診人數預期還會再往上。

原來是因為篩檢量啊,那就不用擔心了。但換個角度想,這才是肺癌最可怕的地方,它可能已經存在在很多人身體裡,而我們卻沒能發現它。肺癌早期幾乎沒有症狀,高達 50% 的患者發現時已經是第 4 期。屆時不只肺部遍布腫瘤,癌細胞可能還轉移到大腦、骨頭等器官,讓治療變得加倍困難。

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對付肺癌,最關鍵點是愈早發現愈好。按照國健署統計,如果第 1 期就發現,5 年存活率可達九成以上,第 2 期發現降為六成,第 3 期存活率大約三成,一旦到第 4 期,僅僅剩下一成。

當然,最好的方法,就是做好預防,打從一開始就不讓癌細胞誕生。

那麼我們就要先了解問題到底是出在環境,還是你、我身體中的基因? 過去關於肺癌的遺傳研究,多半以歐美國家為主,套用到我們身上總有些牛頭不對馬嘴。幸好,我這裡一份以臺灣人為主角的大規模研究報告,將為我們揭露答案。

這份研究是由中央研究院團隊主導,結合臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總等單位的研究,還登上生物領域頂尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有權威性,不能不看。

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同時,這也是全球第一次完整剖析東亞地區肺癌的成因。他們的主題很明確:「為什麼不吸菸也會得肺癌?」

在西方,肺癌病人裡面只有 20% 左右的人不吸菸。但是在臺灣,卻有超過一半的肺癌病人都不抽菸,顯示有其他致癌要素潛伏在基因裡作怪。另外,臺灣肺癌病人的男女比例和西方人也大不同,臺灣女性通常更容易罹患肺癌。 為了瞭解肺癌,研究團隊取得肺癌病人的腫瘤和正常組織,解讀 DNA 序列和蛋白質表現量,最後鑑定出 5 種和西方人明顯不同的變異特徵。

其中最受關注的,是一種 APOBEC 變異,因為它有可能是臺灣女性為什麼容易罹患肺癌的關鍵。

這種變異特徵屬於內生性的,也就是人體機制自然產生的 bug。

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APOBEC 不是指單一基因,它是細胞內負責編輯 mRNA 的一組酵素,包含 11 個成員。主要功用是把胞嘧啶核苷酸(C)轉變尿嘧啶核苷酸(U)。簡單來說,APOBEC 原本是細胞正常活動的一環。但因為它有改寫核酸序列的能力,在 DNA 修復過程同時活躍時,就很有可能出事。這就像是一個創意豐富的阿嬤,看到破損的古畫,就在沒和別人討論的情況下上去東湊西補,用自己的方式重新修復了這件藝術。一個與原本不同的突變細胞可能就這樣產生了。

APOBEC 變異在臺灣女性病人身上特別明顯,舉例來說,60 歲以下沒有吸菸的女性患者,就有高達四分之三有這種變異特徵。研究團隊認為,APOBEC 出錯造成的基因變異可能是導致女性肺癌的關鍵。 除了內生性變異,另外一個容易導致肺癌發生的,就是周遭環境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究團隊總結出 5 種肺癌危險物質:烷化劑、輻射線、亞硝胺(Nitrosamine)、多環芳香烴(PAHs),還有硝基多環芳香烴(Nitro-PAHs)。

其中,亞硝胺類化合物主要來自食品添加物和防腐劑,多環芳香烴大多來自抽菸和二手菸,硝基多環芳香烴則是透過汽機車廢氣和 PM2.5 等毒害肺部。

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圖/unsplash

他們進一步分析,大略來說,女性在不同年紀,致癌因素也有差異。60 歲以下的女性肺癌病人,APOBEC 特徵的影響比較明顯;70 歲以上的女性患者,和環境致癌物的相關度比較高。 既然找到致癌原因,我們該如何著手預防呢?你知道肺癌,其實有疫苗可打!?

空氣污染和肺癌有關嗎?有沒有癌症疫苗?

想預防肺癌,有 2 種對策,一種是「打疫苗」,一種是「抗發炎」。

是的,你沒聽錯,英國牛津大學、跟佛朗西斯.克里克研究所,還有倫敦大學學院在 2024 年 3 月下旬公布,他們正在研發一款預防性的肺癌疫苗,就叫 LungVax。它所使用的技術,和過往牛津大學協同阿斯特捷利康藥廠製造 COVID-19 AZ 疫苗時的方法相似。

他們已經募到一筆 170 萬英鎊的經費,預計未來兩年資金陸續全數到位,第一批打算先試生產 3000 劑。不過,關於這款肺癌疫苗,目前透露的消息還不多,我們挺健康會持續追蹤這方面研究的進展。

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在疫苗出來之前,我們還有第二個對策:抗發炎。發炎和肺癌有什麼關係呢?這就要先回到一個問題:為什麼空污會提高得肺癌的機率呢?

一個很直觀又有力的推測是,空污會導致肺部細胞 DNA 突變,因此而催生出腫瘤。

圖/unsplash

但是修但幾勒,科學要嚴謹,不能只看結果。科學史上發生過很多次表象和真實截然不同的事件,空污和肺癌會不會也是這樣?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事,明確地說:Yes!肺癌真的和我們想的不一樣。

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其實早在 1947 年,就有以色列生化學家貝倫布魯姆(Isaac Berenblum)質疑主流觀點,他提出的新假設是:除了 DNA 突變以外,癌細胞還需要其他條件才能坐大。用白話說,就是肺癌是個會兩段變身的遊戲副本頭目,正常細胞先發生變異,接著再由某個條件「扣下扳機」,突變細胞才會壯大成腫瘤。

也就是説,只要攔住任一個階段,就有機會能防範肺癌。假如這論點正確,全球肺癌防治的方向將會直角轉彎。

《Nature》的研究支持這個假說,扭轉了過去 70 多年來的看法。在這項里程碑研究中,臺灣也是要角。

時間回到 2020 年,《Nature Genetics》上發表了一份針對 20 種致癌物質的研究報告,包括鈷、三氯丙烷和異丙苯等,但注意,這研究指出這些致癌物大多沒有增加實驗鼠的 DNA 變異量。

這個現象實在太違反直覺,過了 3 年,疑團還是懸而未決。直到《Nature》的跨國研究出爐,才解開部分謎底。

英國倫敦佛朗西斯.克利克研究所主導 2023 年的一項研究,他們鎖定對象為肺腺癌。肺腺癌是典型「不吸菸的肺癌」,台灣每 4 個肺癌病人就有 3 人是肺腺癌,尤其是女性肺腺癌患者有高達九成不抽菸。 為了抽絲剝繭探明空污和肺癌的關係,研究團隊聚焦在肺腺癌患者常發生的表皮生長因子受體基因變異,縮寫 EGFR。他們收集英國、加拿大、韓國和臺灣四國大約 3 萬 3 千名帶有 EGFR 突變的病人資料,進行深入分析,並且發現 PM2.5 和肺腺癌發生率有顯著關聯。研究團隊進一步用小鼠做試驗,把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 兩組,結果發現吸入組更容易長出惡性腫瘤。

圖/pexels

到目前為止都還不算太意外,然而,團隊切下肺部細胞、分析 DNA 以後發現,DNA 的突變量居然沒有明顯增加!但是有另一件事發生了:堆積在肺的 PM2.5 顆粒會吸引免疫細胞從身體各處聚集過來,並分泌一種叫做 IL-1β 的發炎因子,導致肺組織發炎。

這下子有趣了,根據克利克研究所團隊的檢驗結果,估計每 60 萬個肺部細胞有 1 個帶有 EGFR 突變,這些細胞在發炎環境裡會快馬加鞭生長。相反的,當他們給小鼠注射抑制 IL-1β 的抗體,肺癌發病率就跟著下降。 《Nature》一篇評論引述美國加州大學舊金山分校分子腫瘤學專家波曼(Allan Balmain)的看法。他總結說,空污致癌的主要機制,可能不是因為空污誘發了新突變,而是持續發炎會刺激原本已帶有突變的細胞生長。換句話說,本來在熟睡的壞細胞會被發炎反應「叫醒」。

這會給肺癌防治帶來巨大衝擊,這樣一來,問題就從「用公衛或醫療方法防止 DNA 變異」變成了「如何抑制發炎」。

人體的細胞每天不斷分裂,用新細胞替換老舊細胞。但是這就像工廠生產線,良率無法百分百,組裝幾十萬產品難免會做出幾件瑕疵品,也就是帶有基因突變的細胞。換句話說,從自然界角度來看,DNA 變異是一種自發現象,醫療手段實際上幾乎不可能阻止。

但是,降低發炎卻是有可能做到的,例如注射抑制 IL-1β 因子的抗體。不過,就公共衛生來說,要給幾千萬人施打抗發炎因子藥物根本不切實際,因為太花錢,而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》評論裡建議,透過簡易可行的飲食方式來降低體內發炎,或許有機會減少某些癌症的風險。這也就是說,科學家應該重新回來審視,怎樣把每天的生活點滴點石成金變成防癌手段。

圖/unsplash

這也等於預告了肺癌的下一階段研究方向,除了內科、外科醫療科技持續精進,尋求預防惡性疾病的最佳飲食要素,也成為聚焦重點。

也想問問你,關於肺癌,你最看好的下一個突破是什麼呢?

  1. 希望有篩檢技術 2.0,不但百發百中,如果連X光都不必照,只要抽血就能順便驗出有沒有癌細胞,那該多好。
  2. 當然是癌症疫苗,最好是能一勞永逸。
  3. 科學證實有效的抗發炎防癌食物組合,我一定立刻加入菜單,不過還是希望味道要好吃啦。

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