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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果

miss9_96
・2020/04/29 ・3173字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

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最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1
以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

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感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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凍傷了?來微波加熱一下~
胡中行_96
・2023/02/20 ・1975字 ・閱讀時間約 4 分鐘

俄羅斯西伯利亞的科學家,於 2023 年 1 月的《科學報告》(Scientific Reports)期刊上,發表了一些看似能防止烤雞的外皮過焦,同時確保內部肉質鮮美多汁的技巧。比方說,一般作法「由外部加溫很危險,不是每次都能得到正向的結果…」。若改用微波,則「所需的溫度相對不高」,但要力求整體均衡,「不能只有外層受熱」。遺憾他們說了半天,卻跟食物無關,其實是在介紹如何安全又有效地,用特製的微波裝置,治療凍傷患者的四肢。[1]

當然不是把凍傷患者,丟進家用微波爐裡。圖/osseous on Flickr(CC BY 2.0)

微波的對象與裝置

就像料理烤雞,得先弄來雞隻和烘烤的設備;進行這項研究前,需要滿足兩個條件:

  1. 招募凍傷的人:在氣候冷冽的西伯利亞,要造成凍傷,難度並不高。不過,根據《赫爾辛基宣言》(Declaration of Helsinki),人體試驗應該符合倫理,將志願者可能受到的傷害降至最低。[2]不能隨便把人往雪地扔的研究團隊,在當地 Tomsk 市的 2 家醫院守株待兔,期望意外凍傷的人自己找上門。2018 至 2021 年間,每年的冬季他們都耐心等候,總共蒐集到 14 名超過 20 歲的男性,簽署受試同意書。[1]
  2. 製作微波裝置:研究團隊精心打造的裝置(下圖),簡單來說,就是一台方便手腳伸進去加熱的微波爐。前面的圓形入口,包覆著具隔絕效果的金屬材質,以保護傷患與研究人員,免於非必要的輻射暴露。此裝置的微波頻率為 2.45 吉赫(GHz);而功率可達 200 瓦特(watts;簡寫 W),即每秒產生200 焦耳(joule;縮寫 J)的熱能。[1]換句話說,頻率與家用微波爐無異,功率卻低了數倍。[3]

由於研究團隊只想幫傷患加溫,沒有要煮熟他們的意圖,便設定開到 60 瓦特。再加上操作時,會喪失些許熱能,最後傷患實際接收到的,大約僅有 30 至 40 瓦特每個患部加熱 1 至 3 次,每次 30 分鐘。雖然感覺微溫,但不至於難受。9 名傷患接受上述治療;另外 4 個嘗試了不同的功率;還有 1 人則是時間長度減半。[1]

可以把手腳伸進去加熱的微波爐。圖/參考資料 1,Figure 2(CC BY 4.0)

加溫的原理

平均而言,當人體組織的溫度低於攝氏 15 度左右,血液和淋巴循環會停止。身體各部位略有差異,手指的下限是 19 度;而腳趾為 15 度。為凍傷患者回溫時,目標溫度大約是 20 到 25 度上下,要觸及整個患部,而非僅有表層。讓身體恢復運作,才能透過循環,順利輸送藥物。以往從外部加溫的作法,會舒張表層血管,卻容易在深層血管收縮的情況下,導致壞死和截肢等問題。相對地,低功率的微波可以穿透到組織深層,逐漸舒張血管,促進血液與淋巴的循環,不會有上述副作用。[1]

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天寒地凍的西伯利亞 Tomsk 市。圖/Артём Полоз on Wikimedia Commons(CC BY-SA 4.0)

凍傷的等級

凍傷依照程度,可以分為 4 個等級:[4]

  1. 第一級:麻木、脫屑、感覺異常、中央蒼白,以及周圍水腫或紅腫。[4]
  2. 第二級:起水泡,周圍紅腫或水腫。[4]
  3. 第三級:失去整層皮膚組織,還長了出血性水泡。[4]
  4. 第四級:不僅皮膚,連深層組織都喪失了。[4]

微波的療效

此研究受試者的凍傷程度涵蓋上述四級,治療時除了微波,也採用標準療程的消毒與藥物,並視情況選擇是否手術。整體來說,科學家對微波相當滿意,覺得能降低截肢的機率。此外,雖然第一、二級的傷勢輕微,效果比較不明顯;但是他們認為無論初步評估的凍傷程度,每個傷患最好都要接受微波。因為診斷難免失準,若因此錯過治療時機,實在得不償失。[1]

既然如此,未來遇到凍傷患者,是不是都該抓來微波一下?儘管研究證明了科學家的假設似乎可行,目前的受試者就區區幾名男性,不足以建立一套完善的操作指南。臨床上不同體型、年紀或性別的傷患,或許適合不同功率或時間長度的微波治療。這些都有待將來進一步試驗,才能推廣運用。[1]

  

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參考資料

  1. Dunaevskiy G, Gavrilin E, Pomytkin A, et al. (2023) ‘Reduction of amputations of frostbitten limbs by treatment using microwave rewarming’. Scientific Reports, 13, 1362.
  2. WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects’. (06 SEP 2022) World Medical Association.
  3. Radiation: Microwave ovens’. (01 JUN 2005) World Health Organization.
  4. Basit H, Wallen TJ, Dudley C. (27 JUN 2022) ‘Frostbite’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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BNT 疫苗跌跌撞撞的開發過程——《光速計畫》
天下文化_96
・2022/05/28 ・4306字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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  • 作者/米勒(Joe Miller)、吳沙忻(Ugur Sahin)、圖雷西(Özlem Türeci)
  • 譯者/陸維濃

跌跌撞撞

2020 年 1 月 11 日,多虧了任職於上海公共衛生臨床中心且思緒敏捷的張永振教授,他將新型冠狀病毒基因編碼的定序結果上傳至 virological.org 這個開源網站,跟其他所有的疫苗製造商一樣,BioNTech 也從中受惠。

在 1 月底那個重要的週末,吳沙忻研究了這份分子藍圖,並藉此草擬了幾種候選疫苗,但這些都只是紙上(或者該說螢幕上更為恰當)談兵而已。

要製造實際的疫苗材料,第一步就是為候選疫苗打造出 DNA 的原版複本,再以此為模板製造出 RNA。海茵(Stephanie Hein),也就是負責管理 BioNTech「RNA 倉庫」(一個用來為公司的疫苗及療法儲存抗原或疫苗目標的實際倉庫)的分子生物學家,很快制定了這些模板的基因序列。它們共含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成,是一段完美無瑕的基因編碼。完成這個步驟之後,接著便進入選殖程序,並檢查序列的準確度。

候選疫苗 DNA 模板的基因序列含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成。圖/Pixabay

這就是所謂的基因合成(gene synthesis),BioNTech 在多年前就針對這個方法建立了實驗室的作業程序,到了此時,這已是他們的常規作業。然而,某些候選疫苗的 DNA 模板選殖作業,其過程卻是出乎意料地曲折。海茵和她的團隊已經竭盡所能,卻仍無法讓個別核苷酸或序列片段以正確的方式接合起來。他們試過各種可能的方法,但每次分析選殖模板時,序列總是有問題。

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另一個團隊早已急切地等著接收這些 DNA,好讓他們準備生產實際的候選疫苗,DNA 作業的遲滯有可能導致吳沙忻雄心勃勃的計畫有所拖延。雖然前面還有更大的挑戰等著他們,但是在 2 月中,光速團隊身處險境,他們被一項本該是最小的障礙給拖慢進度。

回想起這個意料之外的挑戰,吳沙忻非常冷靜。「有時候,」他若有所思地說:「實驗室就像是遭逢厄運。突然之間,久經試驗的日常程序不再有效,開始出現錯誤。這時你得排除問題,你會開始懷疑一切。你更換試劑,重複每個步驟,結果還是失敗。你覺得整個團隊就像一支連簡單傳球都做不好的足球隊,這顆球一直到處彈跳,啃蝕著你的自信心。在這種情況下,不能給團隊施加壓力。你不能批評他們,你必須鼓勵他們,建立他們的自信心。接著,突然間,球又滾動起來,每個人都像世界冠軍一樣地踢球。」

一開始,這種突然的轉折似乎難以捉摸。事實上,發現一位同事懷孕時,海茵又遭遇了進一步的挫折。因為選殖過程中會用到的康黴素(Kanamycin)對胎兒有毒,所以這位同事立刻被請出實驗室。海茵這麼說:「我們從三人團隊變成兩人團隊,其中一個還是兼職員工。」兩年來,這是她第一次不得不穿上實驗衣,親自動手做實驗。

在分子生物學研究中,具有康黴素耐藥性的基因常用於篩選標記。圖/Wikipedia

接著, 在 2 月的某一天, 兩位生物化學家, 齊根哈斯(Thomas Ziegenhals)和德格慕勒(Johanna Drögemüller),想出了一個巧妙的解決方法。與其期待接合成功,他們建議製造團隊不如使用 BioNTech「RNA 倉庫」中現有的 DNA 模板來規畫流程,這些模板的特徵及長度,都和冠狀病毒疫苗所需要的模板很相似。這麼一來就減輕了海茵基因合成團隊的壓力,讓他們在知道自己沒有拖延整體計畫進度的前提下,可以專心地矯正錯誤。就跟選殖過程中遇到的其他問題一樣,這件事情來得突然,去得也快。

結果證實,新製造出來的序列是正確的。海茵的團隊開始製造出一個又一個完美的殖株。2 月底,他們完成了第一個疫苗建構體。

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疫苗選拔賽

3 月 2 日,以齊根哈斯和德格慕勒的「倉庫」解決方案進行準備的疫苗製造專家,用海茵成功製造的 DNA 模板生產出第一批產出 RNA。他們將材料倒入一個五十毫升的袋子裡,並立即在攝氏零下七十度進行超低溫冷凍,以確保分子的穩定性。

BioNTech 梅因茲總部外,有輛車子正等著運送這批 RNA 前往位在維也納的保立馬,這趟運送過程所費不貲。家族企業保立馬已與 BioNTech 建立合作關係,並擁有專業技術能將 mRNA 與阿奎塔斯脂質做結合。幾天後,裝滿疫苗的冷凍小玻璃瓶會被放在保麗龍盒裡,越過邊境運回 BioNTech。

BioNTech 的二十個疫苗建構體,每一個都會重複這樣的運送過程。電子郵件持續往返,以一種特勤工作人員護送總統的方式不斷更新狀況,像是「RNA 已經離開建築物」,或是簡單的一句「移動中」。

這顆球又開始滾動了,BioNTech 的團隊像冠軍球隊般地進行著這場比賽。

第一批裝著疫苗的小玻璃瓶很快就回到了梅因茲,由芙格領導的團隊開始設計一場疫苗選拔賽。

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二十個候選疫苗互別苗頭,目標是找出能以極低的劑量引發免疫反應的疫苗,光速團隊會以這個方法選出後續用來進行臨床試驗的疫苗建構體。在未來幾個月,這些選拔標準也會影響 BioNTech 決定以哪一個疫苗建構體來進行第三期臨床試驗,以及最終會向全世界提供哪一個疫苗建構體。

一開始,BioNTech 團隊計畫進行最簡單的「體外」試驗,其實就是在玻璃培養皿上進行。由兩位技術人員對細胞進行 mRNA 轉染,觀察細胞是否產生新型冠狀病毒棘蛋白的完美複製品。從科學的角度而言,這是很普通的試驗,但說到對後續供臨床試驗或商業用途而批量生產的疫苗進行品質檢查時,這些試驗就顯得非常重要。

體外試驗是在玻璃培養皿上進行。圖/Pixabay

動物試驗

接下來要在另外的地點進行動物試驗。以八隻小鼠為一組,將候選疫苗以低、中、高三種不同的劑量分別注入小鼠體內。注射完成後即開始監測有無副作用的跡象,六週的試驗期間內,研究人員每隔一段時間就會抽取小鼠的血液,進行數百次非成即敗的試驗。

由克蘭茲(Lena Kranz)和沃梅(Mathias Vormehr)率領的團隊則是在血液樣本中尋找兩種 T 細胞:CD4 T 細胞,又稱為輔助型 T 細胞,也就是扮演免疫反應發起者和指揮者角色。以及在外巡邏,天生具備「X 光視覺」,可以辨識並殺死施展偽裝術敵人的 CD8 T 細胞

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經常讓對方無法接話的克蘭茲和沃梅,就像是 BioNTech 的「穆德和史考利」(譯注:影集《X 檔案》的主角),他們在研究生期間就對 BioNTech 的癌症疫苗開發有所貢獻,此後也成為領先全球的 T 細胞偵探。

影集《X 檔案》的主角穆德和史考利。圖/IMDB

他們能夠判斷候選疫苗中所表現的新型冠狀病毒棘蛋白是否引發 T 細胞做出反應、免疫系統是否執行了它們所需的免疫反應,或是產生讓新冠肺炎患者病情惡化的反應。不過,克蘭茲和沃梅負責的試驗相當複雜,需要一段時間才能完成。

與此同時,芙格的團隊將利用技術已經相當成熟的酵素免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,在生技界常以如人名般親切的字首縮寫 ELISA 表示)來判斷疫苗建構體是否能在小鼠體內誘發足夠的抗體。

ELISA 跟新冠肺炎疫情大流行後常用來檢測無症狀傳播,以及用來確定康復患者體內是否有抗體的檢驗方式很相似,但做法相對簡單。不過,ELISA 無法區別抗體是單純地與病毒結合,或者是以一種能夠中和威脅、阻止病毒進入健康細胞的方式與病毒結合。為了查明抗體是否發揮功效,芙格的團隊必須設計出具有「金標準」的實驗,也就是病毒中和檢測(virus neutralization test,VNT)。

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File:Microtiter plate.JPG
用來檢測酵素免疫吸附法的微量多孔盤。圖/Wikipedia

BioNTech 已經具備檢測中和抗體的技術能力,他們在與輝瑞合作開發流感疫苗的早期階段就做過這類試驗:將培養出來的病毒,以及含有具備中和潛力的抗體血清一起注入健康細胞中,五天後進行檢查,觀察細胞是否死亡,或者抗體是否發揮了預防感染的效用。

這些過程都是在 BioNTech 的實驗室裡完成的,操作流感病毒的法規限制並不多。但面對具有高度傳染性的新型病毒,監管機構得採取更多保護措施,截至 2020 年 2 月底,全球已有三千人因新型冠狀病毒而喪命。

自 1970 年代開始,操作危險微生物時就要遵循分級制度,並採取相應安全措施。致死率約為 90% 的伊波拉病毒,被歸類為最危險的病原體,相關實驗必須在「生物安全等級第四級」(biosafety level four,BSL-4)的專門實驗室裡進行,操作人員必須穿著在災難電影場景裡會看到的全身防護衣,並使用獨立的呼吸裝備。

至於存在已有幾個世紀的流感病毒,如今大多數人體內已具備一些對抗流感病毒的自然防禦機制,則被歸類為「生物安全等級第二級」的病原體。操作這類病毒時,人員必須採取標準的防護措施,如穿戴手套和口罩,但幾乎不需要其他專業設備。

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新冠肺炎的活體病毒樣本則歸類在生物安全等級第三級,也就是只能在「生物安全櫃」(biosafety cabinet)(譯注:或稱無菌操作台)中進行相關操作,生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。

生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。圖/Wikipedia

生物安全等級第三級實驗室的牆面、天花板和地板需要使用不透氣的建材,並設置附有密封門的前室,以及抗震的結構設計。實驗室的氣流必須嚴格受控,所有固定裝置都要能夠承受使用工業強度的化學物質進行定期清潔。

BioNTech 沒有生物安全等級第三級的實驗室,中和抗體檢測必須在外部承包商提供的空間進行。這麼做的花費相當昂貴,因為得將數千個樣本放在超低溫冷凍容器中來回運送,計畫進行的速度也會因此慢下來。不用懷疑的是,承包公司只會在正常工作時間內上班,對疫苗建構體進行依序地而非同時的檢測。待數據蒐集、配方調整和再次檢查錯誤等工作都完成後,光速團隊才會初次看到相關數據,那會是三至四週後的事,疫苗評估作業的速度將大幅減緩。

——本文摘自《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》,2022 年 3 月,天下文化
天下文化_96
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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果
miss9_96
・2020/04/29 ・3173字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1

以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

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瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

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兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

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兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9