1918 年大流感的免疫戰爭，竟在八十年後重演！——《大流感：致命的瘟疫史》

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你一定聽過安慰劑效應，但到底為什麼會有呢？這個謎團難倒了好幾個世代的科學家，超過百年依舊未解，直到最近，終於揭開了一部分謎底。

生醫圈非常振奮，認為一旦破解祕密，就能知道壓力為什麼會讓人生病！更棒的是，還有機會打造出嶄新療法，治療困擾無數人的疾病和癌症！？難道可以靠「轉念」來治病嗎？

安慰劑效應，指的是患者即使吃到或注射的不是真正的藥，對於外來病原體或體內病變的抵抗力竟然也會變好，讓身體好轉。有很長一段時間，科學家對這個現象背後的原理一無所知。

有兩個問題和解開安慰劑效應之謎有直接關係，乍聽之下都是非常不起眼的問題，可是只要多想兩三秒鐘，就會發現居然回答不出來。

小感冒、腸躁症、安慰劑，藏著同一個答案

你一定有過這樣的經驗：感冒以後沒食慾、提不起勁、只想攤平在沙發上，為什麼會這樣？不就是因為病原體攻進身體裡才造成我們「覺得」不舒服嗎？但是再仔細想想，細菌或病毒根本沒有直接攻擊到腦部，那為什麼會冒出這些討厭的感覺？

再來，不少人一緊張就容易拉肚子，或是肚子痛、脹氣，也有人相反，一緊張就便祕，這些都是大腸激躁症（irritable bowel syndrome），簡稱腸躁症的常見症狀。但是，為什麼發生在大腦裡面的情緒會直接刺激遠在腹腔裡的腸子呢？

針對第一個問題，2022 年 6 月《Nature》一項研究發現，只要刺激腦部下視丘的特定區域，即使體內沒有病菌，小鼠也會發燒和食慾不振。換句話說，感染會引發免疫細胞攻擊病原體，導致體內發炎，腦部不必碰觸到病原體，只要透過血液等途徑感知到發炎的刺激，就會出現不舒服症狀。

至於第二個，發表在 2021 年 11 月《Cell》期刊的研究指出，小鼠如果腸道曾經發炎，刺激腦島皮質（insular cortex）就可以使發炎狀態重現；也就是說，大腦會保有免疫系統活動的記憶，以後只要活化同一群神經細胞，就能在腸道重啟一樣的免疫反應。

2023 年 2 月底《Nature》一篇評論文章說，科學家懷疑這種神經機制是身體為了抵抗可能發生的威脅，事先做好準備，但也會聰明反被聰明誤，在沒有原始觸發因素的時候自行啟動，例如壓力使腸躁症的症狀惡化，說不定就屬於這類情況。

這些發現透露了什麼線索呢？

病得輕重、多快復原，是腦在掌控

安慰劑效應和前面這兩個問題都指向一個方向，三個現象裡不斷出沒的——免疫系統。

科學家發現，目前所有的證據都指出，大腦和遍佈全身的神經，實際上是用一種還不太清楚的方式和免疫系統綁在一起。

也可以換一種說法：喜怒哀樂的情緒及正負面心態究竟是如何和身體連結，已經發現至少有一條路徑是透過神經系統和免疫細胞的緊密互動。

2022 年 5 月底，《Nature》刊登一篇報告，介紹了美國哈佛大學醫學院的研究團隊利用「光遺傳學」和其他技術，畫出小鼠腦部和全身的白血球如何「互動」的地圖，這讓我們有機會進一步揣測人體裡發生的事。

所謂的光遺傳學，可以簡單想像成把設計好的蛋白質基因植入想要觀察的神經元細胞裡，這種蛋白質一旦照到特定波長的光就會啟動，刺激神經細胞跟著活化，這樣就可以非常精細地一次只操作單一種神經細胞，畫出解析度相當高的大腦圖譜。

團隊很驚訝地發現，腦部透過兩種方式指揮免疫系統，一種是大腦控制身體動作的運動迴路（motor circuits）發出訊號刺激骨骼肌，釋出能吸引嗜中性白血球這種免疫細胞的細胞因子，誘導原本在骨髓裡的嗜中性白血球快速移動到感染或受傷的部位。另一個則是腦部的下視丘腦室旁核（paraventricular hypothalamus）會分泌特定的化學分子，命令腎上腺分泌激素，快速引導單核球和淋巴球從淋巴結、脾臟、血管等位置移動到骨髓。

無獨有偶，2022 年 4 月底，德國和其他歐洲科學家組成的跨國團隊也在《Nature》上發表研究結果，直接表明動脈發生粥狀硬化的過程可能部分受腦部控制；也就是說，他們發現了神經、免疫和血液循環這三個系統是怎麼樣融合在一起的。

動脈粥狀硬化是血液裡的膽固醇堆積在血管內側，形成斑塊，在局部區域會有慢性發炎，血管也會愈來愈窄。斑塊一旦剝落就變成血栓，是造成中風、心絞痛和心肌梗塞的關鍵因素，目前還沒有醫療技術可以逆轉病人的動脈硬化。

研究團隊發現，小鼠動脈血管壁外層的神經纖維會傳訊號到腦部，也會接收腦部發來的訊號，免疫細胞會大量聚集在神經末梢周圍，人體也有類似的現象。他們以小鼠做試驗，用化學方法或手術切斷神經聯繫，免疫細胞迅速就地解散，血管斑塊的堆積速度也跟著減慢。

懂得向大腦求助

大腦能指揮身體抵抗病痛，這合理的解釋了你我大概都有過的切身之痛，那就是當滿腦子塞滿消極的情緒如壓力、焦慮的時候，特別容易生病，例如感冒、腸胃炎、皮膚癢等等。

更有趣的是，反過來說，如果創造出積極的情緒，對於抵禦疾病是不是也有用呢？答案可能也是肯定的。

過去就有報告指出，加入支持團體和接受一些心理療法的乳癌患者，可以延長存活時間，在其他幾種癌症像是肺癌、惡性黑色素瘤、胃腸道癌症研究上也有提出類似的現象。

因此，現在世界各地有多個研究團隊正在鑽研如何善用「身」和「心」的力量，結合起來一起治好病痛。

例如癌症腫瘤會以釋放神經訊號、分泌化學物質等方式，造成患者的新陳代謝機制和睡眠大亂，美國紐約冷泉港實驗室的團隊發現刺激罹癌小鼠下視丘的特定區塊，可以把代謝和睡眠週期「喬」回來，有助於幫助癌症病人的復原過程變舒服。

而以色列理工學院團隊則把焦點放在位於中腦的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）。VTA 是腦部的獎勵中心，含有分泌多巴胺的細胞，和期望、動機、喜好等情緒有關，也就是讓我們會感到快樂、振奮而去做出實際行動的腦部區域。該團隊發現，刺激 VTA 可以驅動免疫系統，使小鼠肺部和皮膚的腫瘤縮小，他們現在要把成果從小鼠用到人身上。

也有一個團隊是從迷走神經（vagus nerve）下手。迷走神經是副交感神經系統的主要成員，從腦一路向下走過心、肺、胃，一直延伸到大腸，已知和調節免疫反應有關。有一家新創企業 SetPoint Medical 運用他們的技術，研發一種大小像膠囊的神經刺激裝置，植入脖子的迷走神經旁邊，可以無線充電、還可以用 iPad 的程式調整刺激強度，目標是治療類風濕性關節炎、克隆氏症（Crohn’s disease）等自體免疫疾病。

「身心一體」，用比較感性的話來說就是：心靈受苦，身體也受苦。原來，這件事不只是主觀的個人感受，其實它有生理學上的道理。

或許，更重要的是，讓明明覺得不舒服卻一直檢查不出病因的人知道，自己的感受並非無病呻吟，也不是想逃避壓力或做錯事情，而是一體的身心真的在發出警報，或許這就是最大的安慰了。

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2022 年 12 月 26 日也開放了出入境的管制，並且解除封控；有些媒體報導，解封之後的 20 天，中國感染人數就達到 6 億，這個數字幾乎就是三年來的全球病例通報總數……。

有人認為這樣大規模的感染會產生新的變異株，這個推測根據在哪？另外，若是新變異株擴散開來，次世代疫苗是否仍有用？

次世代疫苗能否對抗新變異病毒

首先，我們來談談新的變異株以及這一波中國疫情帶來的影響。

現在的變異株 XBB、XBB 1.5、BF.7、BQ.1.1 等都是 Omicron 衍生而來的，例如：XBB 或 XBB 1.5 都是由 BA.2 突變而來，而 BF.7 以及 BQ.1 則是由 BA.5 突變形成新的變異株；這些變異株比起原始株具有更強的免疫逃避性以及傳播力，這也表示著，疫苗所產生的抗體效果更差，傳播的機率更高。

因此，如果只打了三劑原始株疫苗，體內的抗體幾乎無法對抗 BQ.1 及 XBB，即便是打過疫苗又經歷過 BA.2 或 BA.5 的突破性感染，體內對抗 XBB 及 BQ.1 的效果也有限；不過若是打次世代疫苗的加強劑，對比施打四劑原始株疫苗，對抗 XBB 和 BQ.1 效果仍較好。

以台灣 COVID 流行的數據來看，本土主要流行病毒株仍然為 BA.5 以及 BA.2.75，兩者佔了 83%，BQ.1 目前已佔 2% ；而在境外移入案例中，BQ.1 和 XBB 雖然僅佔 18%，但 BQ.1 或 XBB 都比 BA.5 有更強的傳播力和免疫逃避力。未來 BQ.1 或 XBB 有可能逐漸取代 BA.5 和 BA.2.75 成為台灣流行的變異株。

至於新的變異株是否更「毒」呢？根據分析再感染研究報告指出，Omicron 開始流行的前三個月，其再感染率達 3.31%，這也顯示面對新的變異病毒株時，的確有再感染的風險。但若是我們觀察 XBB 和 BQ.1 取代其他病毒株流行的國家中，其實住院率並沒有明顯上升，這可能表示 XBB 和 BQ.1 的毒性沒有增加，或是因為二價疫苗施打。

短時間大規模疫情會產生新的變異病毒株？

由於 SARS-CoV-2 為 RNA 病毒，較 DNA 病毒在複製過程中更容易產生突變；另外，若病毒感染了免疫低下的族群，更容易在人體內產生更多突變，新病毒株越容易產生。但也不必過於擔憂，突變後的病毒在傳播後，還需進行淘汰賽，才能選出強者病毒。

那麼是否打了有效疫苗或是感染過的人，就不會促使病毒產生新的變異呢？這牽涉到了一個免疫學上的概念——「抗原原罪現象」。

這個現象是指，當我們身體藉由感染或疫苗注射獲得抗體後，若再次遇到有「些微差異」的病毒時，身體會傾向使用之前獲得的抗體記憶來產生抗體，而無法針對該病毒產生更有效的免疫力；也就是說，如果這些先前的抗體沒有辦法有效滅掉變異病毒時，反而會變相篩選掉之前感染的病毒，留下可以躲開抗體攻擊的變異病毒。在這樣的條件下，當環境充斥著大量病毒，造成突破感染，更助於變異病毒成功突圍而出。

另外還需考量到，不同國家、地區流行的病毒突變株不同，所施打的疫苗也不同，這就表示，如果疫苗效果越差，又將帶口罩、隔離、消毒等公衛措施取消，便會促使病毒傳播到已經具有抗體的人，造成突破性感染。

疫情不透明的地方怎麼知道嚴不嚴重

在台灣，中央疫情指揮中心會每天發布感染的人數，並且每隔一段時間就會公布各種病毒株比例，我們可以根據數據和自身狀況調整防疫的強度。

然而有些地方可能因公衛不發達或是刻意掩蓋，使得疫情統計困難，讓外界無法得知疫況。那麼，可以透過什麼方法知道這些地方的疫情狀況呢？

透過英國醫療資訊分析公司 Airfinity 收集數據並以模型推估，中國各省每日確診病例可能會達到 480 萬人的峰值，這瞬間大量的染疫人數會使醫療體系承受極大負擔，這勢必會造成排擠效應，許多原先可治療的患者，可能因醫療資源擁擠或缺乏護理而死亡。

除此之外，我們也可以藉由 PCR 檢測看出端倪。中國開放出入境後，在各地機場的檢疫陽性率約在 10% 到 50% 之間，所以即便持有 48 小時的 PCR 陰性證明，仍有一定比例的人向外輸出病毒，顯示當地疫情嚴峻。

最後，還是反覆呼籲，如何降低感染風險，其實就是我們都知道的——「勤洗手、戴口罩、不摸口鼻」！

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我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人，請戴口罩。」

這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。

但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍^[1]。

也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪^[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。

而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料^[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？

回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明，的確如此。

除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡^[4]。

腸胃道：病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究^[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

另一項多中心的合作研究^[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究^[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

參考資料

1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2