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瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎?來看看兩個初步研究結果

miss9_96
・2020/04/29 ・3173字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

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最受矚目的瑞德西韋,臨床試驗如何進行?

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋(Remdesivir)初步療效的結果。初步顯示,使用瑞德西韋(Remdesivir)治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病(COVID-19)的重症病人,有 36 例(約 68%)好轉。 1

瑞德西韋的臨床試驗設計:觀察疾病的變化,藉此判斷瑞德西韋的療效。

  1. 研究限制:僅有實驗組(即提供 Remdesivir),缺少對照組(不給藥)。
  2. 研究人數:53 名重症患者
  3. 療效判定:以供應氧氣的狀態,區分疾病嚴重程度。
  4. 嚴重程度分為 6 種等級
    • 等級1:不須住院/出院(discharged)
    • 等級2:住院,無須給氧(not requiring supplemental oxygen)
    • 等級3:住院,低流量給氧(low-flow oxygen)
    • 等級4:住院,非侵入式給氧(noninvasive mechanical ventilation)
    • 等級5:住院,侵入式給氧(invasive mechanical ventilation, ECMO)
    • 等級6:死亡(Death)

治療前患者的狀態

狀態/級別 等級 1 等級 2 等級 3 等級 4 等級 5 等級 6
住院與否 住院 住院 住院 住院 死亡
治療措施 無須給氧 低流量給氧 非侵入式給氧 侵入式給氧
人數(人) 0 2 10 7 34 0

瑞德西韋(Remdesivir)的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天,有 36 人好轉(68%),若拉長觀察至 28 天,則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例(13%)給藥後仍然死亡。32 位患者(60%)出現副作用,為肝酶升高(暗示肝臟損傷),腹瀉,皮膚出疹,腎功能不全和低血壓。

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治療後患者的狀態(追蹤 18 天)

狀態 嚴重程度級別/人數 治療前
等級 5 等級 4 等級 3 等級 2
34 人 7 人 10 人 2 人
死亡 治療後 等級 6 6 人(18%) 1 人(14%) 0 0
侵入式給氧 等級 5 9 人(26%) 1 人(14%) 0 0
非侵入式給氧 等級 4 3 人( 9%) 0 0 0
低流量給氧 等級 3 0 0 0 0
未額外給氧 等級 2 8 人(24%) 0 0 0
出院 等級 1 8 人(24%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)
改善比例 19 人(56%) 5 人(71%) 10 人(100%) 2 人(100%)

由上表知,34 例嚴重等級 5 的患者(使用葉克膜,或侵入式給氧),總共有 19 人改善(8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧)。無改善計 9 人,死亡 6 人。

與過往的紀錄比較,如:武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者,其死亡率為 66%(44 例死亡)。相較於本研究的瑞德西韋治療,約 13% 的死亡率而言,瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較:越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組,發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組,可發現越年輕、好轉的更快。因此可知,即使給予瑞德西韋,年長患者仍有較高的風險。

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初步結果中,有 84% 重症患者好轉,似乎瑞德西韋就是人類期待的真.勇者。但再次說明,此非最終結果,我們仍須保持冷靜。

上圖:以給氧的支持程度分組,觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1
以年齡分組,觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1

使用瑞德西韋在受感染的猴子上,有療效嗎?

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞,說明讓猴子感染新型冠狀病毒後,用瑞德西韋治療,展現了療效2,3

瑞德西韋的猴子試驗設計:觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況,發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

  • 研究限制:尚未通過同儕審核,為預先公佈
  • 研究數量:12 隻猴子,6 隻給藥(實驗組)、6隻不給藥(對照組)
  • 實驗設計:猴子感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋,每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
實驗組(給藥) 對照組(不給藥) 總計
數量 6 6 12

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時(感染後第 1 天)後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡,其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液,檢體的病毒感染力降低了約 100 倍,且第 3 天時,用藥組就再也沒有活病毒了(6 隻對照組病猴,仍有 4 隻驗出活病毒)。兩組的病毒 RNA 量沒有差異,但給藥組的病毒感染力較弱,顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖,讓它們無法產出活的下一代 註1

另一個值得注意的是,儘管下呼吸道的活病毒減少,但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為,此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異,可考慮設計其他給藥途徑,提高藥物在上呼吸道的濃度,從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

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感染後,兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量,和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 (天),縱軸皆為病毒 RNA 量 (對數尺度) (copies/mL);紅圓圈為實驗組,藍方塊為對照組。圖/參考文獻3

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變,也發現用藥組的肺部病變較少。

兩組實驗動物的 X 光影像,紅圈處為肺部病變處,R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組,下圖為對照組。圖/參考文獻3

治療第 7 天,犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低,顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎(肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重,肺臟重量越大)。

兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖/參考文獻3

而肺臟外觀和組織學裡,6 隻給藥組的病猴,有 1 隻觀察到肺部病變;未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面,都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙,因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖/參考文獻3

綜合兩篇研究,筆者觀點

  • 兩篇研究皆有設計限制,因此瑞德西韋究竟是否有療效,或僅對感染初期有效?仍有待討論。
  • 以人體試驗結果而言,瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥,對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者,仍有治療的極限。
  • 以恆河猴的研究而言,筆者認為,關注的重點是「接觸病毒 12 小時後,立即給藥」,因此「即早投藥,避免發展重症」,可能是使用瑞德西韋的關鍵。
  • 綜合兩篇研究,使用瑞德西韋治療最好的族群,可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療,可能仍待科學界努力。

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 感染力的實驗,是將檢體和活細胞(Vero E6 cell)共同培養,觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低,但病毒感染力降低的現象,推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量?新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化?〉一文。

參考資料

  1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
  3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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170 篇文章 ・ 1084 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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拆解邊緣AI熱潮:伺服器如何提供穩固的運算基石?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/05/21 ・5071字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文與 研華科技 合作,泛科學企劃執行。

每次 NVIDIA 執行長黃仁勳公開發言,總能牽動整個 AI 產業的神經。然而,我們不妨設想一個更深層的問題——如今的 AI 幾乎都倚賴網路連線,那如果哪天「網路斷了」,會發生什麼事?

想像你正在自駕車打個盹,系統突然警示:「網路連線中斷」,車輛開始偏離路線,而前方竟是萬丈深谷。又或者家庭機器人被駭,開始暴走跳舞,甚至舉起刀具向你走來。

這會是黃仁勳期待的未來嗎?當然不是!也因為如此,「邊緣 AI」成為業界關注重點。不靠雲端,AI 就能在現場即時反應,不只更安全、低延遲,還能讓數據當場變現,不再淪為沉沒成本。

什麼是邊緣 AI ?

邊緣 AI,乍聽之下,好像是「孤單站在角落的人工智慧」,但事實上,它正是我們身邊最可靠、最即時的親密數位夥伴呀。

當前,像是企業、醫院、學校內部的伺服器,個人電腦,甚至手機等裝置,都可以成為「邊緣節點」。當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。簡單來說,就是將原本集中在遠端資料中心的運算能力,「搬家」到更靠近數據源頭的地方。

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那麼,為什麼需要這樣做?資料放在雲端,集中管理不是更方便嗎?對,就是不好。

當數據在這些邊緣節點進行運算,稱為邊緣運算;而在邊緣節點上運行 AI ,就被稱為邊緣 AI。/ 圖片來源:MotionArray

第一個不好是物理限制:「延遲」。
即使光速已經非常快,數據從你家旁邊的路口傳到幾千公里外的雲端機房,再把分析結果傳回來,中間還要經過各種網路節點轉來轉去…這樣一來一回,就算只是幾十毫秒的延遲,對於需要「即刻反應」的 AI 應用,比如說工廠裡要精密控制的機械手臂、或者自駕車要判斷路況時,每一毫秒都攸關安全與精度,這點延遲都是無法接受的!這是物理距離與網路架構先天上的限制,無法繞過去。

第二個挑戰,是資訊科學跟工程上的考量:「頻寬」與「成本」。
你可以想像網路頻寬就像水管的粗細。隨著高解析影像與感測器數據不斷來回傳送,湧入的資料數據量就像超級大的水流,一下子就把水管塞爆!要避免流量爆炸,你就要一直擴充水管,也就是擴增頻寬,然而這樣的基礎建設成本是很驚人的。如果能在邊緣就先處理,把重要資訊「濃縮」過後再傳回雲端,是不是就能減輕頻寬負擔,也能節省大量費用呢?

第三個挑戰:系統「可靠性」與「韌性」。
如果所有運算都仰賴遠端的雲端時,一旦網路不穩、甚至斷線,那怎麼辦?很多關鍵應用,像是公共安全監控或是重要設備的預警系統,可不能這樣「看天吃飯」啊!邊緣處理讓系統更獨立,就算暫時斷線,本地的 AI 還是能繼續運作與即時反應,這在工程上是非常重要的考量。

所以你看,邊緣運算不是科學家們沒事找事做,它是順應數據特性和實際應用需求,一個非常合理的科學與工程上的最佳化選擇,是我們想要抓住即時數據價值,非走不可的一條路!

邊緣 AI 的實戰魅力:從工廠到倉儲,再到你的工作桌

知道要把 AI 算力搬到邊緣了,接下來的問題就是─邊緣 AI 究竟強在哪裡呢?它強就強在能夠做到「深度感知(Deep Perception)」!

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所謂深度感知,並非僅僅是對數據進行簡單的加加減減,而是透過如深度神經網路這類複雜的 AI 模型,從原始數據裡面,去「理解」出更高層次、更具意義的資訊。

研華科技為例,旗下已有多項邊緣 AI 的實戰應用。以工業瑕疵檢測為例,利用物件偵測模型,快速將工業產品中的瑕疵挑出來,而且由於 AI 模型可以使用同一套參數去檢測,因此品管上能達到一致性,減少人為疏漏。尤其在高產能工廠中,檢測速度必須快、狠、準。研華這套 AI 系統每分鐘最高可處理 8,000 件產品,替工廠節省大量人力,同時確保品質穩定。這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。

這樣的效能來自於一台僅有膠囊咖啡機大小的邊緣設備—IPC-240。/ 圖片提供:研華科技

此外,在智慧倉儲場域,研華與威剛合作,研華與威剛聯手合作,在 MIC-732AO 伺服器上搭載輝達的 Nova Orin 開發平台,打造倉儲系統的 AMR(Autonomous Mobile Robot) 自走車。這跟過去在倉儲系統中使用的自動導引車 AGV 技術不一樣,AMR 不需要事先規劃好路線,靠著感測器偵測,就能輕鬆避開障礙物,識別路線,並且將貨物載到指定地點存放。

當然,還有語言模型的應用。例如結合檢索增強生成 ( RAG ) 跟上下文學習 ( in-context learning ),除了可以做備忘錄跟排程規劃以外,還能將實務上碰到的問題記錄下來,等到之後碰到類似的問題時,就能詢問 AI 並得到解答。

你或許會問,那為什麼不直接使用 ChatGPT 就好了?其實,對許多企業來說,內部資料往往具有高度機密性與商業價值,有些場域甚至連手機都禁止員工帶入,自然無法將資料上傳雲端。對於重視資安,又希望運用 AI 提升效率的企業與工廠而言,自行部署大型語言模型(self-hosted LLM)才是理想選擇。而這樣的應用,並不需要龐大的設備。研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。

但問題也接著浮現:要在這麼小的設備上跑大型 AI 模型,會不會太吃資源?這正是目前 AI 領域最前沿、最火熱的研究方向之一:如何幫 AI 模型進行「科學瘦身」,又不減智慧。接下來,我們就來看看科學家是怎麼幫 AI 減重的。

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語言模型瘦身術之一:量化(Quantization)—用更精簡的數位方式來表示知識

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。這其實跟圖片壓縮有點像:有些畫面細節我們肉眼根本看不出來,刪掉也不影響整體感覺,卻能大幅減少檔案大小。

模型量化的原理也是如此,只不過對象是模型裡面的參數。這些參數原先通常都是以「浮點數」表示,什麼是浮點數?其實就是你我都熟知的小數。舉例來說,圓周率是個無窮不循環小數,唸下去就會是3.141592653…但實際運算時,我們常常用 3.14 或甚至直接用 3,也能得到夠用的結果。降低模型參數中浮點數的精度就是這個意思! 

然而,量化並不是那麼容易的事情。而且實際上,降低精度多少還是會影響到模型表現的。因此在設計時,工程師會精密調整,確保效能在可接受範圍內,達成「瘦身不減智」的目標。

當硬體資源有限,大模型卻越來越龐大,「幫模型減肥」就成了邊緣 AI 的重要課題。/ 圖片來源:MotionArray

模型剪枝(Model Pruning)—基於重要性的結構精簡

建立一個 AI 模型,其實就是在搭建一整套類神經網路系統,並訓練類神經元中彼此關聯的參數。然而,在這麼多參數中,總會有一些參數明明佔了一個位置,卻對整體模型沒有貢獻。既然如此,不如果斷將這些「冗餘」移除。

這就像種植作物的時候,總會雜草叢生,但這些雜草並不是我們想要的作物,這時候我們就會動手清理雜草。在語言模型中也會有這樣的雜草存在,而動手去清理這些不需要的連結參數或神經元的技術,就稱為 AI 模型的模型剪枝(Model Pruning)。

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模型剪枝的效果,大概能把100變成70這樣的程度,說多也不是太多。雖然這樣的縮減對於提升效率已具幫助,但若我們要的是一個更小幾個數量級的模型,僅靠剪枝仍不足以應對。最後還是需要從源頭著手,採取更治本的方法:一開始就打造一個很小的模型,並讓它去學習大模型的知識。這項技術被稱為「知識蒸餾」,是目前 AI 模型壓縮領域中最具潛力的方法之一。

知識蒸餾(Knowledge Distillation)—讓小模型學習大師的「精髓」

想像一下,一位經驗豐富、見多識廣的老師傅,就是那個龐大而強悍的 AI 模型。現在,他要培養一位年輕學徒—小型 AI 模型。與其只是告訴小型模型正確答案,老師傅 (大模型) 會更直接傳授他做判斷時的「思考過程」跟「眉角」,例如「為什麼我會這樣想?」、「其他選項的可能性有多少?」。這樣一來,小小的學徒模型,用它有限的「腦容量」,也能學到老師傅的「智慧精髓」,表現就能大幅提升!這是一種很高級的訓練技巧,跟遷移學習有關。

舉個例子,當大型語言模型在收到「晚餐:鳳梨」這組輸入時,它下一個會接的詞語跟機率分別為「炒飯:50%,蝦球:30%,披薩:15%,汁:5%」。在知識蒸餾的過程中,它可以把這套機率表一起教給小語言模型,讓小語言模型不必透過自己訓練,也能輕鬆得到這個推理過程。如今,許多高效的小型語言模型正是透過這項技術訓練而成,讓我們得以在資源有限的邊緣設備上,也能部署愈來愈強大的小模型 AI。

但是!即使模型經過了這些科學方法的優化,變得比較「苗條」了,要真正在邊緣環境中處理如潮水般湧現的資料,並且高速、即時、穩定地運作,仍然需要一個夠強的「引擎」來驅動它們。也就是說,要把這些經過科學千錘百鍊、但依然需要大量計算的 AI 模型,真正放到邊緣的現場去發揮作用,就需要一個強大的「硬體平台」來承載。

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邊緣 AI 的強心臟:SKY-602E3 的三大關鍵

像研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,就是扮演「邊緣 AI 引擎」的關鍵角色!那麼,它到底厲害在哪?

一、核心算力
它最多可安裝 4 張雙寬度 GPU 顯示卡。為什麼 GPU 這麼重要?因為 GPU 的設計,天生就擅長做「平行計算」,這正好就是 AI 模型裡面那種海量數學運算最需要的!

你想想看,那麼多數據要同時處理,就像要請一大堆人同時算數學一樣,GPU 就是那個最有效率的工具人!而且,有多張 GPU,代表可以同時跑更多不同的 AI 任務,或者處理更大流量的數據。這是確保那些科學研究成果,在邊緣能真正「跑起來」、「跑得快」、而且「能同時做更多事」的物理基礎!

二、工程適應性——塔式設計。
邊緣環境通常不是那種恆溫恆濕的標準機房,有時是在工廠角落、辦公室一隅、或某個研究實驗室。這種塔式的機箱設計,體積相對緊湊,散熱空間也比較好(這對高功耗的 GPU 很重要!),部署起來比傳統機架式伺服器更有彈性。這就是把高性能計算,進行「工程化」,讓它能適應台灣多樣化的邊緣應用場景。

三、可靠性
SKY-602E3 用的是伺服器等級的主機板、ECC 糾錯記憶體、還有備援電源供應器等等。這些聽起來很硬的規格,背後代表的是嚴謹的工程可靠性設計。畢竟在邊緣現場,系統穩定壓倒一切!你總不希望 AI 分析跑到一半就掛掉吧?這些設計確保了部署在現場的 AI 系統,能夠長時間、穩定地運作,把實驗室裡的科學成果,可靠地轉化成實際的應用價值。

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研華的 SKY-602E3 塔式 GPU 伺服器,體積僅如後背包大小,卻能輕鬆支援語言模型的運作,實現高效又安全的 AI 解決方案。/ 圖片提供:研華科技

台灣製造 × 在地智慧:打造專屬的邊緣 AI 解決方案

研華科技攜手八維智能,能幫助企業或機構提供客製化的AI解決方案。他們的技術能力涵蓋了自然語言處理、電腦視覺、預測性大數據分析、全端軟體開發與部署,及AI軟硬體整合。

無論是大小型語言模型的微調、工業瑕疵檢測的模型訓練、大數據分析,還是其他 AI 相關的服務,都能交給研華與八維智能來協助完成。他們甚至提供 GPU 與伺服器的租借服務,讓企業在啟動 AI 專案前,大幅降低前期投入門檻,靈活又實用。

台灣有著獨特的產業結構,從精密製造、城市交通管理,到因應高齡化社會的智慧醫療與公共安全,都是邊緣 AI 的理想應用場域。更重要的是,這些情境中許多關鍵資訊都具有高度的「時效性」。像是產線上的一處異常、道路上的突發狀況、醫療設備的即刻警示,這些都需要分秒必爭的即時回應。

如果我們還需要將數據送上雲端分析、再等待回傳結果,往往已經錯失最佳反應時機。這也是為什麼邊緣 AI,不只是一項技術創新,更是一條把尖端 AI 科學落地、真正發揮產業生產力與社會價值的關鍵路徑。讓數據在生成的那一刻、在事件發生的現場,就能被有效的「理解」與「利用」,是將數據垃圾變成數據黃金的賢者之石!

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凍傷了?來微波加熱一下~
胡中行_96
・2023/02/20 ・1975字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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俄羅斯西伯利亞的科學家,於 2023 年 1 月的《科學報告》(Scientific Reports)期刊上,發表了一些看似能防止烤雞的外皮過焦,同時確保內部肉質鮮美多汁的技巧。比方說,一般作法「由外部加溫很危險,不是每次都能得到正向的結果…」。若改用微波,則「所需的溫度相對不高」,但要力求整體均衡,「不能只有外層受熱」。遺憾他們說了半天,卻跟食物無關,其實是在介紹如何安全又有效地,用特製的微波裝置,治療凍傷患者的四肢。[1]

當然不是把凍傷患者,丟進家用微波爐裡。圖/osseous on Flickr(CC BY 2.0)

微波的對象與裝置

就像料理烤雞,得先弄來雞隻和烘烤的設備;進行這項研究前,需要滿足兩個條件:

  1. 招募凍傷的人:在氣候冷冽的西伯利亞,要造成凍傷,難度並不高。不過,根據《赫爾辛基宣言》(Declaration of Helsinki),人體試驗應該符合倫理,將志願者可能受到的傷害降至最低。[2]不能隨便把人往雪地扔的研究團隊,在當地 Tomsk 市的 2 家醫院守株待兔,期望意外凍傷的人自己找上門。2018 至 2021 年間,每年的冬季他們都耐心等候,總共蒐集到 14 名超過 20 歲的男性,簽署受試同意書。[1]
  2. 製作微波裝置:研究團隊精心打造的裝置(下圖),簡單來說,就是一台方便手腳伸進去加熱的微波爐。前面的圓形入口,包覆著具隔絕效果的金屬材質,以保護傷患與研究人員,免於非必要的輻射暴露。此裝置的微波頻率為 2.45 吉赫(GHz);而功率可達 200 瓦特(watts;簡寫 W),即每秒產生200 焦耳(joule;縮寫 J)的熱能。[1]換句話說,頻率與家用微波爐無異,功率卻低了數倍。[3]

由於研究團隊只想幫傷患加溫,沒有要煮熟他們的意圖,便設定開到 60 瓦特。再加上操作時,會喪失些許熱能,最後傷患實際接收到的,大約僅有 30 至 40 瓦特每個患部加熱 1 至 3 次,每次 30 分鐘。雖然感覺微溫,但不至於難受。9 名傷患接受上述治療;另外 4 個嘗試了不同的功率;還有 1 人則是時間長度減半。[1]

可以把手腳伸進去加熱的微波爐。圖/參考資料 1,Figure 2(CC BY 4.0)

加溫的原理

平均而言,當人體組織的溫度低於攝氏 15 度左右,血液和淋巴循環會停止。身體各部位略有差異,手指的下限是 19 度;而腳趾為 15 度。為凍傷患者回溫時,目標溫度大約是 20 到 25 度上下,要觸及整個患部,而非僅有表層。讓身體恢復運作,才能透過循環,順利輸送藥物。以往從外部加溫的作法,會舒張表層血管,卻容易在深層血管收縮的情況下,導致壞死和截肢等問題。相對地,低功率的微波可以穿透到組織深層,逐漸舒張血管,促進血液與淋巴的循環,不會有上述副作用。[1]

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天寒地凍的西伯利亞 Tomsk 市。圖/Артём Полоз on Wikimedia Commons(CC BY-SA 4.0)

凍傷的等級

凍傷依照程度,可以分為 4 個等級:[4]

  1. 第一級:麻木、脫屑、感覺異常、中央蒼白,以及周圍水腫或紅腫。[4]
  2. 第二級:起水泡,周圍紅腫或水腫。[4]
  3. 第三級:失去整層皮膚組織,還長了出血性水泡。[4]
  4. 第四級:不僅皮膚,連深層組織都喪失了。[4]

微波的療效

此研究受試者的凍傷程度涵蓋上述四級,治療時除了微波,也採用標準療程的消毒與藥物,並視情況選擇是否手術。整體來說,科學家對微波相當滿意,覺得能降低截肢的機率。此外,雖然第一、二級的傷勢輕微,效果比較不明顯;但是他們認為無論初步評估的凍傷程度,每個傷患最好都要接受微波。因為診斷難免失準,若因此錯過治療時機,實在得不償失。[1]

既然如此,未來遇到凍傷患者,是不是都該抓來微波一下?儘管研究證明了科學家的假設似乎可行,目前的受試者就區區幾名男性,不足以建立一套完善的操作指南。臨床上不同體型、年紀或性別的傷患,或許適合不同功率或時間長度的微波治療。這些都有待將來進一步試驗,才能推廣運用。[1]

  

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  1. Dunaevskiy G, Gavrilin E, Pomytkin A, et al. (2023) ‘Reduction of amputations of frostbitten limbs by treatment using microwave rewarming’. Scientific Reports, 13, 1362.
  2. WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects’. (06 SEP 2022) World Medical Association.
  3. Radiation: Microwave ovens’. (01 JUN 2005) World Health Organization.
  4. Basit H, Wallen TJ, Dudley C. (27 JUN 2022) ‘Frostbite’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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BNT 疫苗跌跌撞撞的開發過程——《光速計畫》
天下文化_96
・2022/05/28 ・4306字 ・閱讀時間約 8 分鐘

  • 作者/米勒(Joe Miller)、吳沙忻(Ugur Sahin)、圖雷西(Özlem Türeci)
  • 譯者/陸維濃

跌跌撞撞

2020 年 1 月 11 日,多虧了任職於上海公共衛生臨床中心且思緒敏捷的張永振教授,他將新型冠狀病毒基因編碼的定序結果上傳至 virological.org 這個開源網站,跟其他所有的疫苗製造商一樣,BioNTech 也從中受惠。

在 1 月底那個重要的週末,吳沙忻研究了這份分子藍圖,並藉此草擬了幾種候選疫苗,但這些都只是紙上(或者該說螢幕上更為恰當)談兵而已。

要製造實際的疫苗材料,第一步就是為候選疫苗打造出 DNA 的原版複本,再以此為模板製造出 RNA。海茵(Stephanie Hein),也就是負責管理 BioNTech「RNA 倉庫」(一個用來為公司的疫苗及療法儲存抗原或疫苗目標的實際倉庫)的分子生物學家,很快制定了這些模板的基因序列。它們共含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成,是一段完美無瑕的基因編碼。完成這個步驟之後,接著便進入選殖程序,並檢查序列的準確度。

候選疫苗 DNA 模板的基因序列含有多達四千個核苷酸,由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成。圖/Pixabay

這就是所謂的基因合成(gene synthesis),BioNTech 在多年前就針對這個方法建立了實驗室的作業程序,到了此時,這已是他們的常規作業。然而,某些候選疫苗的 DNA 模板選殖作業,其過程卻是出乎意料地曲折。海茵和她的團隊已經竭盡所能,卻仍無法讓個別核苷酸或序列片段以正確的方式接合起來。他們試過各種可能的方法,但每次分析選殖模板時,序列總是有問題。

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另一個團隊早已急切地等著接收這些 DNA,好讓他們準備生產實際的候選疫苗,DNA 作業的遲滯有可能導致吳沙忻雄心勃勃的計畫有所拖延。雖然前面還有更大的挑戰等著他們,但是在 2 月中,光速團隊身處險境,他們被一項本該是最小的障礙給拖慢進度。

回想起這個意料之外的挑戰,吳沙忻非常冷靜。「有時候,」他若有所思地說:「實驗室就像是遭逢厄運。突然之間,久經試驗的日常程序不再有效,開始出現錯誤。這時你得排除問題,你會開始懷疑一切。你更換試劑,重複每個步驟,結果還是失敗。你覺得整個團隊就像一支連簡單傳球都做不好的足球隊,這顆球一直到處彈跳,啃蝕著你的自信心。在這種情況下,不能給團隊施加壓力。你不能批評他們,你必須鼓勵他們,建立他們的自信心。接著,突然間,球又滾動起來,每個人都像世界冠軍一樣地踢球。」

一開始,這種突然的轉折似乎難以捉摸。事實上,發現一位同事懷孕時,海茵又遭遇了進一步的挫折。因為選殖過程中會用到的康黴素(Kanamycin)對胎兒有毒,所以這位同事立刻被請出實驗室。海茵這麼說:「我們從三人團隊變成兩人團隊,其中一個還是兼職員工。」兩年來,這是她第一次不得不穿上實驗衣,親自動手做實驗。

在分子生物學研究中,具有康黴素耐藥性的基因常用於篩選標記。圖/Wikipedia

接著, 在 2 月的某一天, 兩位生物化學家, 齊根哈斯(Thomas Ziegenhals)和德格慕勒(Johanna Drögemüller),想出了一個巧妙的解決方法。與其期待接合成功,他們建議製造團隊不如使用 BioNTech「RNA 倉庫」中現有的 DNA 模板來規畫流程,這些模板的特徵及長度,都和冠狀病毒疫苗所需要的模板很相似。這麼一來就減輕了海茵基因合成團隊的壓力,讓他們在知道自己沒有拖延整體計畫進度的前提下,可以專心地矯正錯誤。就跟選殖過程中遇到的其他問題一樣,這件事情來得突然,去得也快。

結果證實,新製造出來的序列是正確的。海茵的團隊開始製造出一個又一個完美的殖株。2 月底,他們完成了第一個疫苗建構體。

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疫苗選拔賽

3 月 2 日,以齊根哈斯和德格慕勒的「倉庫」解決方案進行準備的疫苗製造專家,用海茵成功製造的 DNA 模板生產出第一批產出 RNA。他們將材料倒入一個五十毫升的袋子裡,並立即在攝氏零下七十度進行超低溫冷凍,以確保分子的穩定性。

BioNTech 梅因茲總部外,有輛車子正等著運送這批 RNA 前往位在維也納的保立馬,這趟運送過程所費不貲。家族企業保立馬已與 BioNTech 建立合作關係,並擁有專業技術能將 mRNA 與阿奎塔斯脂質做結合。幾天後,裝滿疫苗的冷凍小玻璃瓶會被放在保麗龍盒裡,越過邊境運回 BioNTech。

BioNTech 的二十個疫苗建構體,每一個都會重複這樣的運送過程。電子郵件持續往返,以一種特勤工作人員護送總統的方式不斷更新狀況,像是「RNA 已經離開建築物」,或是簡單的一句「移動中」。

這顆球又開始滾動了,BioNTech 的團隊像冠軍球隊般地進行著這場比賽。

第一批裝著疫苗的小玻璃瓶很快就回到了梅因茲,由芙格領導的團隊開始設計一場疫苗選拔賽。

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二十個候選疫苗互別苗頭,目標是找出能以極低的劑量引發免疫反應的疫苗,光速團隊會以這個方法選出後續用來進行臨床試驗的疫苗建構體。在未來幾個月,這些選拔標準也會影響 BioNTech 決定以哪一個疫苗建構體來進行第三期臨床試驗,以及最終會向全世界提供哪一個疫苗建構體。

一開始,BioNTech 團隊計畫進行最簡單的「體外」試驗,其實就是在玻璃培養皿上進行。由兩位技術人員對細胞進行 mRNA 轉染,觀察細胞是否產生新型冠狀病毒棘蛋白的完美複製品。從科學的角度而言,這是很普通的試驗,但說到對後續供臨床試驗或商業用途而批量生產的疫苗進行品質檢查時,這些試驗就顯得非常重要。

體外試驗是在玻璃培養皿上進行。圖/Pixabay

動物試驗

接下來要在另外的地點進行動物試驗。以八隻小鼠為一組,將候選疫苗以低、中、高三種不同的劑量分別注入小鼠體內。注射完成後即開始監測有無副作用的跡象,六週的試驗期間內,研究人員每隔一段時間就會抽取小鼠的血液,進行數百次非成即敗的試驗。

由克蘭茲(Lena Kranz)和沃梅(Mathias Vormehr)率領的團隊則是在血液樣本中尋找兩種 T 細胞:CD4 T 細胞,又稱為輔助型 T 細胞,也就是扮演免疫反應發起者和指揮者角色。以及在外巡邏,天生具備「X 光視覺」,可以辨識並殺死施展偽裝術敵人的 CD8 T 細胞

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經常讓對方無法接話的克蘭茲和沃梅,就像是 BioNTech 的「穆德和史考利」(譯注:影集《X 檔案》的主角),他們在研究生期間就對 BioNTech 的癌症疫苗開發有所貢獻,此後也成為領先全球的 T 細胞偵探。

影集《X 檔案》的主角穆德和史考利。圖/IMDB

他們能夠判斷候選疫苗中所表現的新型冠狀病毒棘蛋白是否引發 T 細胞做出反應、免疫系統是否執行了它們所需的免疫反應,或是產生讓新冠肺炎患者病情惡化的反應。不過,克蘭茲和沃梅負責的試驗相當複雜,需要一段時間才能完成。

與此同時,芙格的團隊將利用技術已經相當成熟的酵素免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,在生技界常以如人名般親切的字首縮寫 ELISA 表示)來判斷疫苗建構體是否能在小鼠體內誘發足夠的抗體。

ELISA 跟新冠肺炎疫情大流行後常用來檢測無症狀傳播,以及用來確定康復患者體內是否有抗體的檢驗方式很相似,但做法相對簡單。不過,ELISA 無法區別抗體是單純地與病毒結合,或者是以一種能夠中和威脅、阻止病毒進入健康細胞的方式與病毒結合。為了查明抗體是否發揮功效,芙格的團隊必須設計出具有「金標準」的實驗,也就是病毒中和檢測(virus neutralization test,VNT)。

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File:Microtiter plate.JPG
用來檢測酵素免疫吸附法的微量多孔盤。圖/Wikipedia

BioNTech 已經具備檢測中和抗體的技術能力,他們在與輝瑞合作開發流感疫苗的早期階段就做過這類試驗:將培養出來的病毒,以及含有具備中和潛力的抗體血清一起注入健康細胞中,五天後進行檢查,觀察細胞是否死亡,或者抗體是否發揮了預防感染的效用。

這些過程都是在 BioNTech 的實驗室裡完成的,操作流感病毒的法規限制並不多。但面對具有高度傳染性的新型病毒,監管機構得採取更多保護措施,截至 2020 年 2 月底,全球已有三千人因新型冠狀病毒而喪命。

自 1970 年代開始,操作危險微生物時就要遵循分級制度,並採取相應安全措施。致死率約為 90% 的伊波拉病毒,被歸類為最危險的病原體,相關實驗必須在「生物安全等級第四級」(biosafety level four,BSL-4)的專門實驗室裡進行,操作人員必須穿著在災難電影場景裡會看到的全身防護衣,並使用獨立的呼吸裝備。

至於存在已有幾個世紀的流感病毒,如今大多數人體內已具備一些對抗流感病毒的自然防禦機制,則被歸類為「生物安全等級第二級」的病原體。操作這類病毒時,人員必須採取標準的防護措施,如穿戴手套和口罩,但幾乎不需要其他專業設備。

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新冠肺炎的活體病毒樣本則歸類在生物安全等級第三級,也就是只能在「生物安全櫃」(biosafety cabinet)(譯注:或稱無菌操作台)中進行相關操作,生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。

生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間,操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。圖/Wikipedia

生物安全等級第三級實驗室的牆面、天花板和地板需要使用不透氣的建材,並設置附有密封門的前室,以及抗震的結構設計。實驗室的氣流必須嚴格受控,所有固定裝置都要能夠承受使用工業強度的化學物質進行定期清潔。

BioNTech 沒有生物安全等級第三級的實驗室,中和抗體檢測必須在外部承包商提供的空間進行。這麼做的花費相當昂貴,因為得將數千個樣本放在超低溫冷凍容器中來回運送,計畫進行的速度也會因此慢下來。不用懷疑的是,承包公司只會在正常工作時間內上班,對疫苗建構體進行依序地而非同時的檢測。待數據蒐集、配方調整和再次檢查錯誤等工作都完成後,光速團隊才會初次看到相關數據,那會是三至四週後的事,疫苗評估作業的速度將大幅減緩。

——本文摘自《光速計畫:BioNTech疫苗研發之路》,2022 年 3 月,天下文化
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