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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果

miss9_96
・2020/04/29 ・3173字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1
以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

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感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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凍傷了?來微波加熱一下~
胡中行_96
・2023/02/20 ・1975字 ・閱讀時間約 4 分鐘

俄羅斯西伯利亞的科學家,於 2023 年 1 月的《科學報告》(Scientific Reports)期刊上,發表了一些看似能防止烤雞的外皮過焦,同時確保內部肉質鮮美多汁的技巧。比方說,一般作法「由外部加溫很危險,不是每次都能得到正向的結果…」。若改用微波,則「所需的溫度相對不高」,但要力求整體均衡,「不能只有外層受熱」。遺憾他們說了半天,卻跟食物無關,其實是在介紹如何安全又有效地,用特製的微波裝置,治療凍傷患者的四肢。[1]

當然不是把凍傷患者,丟進家用微波爐裡。圖/osseous on Flickr(CC BY 2.0)

微波的對象與裝置

就像料理烤雞,得先弄來雞隻和烘烤的設備;進行這項研究前,需要滿足兩個條件:

  1. 招募凍傷的人:在氣候冷冽的西伯利亞,要造成凍傷,難度並不高。不過,根據《赫爾辛基宣言》(Declaration of Helsinki),人體試驗應該符合倫理,將志願者可能受到的傷害降至最低。[2]不能隨便把人往雪地扔的研究團隊,在當地 Tomsk 市的 2 家醫院守株待兔,期望意外凍傷的人自己找上門。2018 至 2021 年間,每年的冬季他們都耐心等候,總共蒐集到 14 名超過 20 歲的男性,簽署受試同意書。[1]
  2. 製作微波裝置:研究團隊精心打造的裝置(下圖),簡單來說,就是一台方便手腳伸進去加熱的微波爐。前面的圓形入口,包覆著具隔絕效果的金屬材質,以保護傷患與研究人員,免於非必要的輻射暴露。此裝置的微波頻率為 2.45 吉赫(GHz);而功率可達 200 瓦特(watts;簡寫 W),即每秒產生200 焦耳(joule;縮寫 J)的熱能。[1]換句話說,頻率與家用微波爐無異,功率卻低了數倍。[3]

由於研究團隊只想幫傷患加溫,沒有要煮熟他們的意圖,便設定開到 60 瓦特。再加上操作時,會喪失些許熱能,最後傷患實際接收到的,大約僅有 30 至 40 瓦特每個患部加熱 1 至 3 次,每次 30 分鐘。雖然感覺微溫,但不至於難受。9 名傷患接受上述治療;另外 4 個嘗試了不同的功率;還有 1 人則是時間長度減半。[1]

可以把手腳伸進去加熱的微波爐。圖/參考資料 1,Figure 2(CC BY 4.0)

加溫的原理

平均而言,當人體組織的溫度低於攝氏 15 度左右,血液和淋巴循環會停止。身體各部位略有差異,手指的下限是 19 度;而腳趾為 15 度。為凍傷患者回溫時,目標溫度大約是 20 到 25 度上下,要觸及整個患部,而非僅有表層。讓身體恢復運作,才能透過循環,順利輸送藥物。以往從外部加溫的作法,會舒張表層血管,卻容易在深層血管收縮的情況下,導致壞死和截肢等問題。相對地,低功率的微波可以穿透到組織深層,逐漸舒張血管,促進血液與淋巴的循環,不會有上述副作用。[1]

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天寒地凍的西伯利亞 Tomsk 市。圖/Артём Полоз on Wikimedia Commons(CC BY-SA 4.0)

凍傷的等級

凍傷依照程度,可以分為 4 個等級:[4]

  1. 第一級:麻木、脫屑、感覺異常、中央蒼白,以及周圍水腫或紅腫。[4]
  2. 第二級:起水泡,周圍紅腫或水腫。[4]
  3. 第三級:失去整層皮膚組織,還長了出血性水泡。[4]
  4. 第四級:不僅皮膚,連深層組織都喪失了。[4]

微波的療效

此研究受試者的凍傷程度涵蓋上述四級,治療時除了微波,也採用標準療程的消毒與藥物,並視情況選擇是否手術。整體來說,科學家對微波相當滿意,覺得能降低截肢的機率。此外,雖然第一、二級的傷勢輕微,效果比較不明顯;但是他們認為無論初步評估的凍傷程度,每個傷患最好都要接受微波。因為診斷難免失準,若因此錯過治療時機,實在得不償失。[1]

既然如此,未來遇到凍傷患者,是不是都該抓來微波一下?儘管研究證明了科學家的假設似乎可行,目前的受試者就區區幾名男性,不足以建立一套完善的操作指南。臨床上不同體型、年紀或性別的傷患,或許適合不同功率或時間長度的微波治療。這些都有待將來進一步試驗,才能推廣運用。[1]

  

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參考資料

  1. Dunaevskiy G, Gavrilin E, Pomytkin A, et al. (2023) ‘Reduction of amputations of frostbitten limbs by treatment using microwave rewarming’. Scientific Reports, 13, 1362.
  2. WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects’. (06 SEP 2022) World Medical Association.
  3. Radiation: Microwave ovens’. (01 JUN 2005) World Health Organization.
  4. Basit H, Wallen TJ, Dudley C. (27 JUN 2022) ‘Frostbite’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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BNT 疫苗跌跌撞撞的開發過程——《光速計畫》
天下文化_96
・2022/05/28 ・4306字 ・閱讀時間約 8 分鐘

  • 作者/米勒(Joe Miller)、吳沙忻(Ugur Sahin)、圖雷西(Özlem Türeci)
  • 譯者/陸維濃

跌跌撞撞

2020 年 1 月 11 日,多虧了任職於上海公共衛生臨床中心且思緒敏捷的張永振教授,他將新型冠狀病毒基因編碼的定序結果上傳至 virological.org 這個開源網站,跟其他所有的疫苗製造商一樣,BioNTech 也從中受惠。

在 1 月底那個重要的週末,吳沙忻研究了這份分子藍圖,並藉此草擬了幾種候選疫苗,但這些都只是紙上(或者該說螢幕上更為恰當)談兵而已。

要製造實際的疫苗材料,第一步就是為候選疫苗打造出 DNA 的原版複本,再以此為模板製造出 RNA。海茵(Stephanie Hein),也就是負責管理 BioNTech「RNA 倉庫」(一個用來為公司的疫苗及療法儲存抗原或疫苗目標的實際倉庫)的分子生物學家,很快制定了這些模板的基因序列。它們共含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成,是一段完美無瑕的基因編碼。完成這個步驟之後,接著便進入選殖程序,並檢查序列的準確度。

候選疫苗 DNA 模板的基因序列含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成。圖/Pixabay

這就是所謂的基因合成(gene synthesis),BioNTech 在多年前就針對這個方法建立了實驗室的作業程序,到了此時,這已是他們的常規作業。然而,某些候選疫苗的 DNA 模板選殖作業,其過程卻是出乎意料地曲折。海茵和她的團隊已經竭盡所能,卻仍無法讓個別核苷酸或序列片段以正確的方式接合起來。他們試過各種可能的方法,但每次分析選殖模板時,序列總是有問題。

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另一個團隊早已急切地等著接收這些 DNA,好讓他們準備生產實際的候選疫苗,DNA 作業的遲滯有可能導致吳沙忻雄心勃勃的計畫有所拖延。雖然前面還有更大的挑戰等著他們,但是在 2 月中,光速團隊身處險境,他們被一項本該是最小的障礙給拖慢進度。

回想起這個意料之外的挑戰,吳沙忻非常冷靜。「有時候,」他若有所思地說:「實驗室就像是遭逢厄運。突然之間,久經試驗的日常程序不再有效,開始出現錯誤。這時你得排除問題,你會開始懷疑一切。你更換試劑,重複每個步驟,結果還是失敗。你覺得整個團隊就像一支連簡單傳球都做不好的足球隊,這顆球一直到處彈跳,啃蝕著你的自信心。在這種情況下,不能給團隊施加壓力。你不能批評他們,你必須鼓勵他們,建立他們的自信心。接著,突然間,球又滾動起來,每個人都像世界冠軍一樣地踢球。」

一開始,這種突然的轉折似乎難以捉摸。事實上,發現一位同事懷孕時,海茵又遭遇了進一步的挫折。因為選殖過程中會用到的康黴素(Kanamycin)對胎兒有毒,所以這位同事立刻被請出實驗室。海茵這麼說:「我們從三人團隊變成兩人團隊,其中一個還是兼職員工。」兩年來,這是她第一次不得不穿上實驗衣,親自動手做實驗。

在分子生物學研究中,具有康黴素耐藥性的基因常用於篩選標記。圖/Wikipedia

接著, 在 2 月的某一天, 兩位生物化學家, 齊根哈斯(Thomas Ziegenhals)和德格慕勒(Johanna Drögemüller),想出了一個巧妙的解決方法。與其期待接合成功,他們建議製造團隊不如使用 BioNTech「RNA 倉庫」中現有的 DNA 模板來規畫流程,這些模板的特徵及長度,都和冠狀病毒疫苗所需要的模板很相似。這麼一來就減輕了海茵基因合成團隊的壓力,讓他們在知道自己沒有拖延整體計畫進度的前提下,可以專心地矯正錯誤。就跟選殖過程中遇到的其他問題一樣,這件事情來得突然,去得也快。

結果證實,新製造出來的序列是正確的。海茵的團隊開始製造出一個又一個完美的殖株。2 月底,他們完成了第一個疫苗建構體。

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疫苗選拔賽

3 月 2 日,以齊根哈斯和德格慕勒的「倉庫」解決方案進行準備的疫苗製造專家,用海茵成功製造的 DNA 模板生產出第一批產出 RNA。他們將材料倒入一個五十毫升的袋子裡,並立即在攝氏零下七十度進行超低溫冷凍,以確保分子的穩定性。

BioNTech 梅因茲總部外,有輛車子正等著運送這批 RNA 前往位在維也納的保立馬,這趟運送過程所費不貲。家族企業保立馬已與 BioNTech 建立合作關係,並擁有專業技術能將 mRNA 與阿奎塔斯脂質做結合。幾天後,裝滿疫苗的冷凍小玻璃瓶會被放在保麗龍盒裡,越過邊境運回 BioNTech。

BioNTech 的二十個疫苗建構體,每一個都會重複這樣的運送過程。電子郵件持續往返,以一種特勤工作人員護送總統的方式不斷更新狀況,像是「RNA 已經離開建築物」,或是簡單的一句「移動中」。

這顆球又開始滾動了,BioNTech 的團隊像冠軍球隊般地進行著這場比賽。

第一批裝著疫苗的小玻璃瓶很快就回到了梅因茲,由芙格領導的團隊開始設計一場疫苗選拔賽。

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二十個候選疫苗互別苗頭,目標是找出能以極低的劑量引發免疫反應的疫苗,光速團隊會以這個方法選出後續用來進行臨床試驗的疫苗建構體。在未來幾個月,這些選拔標準也會影響 BioNTech 決定以哪一個疫苗建構體來進行第三期臨床試驗,以及最終會向全世界提供哪一個疫苗建構體。

一開始,BioNTech 團隊計畫進行最簡單的「體外」試驗,其實就是在玻璃培養皿上進行。由兩位技術人員對細胞進行 mRNA 轉染,觀察細胞是否產生新型冠狀病毒棘蛋白的完美複製品。從科學的角度而言,這是很普通的試驗,但說到對後續供臨床試驗或商業用途而批量生產的疫苗進行品質檢查時,這些試驗就顯得非常重要。

體外試驗是在玻璃培養皿上進行。圖/Pixabay

動物試驗

接下來要在另外的地點進行動物試驗。以八隻小鼠為一組,將候選疫苗以低、中、高三種不同的劑量分別注入小鼠體內。注射完成後即開始監測有無副作用的跡象,六週的試驗期間內,研究人員每隔一段時間就會抽取小鼠的血液,進行數百次非成即敗的試驗。

由克蘭茲(Lena Kranz)和沃梅(Mathias Vormehr)率領的團隊則是在血液樣本中尋找兩種 T 細胞:CD4 T 細胞,又稱為輔助型 T 細胞,也就是扮演免疫反應發起者和指揮者角色。以及在外巡邏,天生具備「X 光視覺」,可以辨識並殺死施展偽裝術敵人的 CD8 T 細胞

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經常讓對方無法接話的克蘭茲和沃梅,就像是 BioNTech 的「穆德和史考利」(譯注:影集《X 檔案》的主角),他們在研究生期間就對 BioNTech 的癌症疫苗開發有所貢獻,此後也成為領先全球的 T 細胞偵探。

影集《X 檔案》的主角穆德和史考利。圖/IMDB

他們能夠判斷候選疫苗中所表現的新型冠狀病毒棘蛋白是否引發 T 細胞做出反應、免疫系統是否執行了它們所需的免疫反應,或是產生讓新冠肺炎患者病情惡化的反應。不過,克蘭茲和沃梅負責的試驗相當複雜,需要一段時間才能完成。

與此同時,芙格的團隊將利用技術已經相當成熟的酵素免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,在生技界常以如人名般親切的字首縮寫 ELISA 表示)來判斷疫苗建構體是否能在小鼠體內誘發足夠的抗體。

ELISA 跟新冠肺炎疫情大流行後常用來檢測無症狀傳播,以及用來確定康復患者體內是否有抗體的檢驗方式很相似,但做法相對簡單。不過,ELISA 無法區別抗體是單純地與病毒結合,或者是以一種能夠中和威脅、阻止病毒進入健康細胞的方式與病毒結合。為了查明抗體是否發揮功效,芙格的團隊必須設計出具有「金標準」的實驗,也就是病毒中和檢測(virus neutralization test,VNT)。

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File:Microtiter plate.JPG
用來檢測酵素免疫吸附法的微量多孔盤。圖/Wikipedia

BioNTech 已經具備檢測中和抗體的技術能力,他們在與輝瑞合作開發流感疫苗的早期階段就做過這類試驗:將培養出來的病毒,以及含有具備中和潛力的抗體血清一起注入健康細胞中,五天後進行檢查,觀察細胞是否死亡,或者抗體是否發揮了預防感染的效用。

這些過程都是在 BioNTech 的實驗室裡完成的,操作流感病毒的法規限制並不多。但面對具有高度傳染性的新型病毒,監管機構得採取更多保護措施,截至 2020 年 2 月底,全球已有三千人因新型冠狀病毒而喪命。

自 1970 年代開始,操作危險微生物時就要遵循分級制度,並採取相應安全措施。致死率約為 90% 的伊波拉病毒,被歸類為最危險的病原體,相關實驗必須在「生物安全等級第四級」(biosafety level four,BSL-4)的專門實驗室裡進行,操作人員必須穿著在災難電影場景裡會看到的全身防護衣,並使用獨立的呼吸裝備。

至於存在已有幾個世紀的流感病毒,如今大多數人體內已具備一些對抗流感病毒的自然防禦機制,則被歸類為「生物安全等級第二級」的病原體。操作這類病毒時,人員必須採取標準的防護措施,如穿戴手套和口罩,但幾乎不需要其他專業設備。

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新冠肺炎的活體病毒樣本則歸類在生物安全等級第三級,也就是只能在「生物安全櫃」(biosafety cabinet)(譯注:或稱無菌操作台)中進行相關操作,生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。

生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。圖/Wikipedia

生物安全等級第三級實驗室的牆面、天花板和地板需要使用不透氣的建材,並設置附有密封門的前室,以及抗震的結構設計。實驗室的氣流必須嚴格受控,所有固定裝置都要能夠承受使用工業強度的化學物質進行定期清潔。

BioNTech 沒有生物安全等級第三級的實驗室,中和抗體檢測必須在外部承包商提供的空間進行。這麼做的花費相當昂貴,因為得將數千個樣本放在超低溫冷凍容器中來回運送,計畫進行的速度也會因此慢下來。不用懷疑的是,承包公司只會在正常工作時間內上班,對疫苗建構體進行依序地而非同時的檢測。待數據蒐集、配方調整和再次檢查錯誤等工作都完成後,光速團隊才會初次看到相關數據,那會是三至四週後的事,疫苗評估作業的速度將大幅減緩。

——本文摘自《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》,2022 年 3 月,天下文化
天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。