瑞德西韋治療 COVID-19 有效嗎？來看看兩個初步研究結果

本文由 Amway 委託，泛科學企劃執行。

到底怎樣才算是「乾淨」？這不是什麼靈魂拷問，而是一個價值上億的商業命題。

在半導體產業的無塵室中，「乾淨」的定義極其殘酷：一粒肉眼看不見的灰塵，就足以讓造價數百萬美元的晶圓直接報廢。空氣品質的好壞，甚至能成為台積電（TSMC）決定是否在當地設廠的關鍵性指標。回到你的家中，雖然不需要生產精密晶片，但我們呼吸系統中的肺泡同樣精密，卻長期暴露在充滿 PM2.5、病毒以及各種揮發性氣體的環境中。為了守護健康，你可能還要付費購買「乾淨的空氣」來用。

因此，空氣議題早已超越單純的環保範疇，成為同時影響國家經濟與個人健康的重要問題。

很多人可能沒想到，無論是家用的空氣清淨機，還是造價動輒百億的頂尖晶圓廠，它們對抗污染的核心武器並非什麼複雜的雷射防護罩，而是同一件看起來平凡無奇的東西：一片外觀像紙一樣的 HEPA 濾網。但你真的相信，就憑這層厚度不到幾公分的板子，能擋住那些足以毀滅精密晶片、滲透人體細胞的「奈米級刺客」嗎？

這片大家都聽過的 HEPA 濾網，裡面到底是什麼？

首先，我們必須打破一個直覺上的誤解：HEPA 濾網（High Efficiency Particulate Air filter）在本質上其實並不是一張「網」。

細懸浮微粒 PM2.5，是指粒徑在 2.5 微米以下的污染物，它們能穿過呼吸道直達肺泡，並穿過血管引發全身性發炎。但這只是基本，在工廠與汽車尾氣中，還存在粒徑僅有 1 微米的 PM1，甚至是小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」（UFP，即 PM0.1）。 UFP 不僅能輕易進入血液，甚至能繞過血腦屏障（BBB），進入大腦與胎盤，其破壞力十分可怕。

如果 HEPA 濾網像水槽濾網或麵粉篩一樣，單靠孔目大小來「過濾」粒子，那麼為了攔截奈米微粒，濾網的孔目只能無限縮小到幾乎不透氣的程度。更別說在台積電或 Intel 的製程工程師眼裡，一般人認為的「乾淨」，在工程師眼裡簡直像沙塵暴一樣。對於線寬僅有 2 奈米或 3 奈米（相當於頭髮直徑萬分之一）的晶片而言，空氣中一顆微小的塵埃，就是一顆足以毀滅世界的隕石。

因此，傳統的過濾思維並非治本之道，我們需要的是原理截然不同的過濾方案。這套技術的雛形，最早可追溯至二戰時期的「曼哈頓計畫」。

HEPA 的前身，誕生於曼哈頓計畫！

1940 年代，製造濃縮鈾是發展原子彈的關鍵。然而，若將排氣直接排向大氣，會導致致命的放射性微粒擴散。負責解決這問題的是 1932 年諾貝爾化學獎得主歐文·朗繆爾（Irving Langmuir），他是薄膜和表面吸附現象的專家。他開發了「絕對過濾器」（Absolute Filter），其內部並非有孔的篩網，而是石綿纖維。

有趣的來了，如果把過濾器放到顯微鏡下，你會發現纖維之間的空隙，其實比某些被攔截的粒子還要大。那為什麼粒子穿不過去呢？這是因為在奈米尺度下，物理規則與宏觀世界完全不同。極微小的粒子在空氣中飛行時，並非走直線，而是會受到空氣分子撞擊，而產生「布朗運動」（Brownian Motion），像個醉漢一樣東倒西歪。

當粒子通過由緻密纖維構成的混亂迷宮時，布朗運動會迫使它們不斷轉彎、移動，最終撞擊到帶有靜電的纖維上。這時，靜電的吸附力會讓纖維就像蜘蛛網般死死黏住微粒。那些狂亂移動的奈米刺客，就這樣被永久禁錮迷宮中。

現在最常見的 HEPA 材料，是硼矽酸鹽玻璃纖維。

現代 HEPA 濾網最常見的核心材料為硼矽酸鹽玻璃纖維。這些玻璃纖維的直徑通常介於 0.5 至 2 微米之間，它們在濾網內隨機交織，像是一座茂密「黑森林」。微粒進入這片森林後，並非僅僅面對一層薄紙，而是得穿越一個具有厚度且排列混亂的纖維層，微粒極有可能在布朗運動的影響下撞擊並黏附在某根玻璃絲上。

除此之外，HEPA 濾網在外觀上還有一個極具辨識度的特徵，那就是像手風琴般的摺紙結構。濾材會被反覆摺疊、摺成手風琴的形狀，中間則用鋁箔或特殊的防潮紙進行結構支撐，目的是增加表面積。這不僅為了捕獲更多微粒，而是要「降低過濾風速」。這聽起來可能有點反直覺：過濾不是越快越好嗎？

其實，這與物理學中的流速控制有關。想像一條水管，如果你捏住出口，水流會變得湍急；若將出口放開並擴大，雖然總出水量不變，但出水處的流速會變得緩慢。對於 HEPA 濾網而言，當表面積越大，單位面積所需承載的空氣量就越少，空氣穿透濾網的速度也就越低。

低流速代表微粒停留在濾網內的時間也更久，增加被捕捉的機會。此外，越大的表面積也為 HEPA 濾網帶來了高「容塵量」，延長了使用壽命，這正是它能夠稱霸空氣清淨領域多年的主因。

然而，即便都叫做 HEPA 高效率空氣微粒子過濾網 (High Efficiency Particulate Air filter)，但每個 HEPA 的成分與結構還是會不一樣。例如 安麗逸新空氣清淨機 SKY ，其標榜「可過濾粒徑最小至 0.0024 微米」的污染物，去除率高達 99.99%。

0.0024 微米是什麼概念？塵蟎、花粉、皮屑或黴菌孢子，大小約在 2 至 200 微米；細懸浮微粒  PM2.5 大小約 2.5 微米，細菌也大概這麼大。最小的其實是粒徑小於 0.1 微米的「超細懸浮微粒」，大多數的病毒（如流感、新冠病毒）都落在此區間。對安麗逸新 的HEPA濾網來說，基本上通通都是可被攔截的榜上名單。

在過敏防護上，它更獲得英國過敏協會（Allergy UK）認證，能有效處理 19 大類、102 種過敏原，濾除空氣中超過 300 種氣態與固態污染物。

然而，同樣的過濾邏輯一旦進入半導體無塵室，就必須換一條更為嚴苛的技術路線。因為硼矽酸鹽玻璃纖維對晶圓來說有個致命傷，就是「硼 (Boron)」。

在半導體製程中，硼是常見的 P 型摻雜物，用來精準改變矽晶圓的電性。如果濾網有任何微小的破損、老化或化學侵蝕，進而釋放出極微量的硼離子，就可能直接污染晶圓，改變其導電特性，導致晶片報廢。

此外，無塵室要求的是比 HEPA 更極致的 ULPA（超低穿透率空氣濾網） 等級的潔淨度。ULPA 的標準通常要求對 0.12 微米 的粒子達到 99.999% 甚至 99.9999% 的超高攔截率。在奈米級的競爭中，任何多穿透的一顆微塵，都代表著一筆不小的經濟損失。

為了解決「硼」的問題並追求極限的過濾效率，材料學家搬出了塑膠界的王者，PTFE 也鐵氟龍。鐵氟龍不僅耐酸鹼、耐腐蝕，還能透過拉伸製成直徑僅 0.05 至 0.1 微米 的極細纖維，其細度遠勝玻璃纖維。雖然 PTFE 耐化學腐蝕，但它既昂貴且物理上也很脆弱，安裝時若不小心稍微觸碰，數萬元的濾網就可能報銷。因此，你只會在晶圓廠而非一般家庭環境看到它。

即便如此，在空氣濾淨系統中，還有一樣是無塵室和你家空氣清淨器上面都有的另一張濾網，就是活性碳濾網。

活性碳如何從物理攔截跨越到分子吸附？

好不容易將微塵擋在門外時，危機卻還沒有解除。因為空氣中還隱藏著另一類更難纏的大魔王：AMC（氣態分子污染物）。

HEPA 或 ULPA 這類物理濾網雖然能攔截固體微粒，但面對氣態分子時，就像是用網球拍想撈起水一樣徒勞。這些氣態分子如同「幽靈」一般，能輕易穿過物理濾網的縫隙，其中包括氮氧化物、二氧化硫，以及來自人體的氨氣與各種揮發性有機物（VOCs）。

為了對付這些幽靈，我們必須在物理防線之外，加裝一道「化學濾網」。

這道防線的核心就是我們熟知的活性碳。但這與烤肉用的木炭不同，這裡使用的是經過特殊改造的「浸漬處理（Impregnation）」活性碳。材料科學家會根據敵人的不同性質，在活性碳上添加不同的化學藥劑：

• 酸鹼中和：對付氮氧化物、二氧化硫等酸性氣體，會在活性碳上添加碳酸鉀、氫氧化鉀等鹼性藥劑，透過酸鹼中和反應將有害氣體轉化為固體鹽類。反之，如果添加了磷酸、檸檬酸等酸性藥劑，就能中和空氣中的氨氣等鹼類。
• 物理吸附與凡德瓦力：對於最麻煩的有機揮發物（VOCs，如甲醛、甲苯），因為它們不具酸鹼性，科學家會精密調控活性碳的孔徑大小，利用龐大的「比表面積」與分子間的吸引力（凡德瓦力），像海綿吸水般將特定的有機分子牢牢鎖在孔隙中。

空氣濾淨的終極邏輯：物理與化學防線的雙重合圍

在晶圓廠這種對空氣品質斤斤計較的極端環境，活性碳的運用並非「亂槍打鳥」，而是一場極其精密的對戰策略。

工程師會根據不同製程區域的空氣分析報告，像玩 RPG 遊戲時根據怪物屬性更換裝備一樣——「打火屬性怪要穿防火裝，打冰屬性則換上防寒裝」。在最關鍵的黃光微影區（Photolithography），晶圓最怕的是人體呼出的氨氣，此時便會配置經過酸性藥劑處理的活性碳進行精準中和；而在蝕刻區（Etching），若偵測到酸性廢氣，則會改用鹼性配方的濾網。這種「對症下藥」的客製化邏輯，是確保晶片良率的唯一準則。

而在你的家中，雖然我們無法像晶圓廠那樣天天進行空氣成分分析，但你的肺部同樣需要這種等級的保護。安麗逸新空氣清淨機 SKY 的設計邏輯，正是將這種工業級的精密防護帶入家庭。它不僅擁有前述的高規 HEPA 濾網，更搭載了獲得美國專利的活性碳氣味濾網。

關於活性碳，科學界有個關鍵指標：「比表面積（Specific Surface Area）」。活性碳的孔隙越多、表面積越大，其吸附能力就越強。逸新氣味濾網選用高品質椰殼製成的活性碳，並經過高溫與蒸氣的特殊活化處理，打造出多孔且極致高密度的結構。

這片濾網內的活性碳配重達 1,020 克，但其展開後的總吸附表面積竟然高達 1,260,000 平方公尺——這是一個令人難以想像的數字，相當於 10.5 個台北大巨蛋 的面積。這種超高的比表面積，是市面上常見濾網的百倍之多。更重要的是，它還添加了雙重觸媒技術，能特別針對甲醛、戴奧辛、臭氧以及各種細微的異味分子進行捕捉。這道專利塗層防線，能將你從裝潢家具散發的有機揮發氣體，或是路邊繁忙車流的廢氣中拯救出來，成為全家人的專屬空氣守護者。

總結來說，無論是造價百億的半導體無塵室，還是守護家人的空氣清淨機，其背後的科學邏輯如出一轍：「物理濾網攔截微粒，化學濾網捕捉氣體」。只有當這兩道防線同時運作，空氣才稱得上是真正的「乾淨」。

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俄羅斯西伯利亞的科學家，於 2023 年 1 月的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，發表了一些看似能防止烤雞的外皮過焦，同時確保內部肉質鮮美多汁的技巧。比方說，一般作法「由外部加溫很危險，不是每次都能得到正向的結果…」。若改用微波，則「所需的溫度相對不高」，但要力求整體均衡，「不能只有外層受熱」。遺憾他們說了半天，卻跟食物無關，其實是在介紹如何安全又有效地，用特製的微波裝置，治療凍傷患者的四肢。^[1]

微波的對象與裝置

就像料理烤雞，得先弄來雞隻和烘烤的設備；進行這項研究前，需要滿足兩個條件：

1. 招募凍傷的人：在氣候冷冽的西伯利亞，要造成凍傷，難度並不高。不過，根據《赫爾辛基宣言》（Declaration of Helsinki），人體試驗應該符合倫理，將志願者可能受到的傷害降至最低。^[2]不能隨便把人往雪地扔的研究團隊，在當地 Tomsk 市的 2 家醫院守株待兔，期望意外凍傷的人自己找上門。2018 至 2021 年間，每年的冬季他們都耐心等候，總共蒐集到 14 名超過 20 歲的男性，簽署受試同意書。^[1]
2. 製作微波裝置：研究團隊精心打造的裝置（下圖），簡單來說，就是一台方便手腳伸進去加熱的微波爐。前面的圓形入口，包覆著具隔絕效果的金屬材質，以保護傷患與研究人員，免於非必要的輻射暴露。此裝置的微波頻率為 2.45 吉赫（GHz）；而功率可達 200 瓦特（watts；簡寫 W），即每秒產生200 焦耳（joule；縮寫 J）的熱能。^[1]換句話說，頻率與家用微波爐無異，功率卻低了數倍。^[3]

由於研究團隊只想幫傷患加溫，沒有要煮熟他們的意圖，便設定開到 60 瓦特。再加上操作時，會喪失些許熱能，最後傷患實際接收到的，大約僅有 30 至 40 瓦特。每個患部加熱 1 至 3 次，每次 30 分鐘。雖然感覺微溫，但不至於難受。9 名傷患接受上述治療；另外 4 個嘗試了不同的功率；還有 1 人則是時間長度減半。^[1]

加溫的原理

平均而言，當人體組織的溫度低於攝氏 15 度左右，血液和淋巴循環會停止。身體各部位略有差異，手指的下限是 19 度；而腳趾為 15 度。為凍傷患者回溫時，目標溫度大約是 20 到 25 度上下，要觸及整個患部，而非僅有表層。讓身體恢復運作，才能透過循環，順利輸送藥物。以往從外部加溫的作法，會舒張表層血管，卻容易在深層血管收縮的情況下，導致壞死和截肢等問題。相對地，低功率的微波可以穿透到組織深層，逐漸舒張血管，促進血液與淋巴的循環，不會有上述副作用。^[1]

凍傷的等級

凍傷依照程度，可以分為 4 個等級：^[4]

1. 第一級：麻木、脫屑、感覺異常、中央蒼白，以及周圍水腫或紅腫。^[4]
2. 第二級：起水泡，周圍紅腫或水腫。^[4]
3. 第三級：失去整層皮膚組織，還長了出血性水泡。^[4]
4. 第四級：不僅皮膚，連深層組織都喪失了。^[4]

微波的療效

此研究受試者的凍傷程度涵蓋上述四級，治療時除了微波，也採用標準療程的消毒與藥物，並視情況選擇是否手術。整體來說，科學家對微波相當滿意，覺得能降低截肢的機率。此外，雖然第一、二級的傷勢輕微，效果比較不明顯；但是他們認為無論初步評估的凍傷程度，每個傷患最好都要接受微波。因為診斷難免失準，若因此錯過治療時機，實在得不償失。^[1]

既然如此，未來遇到凍傷患者，是不是都該抓來微波一下？儘管研究證明了科學家的假設似乎可行，目前的受試者就區區幾名男性，不足以建立一套完善的操作指南。臨床上不同體型、年紀或性別的傷患，或許適合不同功率或時間長度的微波治療。這些都有待將來進一步試驗，才能推廣運用。^[1]

參考資料

1. Dunaevskiy G, Gavrilin E, Pomytkin A, et al. (2023) ‘Reduction of amputations of frostbitten limbs by treatment using microwave rewarming’. Scientific Reports, 13, 1362.
2. ‘WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects’. (06 SEP 2022) World Medical Association.
3. ‘Radiation: Microwave ovens’. (01 JUN 2005) World Health Organization.
4. Basit H, Wallen TJ, Dudley C. (27 JUN 2022) ‘Frostbite’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

• 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
• 譯者／陸維濃

跌跌撞撞

2020 年 1 月 11 日，多虧了任職於上海公共衛生臨床中心且思緒敏捷的張永振教授，他將新型冠狀病毒基因編碼的定序結果上傳至 virological.org 這個開源網站，跟其他所有的疫苗製造商一樣，BioNTech 也從中受惠。

在 1 月底那個重要的週末，吳沙忻研究了這份分子藍圖，並藉此草擬了幾種候選疫苗，但這些都只是紙上（或者該說螢幕上更為恰當）談兵而已。

要製造實際的疫苗材料，第一步就是為候選疫苗打造出 DNA 的原版複本，再以此為模板製造出 RNA。海茵（Stephanie Hein），也就是負責管理 BioNTech「RNA 倉庫」（一個用來為公司的疫苗及療法儲存抗原或疫苗目標的實際倉庫）的分子生物學家，很快制定了這些模板的基因序列。它們共含有多達四千個核苷酸，由五十到八十個核苷酸構成的小區塊組合而成，是一段完美無瑕的基因編碼。完成這個步驟之後，接著便進入選殖程序，並檢查序列的準確度。

這就是所謂的基因合成（gene synthesis），BioNTech 在多年前就針對這個方法建立了實驗室的作業程序，到了此時，這已是他們的常規作業。然而，某些候選疫苗的 DNA 模板選殖作業，其過程卻是出乎意料地曲折。海茵和她的團隊已經竭盡所能，卻仍無法讓個別核苷酸或序列片段以正確的方式接合起來。他們試過各種可能的方法，但每次分析選殖模板時，序列總是有問題。

另一個團隊早已急切地等著接收這些 DNA，好讓他們準備生產實際的候選疫苗，DNA 作業的遲滯有可能導致吳沙忻雄心勃勃的計畫有所拖延。雖然前面還有更大的挑戰等著他們，但是在 2 月中，光速團隊身處險境，他們被一項本該是最小的障礙給拖慢進度。

回想起這個意料之外的挑戰，吳沙忻非常冷靜。「有時候，」他若有所思地說：「實驗室就像是遭逢厄運。突然之間，久經試驗的日常程序不再有效，開始出現錯誤。這時你得排除問題，你會開始懷疑一切。你更換試劑，重複每個步驟，結果還是失敗。你覺得整個團隊就像一支連簡單傳球都做不好的足球隊，這顆球一直到處彈跳，啃蝕著你的自信心。在這種情況下，不能給團隊施加壓力。你不能批評他們，你必須鼓勵他們，建立他們的自信心。接著，突然間，球又滾動起來，每個人都像世界冠軍一樣地踢球。」

一開始，這種突然的轉折似乎難以捉摸。事實上，發現一位同事懷孕時，海茵又遭遇了進一步的挫折。因為選殖過程中會用到的康黴素（Kanamycin）對胎兒有毒，所以這位同事立刻被請出實驗室。海茵這麼說：「我們從三人團隊變成兩人團隊，其中一個還是兼職員工。」兩年來，這是她第一次不得不穿上實驗衣，親自動手做實驗。

接著， 在 2 月的某一天， 兩位生物化學家， 齊根哈斯（Thomas Ziegenhals）和德格慕勒（Johanna Drögemüller），想出了一個巧妙的解決方法。與其期待接合成功，他們建議製造團隊不如使用 BioNTech「RNA 倉庫」中現有的 DNA 模板來規畫流程，這些模板的特徵及長度，都和冠狀病毒疫苗所需要的模板很相似。這麼一來就減輕了海茵基因合成團隊的壓力，讓他們在知道自己沒有拖延整體計畫進度的前提下，可以專心地矯正錯誤。就跟選殖過程中遇到的其他問題一樣，這件事情來得突然，去得也快。

結果證實，新製造出來的序列是正確的。海茵的團隊開始製造出一個又一個完美的殖株。2 月底，他們完成了第一個疫苗建構體。

疫苗選拔賽

3 月 2 日，以齊根哈斯和德格慕勒的「倉庫」解決方案進行準備的疫苗製造專家，用海茵成功製造的 DNA 模板生產出第一批產出 RNA。他們將材料倒入一個五十毫升的袋子裡，並立即在攝氏零下七十度進行超低溫冷凍，以確保分子的穩定性。

BioNTech 梅因茲總部外，有輛車子正等著運送這批 RNA 前往位在維也納的保立馬，這趟運送過程所費不貲。家族企業保立馬已與 BioNTech 建立合作關係，並擁有專業技術能將 mRNA 與阿奎塔斯脂質做結合。幾天後，裝滿疫苗的冷凍小玻璃瓶會被放在保麗龍盒裡，越過邊境運回 BioNTech。

BioNTech 的二十個疫苗建構體，每一個都會重複這樣的運送過程。電子郵件持續往返，以一種特勤工作人員護送總統的方式不斷更新狀況，像是「RNA 已經離開建築物」，或是簡單的一句「移動中」。

這顆球又開始滾動了，BioNTech 的團隊像冠軍球隊般地進行著這場比賽。

第一批裝著疫苗的小玻璃瓶很快就回到了梅因茲，由芙格領導的團隊開始設計一場疫苗選拔賽。

二十個候選疫苗互別苗頭，目標是找出能以極低的劑量引發免疫反應的疫苗，光速團隊會以這個方法選出後續用來進行臨床試驗的疫苗建構體。在未來幾個月，這些選拔標準也會影響 BioNTech 決定以哪一個疫苗建構體來進行第三期臨床試驗，以及最終會向全世界提供哪一個疫苗建構體。

一開始，BioNTech 團隊計畫進行最簡單的「體外」試驗，其實就是在玻璃培養皿上進行。由兩位技術人員對細胞進行 mRNA 轉染，觀察細胞是否產生新型冠狀病毒棘蛋白的完美複製品。從科學的角度而言，這是很普通的試驗，但說到對後續供臨床試驗或商業用途而批量生產的疫苗進行品質檢查時，這些試驗就顯得非常重要。

動物試驗

接下來要在另外的地點進行動物試驗。以八隻小鼠為一組，將候選疫苗以低、中、高三種不同的劑量分別注入小鼠體內。注射完成後即開始監測有無副作用的跡象，六週的試驗期間內，研究人員每隔一段時間就會抽取小鼠的血液，進行數百次非成即敗的試驗。

由克蘭茲（Lena Kranz）和沃梅（Mathias Vormehr）率領的團隊則是在血液樣本中尋找兩種 T 細胞：CD4 T 細胞，又稱為輔助型 T 細胞，也就是扮演免疫反應發起者和指揮者角色。以及在外巡邏，天生具備「X 光視覺」，可以辨識並殺死施展偽裝術敵人的 CD8 T 細胞。

經常讓對方無法接話的克蘭茲和沃梅，就像是 BioNTech 的「穆德和史考利」（譯注：影集《X 檔案》的主角），他們在研究生期間就對 BioNTech 的癌症疫苗開發有所貢獻，此後也成為領先全球的 T 細胞偵探。

他們能夠判斷候選疫苗中所表現的新型冠狀病毒棘蛋白是否引發 T 細胞做出反應、免疫系統是否執行了它們所需的免疫反應，或是產生讓新冠肺炎患者病情惡化的反應。不過，克蘭茲和沃梅負責的試驗相當複雜，需要一段時間才能完成。

與此同時，芙格的團隊將利用技術已經相當成熟的酵素免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，在生技界常以如人名般親切的字首縮寫 ELISA 表示）來判斷疫苗建構體是否能在小鼠體內誘發足夠的抗體。

ELISA 跟新冠肺炎疫情大流行後常用來檢測無症狀傳播，以及用來確定康復患者體內是否有抗體的檢驗方式很相似，但做法相對簡單。不過，ELISA 無法區別抗體是單純地與病毒結合，或者是以一種能夠中和威脅、阻止病毒進入健康細胞的方式與病毒結合。為了查明抗體是否發揮功效，芙格的團隊必須設計出具有「金標準」的實驗，也就是病毒中和檢測（virus neutralization test，VNT）。

BioNTech 已經具備檢測中和抗體的技術能力，他們在與輝瑞合作開發流感疫苗的早期階段就做過這類試驗：將培養出來的病毒，以及含有具備中和潛力的抗體血清一起注入健康細胞中，五天後進行檢查，觀察細胞是否死亡，或者抗體是否發揮了預防感染的效用。

這些過程都是在 BioNTech 的實驗室裡完成的，操作流感病毒的法規限制並不多。但面對具有高度傳染性的新型病毒，監管機構得採取更多保護措施，截至 2020 年 2 月底，全球已有三千人因新型冠狀病毒而喪命。

自 1970 年代開始，操作危險微生物時就要遵循分級制度，並採取相應安全措施。致死率約為 90% 的伊波拉病毒，被歸類為最危險的病原體，相關實驗必須在「生物安全等級第四級」（biosafety level four，BSL-4）的專門實驗室裡進行，操作人員必須穿著在災難電影場景裡會看到的全身防護衣，並使用獨立的呼吸裝備。

至於存在已有幾個世紀的流感病毒，如今大多數人體內已具備一些對抗流感病毒的自然防禦機制，則被歸類為「生物安全等級第二級」的病原體。操作這類病毒時，人員必須採取標準的防護措施，如穿戴手套和口罩，但幾乎不需要其他專業設備。

新冠肺炎的活體病毒樣本則歸類在生物安全等級第三級，也就是只能在「生物安全櫃」（biosafety cabinet）（譯注：或稱無菌操作台）中進行相關操作，生物安全櫃是一個由玻璃隔屏保護的工作空間，操作人員透過一個小縫隙將手臂伸入其中。

生物安全等級第三級實驗室的牆面、天花板和地板需要使用不透氣的建材，並設置附有密封門的前室，以及抗震的結構設計。實驗室的氣流必須嚴格受控，所有固定裝置都要能夠承受使用工業強度的化學物質進行定期清潔。

BioNTech 沒有生物安全等級第三級的實驗室，中和抗體檢測必須在外部承包商提供的空間進行。這麼做的花費相當昂貴，因為得將數千個樣本放在超低溫冷凍容器中來回運送，計畫進行的速度也會因此慢下來。不用懷疑的是，承包公司只會在正常工作時間內上班，對疫苗建構體進行依序地而非同時的檢測。待數據蒐集、配方調整和再次檢查錯誤等工作都完成後，光速團隊才會初次看到相關數據，那會是三至四週後的事，疫苗評估作業的速度將大幅減緩。

最受矚目的瑞德西韋，臨床試驗如何進行？

多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋（Remdesivir）初步療效的結果。初步顯示，使用瑞德西韋（Remdesivir）治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病（COVID-19）的重症病人，有 36 例（約 68%）好轉。 ¹

瑞德西韋的臨床試驗設計：觀察疾病的變化，藉此判斷瑞德西韋的療效。

1. 研究限制：僅有實驗組（即提供 Remdesivir），缺少對照組（不給藥）。
2. 研究人數：53 名重症患者
3. 療效判定：以供應氧氣的狀態，區分疾病嚴重程度。
4. 嚴重程度分為 6 種等級
   • 等級1：不須住院/出院（discharged）
   • 等級2：住院，無須給氧（not requiring supplemental oxygen）
   • 等級3：住院，低流量給氧（low-flow oxygen）
   • 等級4：住院，非侵入式給氧（noninvasive mechanical ventilation）
   • 等級5：住院，侵入式給氧（invasive mechanical ventilation, ECMO）
   • 等級6：死亡（Death）

瑞德西韋（Remdesivir）的臨床試驗結果

本研究中的 53 人、治療 18 天，有 36 人好轉（68%），若拉長觀察至 28 天，則好轉比例提升至 84 %。

而 7 例（13%）給藥後仍然死亡。32 位患者（60%）出現副作用，為肝酶升高（暗示肝臟損傷），腹瀉，皮膚出疹，腎功能不全和低血壓。

治療後患者的狀態（追蹤 18 天）

由上表知，34 例嚴重等級 5 的患者（使用葉克膜，或侵入式給氧），總共有 19 人改善（8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧）。無改善計 9 人，死亡 6 人。

與過往的紀錄比較，如：武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者，其死亡率為 66%（44 例死亡）。相較於本研究的瑞德西韋治療，約 13% 的死亡率而言，瑞德西韋似乎展現了治療潛力。

療效比較：越年輕、症狀越輕微越有效

再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組，發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組，可發現越年輕、好轉的更快。因此可知，即使給予瑞德西韋，年長患者仍有較高的風險。

初步結果中，有 84% 重症患者好轉，似乎瑞德西韋就是人類期待的真．勇者。但再次說明，此非最終結果，我們仍須保持冷靜。

使用瑞德西韋在受感染的猴子上，有療效嗎？

美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞，說明讓猴子感染新型冠狀病毒後，用瑞德西韋治療，展現了療效^2,3 。

瑞德西韋的猴子試驗設計：觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況，發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助

• 研究限制：尚未通過同儕審核，為預先公佈
• 研究數量：12 隻猴子，6 隻給藥（實驗組）、6隻不給藥（對照組）
• 實驗設計：猴子感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋，每日給藥。觀察七天後犧牲動物。

瑞德西韋的猴子試驗結果

在首次治療 12 小時（感染後第 1 天）後，兩組病猴的支氣管沖洗液裡，其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液，檢體的病毒感染力降低了約 100 倍，且第 3 天時，用藥組就再也沒有活病毒了（6 隻對照組病猴，仍有 4 隻驗出活病毒）。兩組的病毒 RNA 量沒有差異，但給藥組的病毒感染力較弱，顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖，讓它們無法產出活的下一代 ^註1。

另一個值得注意的是，儘管下呼吸道的活病毒減少，但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為，此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異，可考慮設計其他給藥途徑，提高藥物在上呼吸道的濃度，從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。

而從 X 光判斷肺部浸潤或病變，也發現用藥組的肺部病變較少。

治療第 7 天，犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低，顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎（肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重，肺臟重量越大）。

而肺臟外觀和組織學裡，6 隻給藥組的病猴，有 1 隻觀察到肺部病變；未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面，都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。

綜合兩篇研究，筆者觀點

• 兩篇研究皆有設計限制，因此瑞德西韋究竟是否有療效，或僅對感染初期有效？仍有待討論。
• 以人體試驗結果而言，瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥，對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者，仍有治療的極限。
• 以恆河猴的研究而言，筆者認為，關注的重點是「接觸病毒 12 小時後，立即給藥」，因此「即早投藥，避免發展重症」，可能是使用瑞德西韋的關鍵。
• 綜合兩篇研究，使用瑞德西韋治療最好的族群，可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療，可能仍待科學界努力。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註釋

1. 感染力的實驗，是將檢體和活細胞（Vero E6 cell）共同培養，觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低，但病毒感染力降低的現象，推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量？新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化？〉一文。

參考資料

1. Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
2. Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
3. Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166