來認識醫療新招式「細胞治療」及「基因治療」：在台灣的發展還需哪些政策配套？

俄羅斯西伯利亞的科學家，於 2023 年 1 月的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，發表了一些看似能防止烤雞的外皮過焦，同時確保內部肉質鮮美多汁的技巧。比方說，一般作法「由外部加溫很危險，不是每次都能得到正向的結果…」。若改用微波，則「所需的溫度相對不高」，但要力求整體均衡，「不能只有外層受熱」。遺憾他們說了半天，卻跟食物無關，其實是在介紹如何安全又有效地，用特製的微波裝置，治療凍傷患者的四肢。^[1]

微波的對象與裝置

就像料理烤雞，得先弄來雞隻和烘烤的設備；進行這項研究前，需要滿足兩個條件：

1. 招募凍傷的人：在氣候冷冽的西伯利亞，要造成凍傷，難度並不高。不過，根據《赫爾辛基宣言》（Declaration of Helsinki），人體試驗應該符合倫理，將志願者可能受到的傷害降至最低。^[2]不能隨便把人往雪地扔的研究團隊，在當地 Tomsk 市的 2 家醫院守株待兔，期望意外凍傷的人自己找上門。2018 至 2021 年間，每年的冬季他們都耐心等候，總共蒐集到 14 名超過 20 歲的男性，簽署受試同意書。^[1]
2. 製作微波裝置：研究團隊精心打造的裝置（下圖），簡單來說，就是一台方便手腳伸進去加熱的微波爐。前面的圓形入口，包覆著具隔絕效果的金屬材質，以保護傷患與研究人員，免於非必要的輻射暴露。此裝置的微波頻率為 2.45 吉赫（GHz）；而功率可達 200 瓦特（watts；簡寫 W），即每秒產生200 焦耳（joule；縮寫 J）的熱能。^[1]換句話說，頻率與家用微波爐無異，功率卻低了數倍。^[3]

由於研究團隊只想幫傷患加溫，沒有要煮熟他們的意圖，便設定開到 60 瓦特。再加上操作時，會喪失些許熱能，最後傷患實際接收到的，大約僅有 30 至 40 瓦特。每個患部加熱 1 至 3 次，每次 30 分鐘。雖然感覺微溫，但不至於難受。9 名傷患接受上述治療；另外 4 個嘗試了不同的功率；還有 1 人則是時間長度減半。^[1]

加溫的原理

平均而言，當人體組織的溫度低於攝氏 15 度左右，血液和淋巴循環會停止。身體各部位略有差異，手指的下限是 19 度；而腳趾為 15 度。為凍傷患者回溫時，目標溫度大約是 20 到 25 度上下，要觸及整個患部，而非僅有表層。讓身體恢復運作，才能透過循環，順利輸送藥物。以往從外部加溫的作法，會舒張表層血管，卻容易在深層血管收縮的情況下，導致壞死和截肢等問題。相對地，低功率的微波可以穿透到組織深層，逐漸舒張血管，促進血液與淋巴的循環，不會有上述副作用。^[1]

凍傷的等級

凍傷依照程度，可以分為 4 個等級：^[4]

1. 第一級：麻木、脫屑、感覺異常、中央蒼白，以及周圍水腫或紅腫。^[4]
2. 第二級：起水泡，周圍紅腫或水腫。^[4]
3. 第三級：失去整層皮膚組織，還長了出血性水泡。^[4]
4. 第四級：不僅皮膚，連深層組織都喪失了。^[4]

微波的療效

此研究受試者的凍傷程度涵蓋上述四級，治療時除了微波，也採用標準療程的消毒與藥物，並視情況選擇是否手術。整體來說，科學家對微波相當滿意，覺得能降低截肢的機率。此外，雖然第一、二級的傷勢輕微，效果比較不明顯；但是他們認為無論初步評估的凍傷程度，每個傷患最好都要接受微波。因為診斷難免失準，若因此錯過治療時機，實在得不償失。^[1]

既然如此，未來遇到凍傷患者，是不是都該抓來微波一下？儘管研究證明了科學家的假設似乎可行，目前的受試者就區區幾名男性，不足以建立一套完善的操作指南。臨床上不同體型、年紀或性別的傷患，或許適合不同功率或時間長度的微波治療。這些都有待將來進一步試驗，才能推廣運用。^[1]

1. Dunaevskiy G, Gavrilin E, Pomytkin A, et al. (2023) ‘Reduction of amputations of frostbitten limbs by treatment using microwave rewarming’. Scientific Reports, 13, 1362.
2. ‘WMA Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects’. (06 SEP 2022) World Medical Association.
3. ‘Radiation: Microwave ovens’. (01 JUN 2005) World Health Organization.
4. Basit H, Wallen TJ, Dudley C. (27 JUN 2022) ‘Frostbite’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

在澳大利亞的兒童派對上，常出現一種繽紛奪目，胖死人不償命的點心，叫做「仙子麵包」（fairy bread）。

其做法相當簡單，就是在吐司上塗奶油，灑滿多彩糖珠（nonpareils），再切成三角形^[1]。美食與食譜網站不時會介紹它的各種華麗變體，例如：「仙子漢堡」、「仙子蛋糕」等^[2,3]。

不過，現在有個美國的創新版本，卻是抱著救世的精神，榮登科學期刊。

偽造藥品極難分辨真偽

偽造和不合格的藥品，不僅在全世界害人無數，每年還造成 2 千億美元的經濟損失。開發中國家所受的影響尤為嚴重，國際衛生組織（World Health Organisation）估計當地 1/10 的藥物都是假貨^[4]。仿冒藥品和印刷偽鈔的概念雷同，正邪雙方拼的是製造和辨識的技術。

就拿澳洲藥物管理局（Therapeutic Goods Administration）官網上的照片來說，三粒外觀神似的輝瑞（Pfizer）藥丸齊聚一堂，令人看了直呼真假難辨^[5]！就算仔細觀察它們的形狀、顏色、拼字與外包裝，又有幾個普通民眾看得出哪幾粒不能吃？

目前幾種藥物防偽技術，雖然理論上可行，但實際操作起來，多少都有缺點。比方說：

1. 在膠囊上壓印（indentation）一串編碼，再用特定的閱讀器來解碼^[4]。
2. 於每粒藥丸上印QR code，然後拿顯微鏡辨識^[4]。
3. 大幅改動原本的製藥程序，用螢光墨水或微模成型（micro-moulding）產生QR code，再透過智慧型手機的相機讀取^[4,6]。
4. 調整製藥配方，在藥物外層的膜衣（film-based formulations）印上識別^[4]。

這些方法都勞師動眾，不易普及。

業界的福音「糖果代碼」誕生了

正在業界苦無新法之際，2022 年 5 月 6 日《科學報告》（Scientific Reports）期刊，發佈了〈糖果代碼：一種簡單、普遍、獨特、可食用，且能確認藥物真實性的識別〉^[4]。該文作者美國科學家 William H. Grover，彷彿以「灑水觀音」之姿，慈悲地潑灑糖珠，祈願杜絕偽藥氾濫，並就此解救天下蒼生。

首先，他把撒糖珠的動作，輕鬆地加到現行的製藥程序裡。不管藥廠做的是藥丸、藥片或膠囊，沒有糖珠附著不了的固體。當糖珠被隨機揮灑，便會在固體表面形成獨特的圖案。就像沒有一塊「仙子麵包」長得完全相同，每粒裹上糖珠的藥丸從此也有了個人專屬的外表。儘管它們不會因此引領時尚潮流，但至少宛如 QR Code 附體，有了獨一無二的「糖果代碼」（CandyCodes）^[4]。

接著，所有換上新裝的藥丸，在離開藥廠之前，都要來張個人紀念寫真。透過攝影，單一藥丸上每顆糖珠的位置與顏色，都將被記錄在藥廠的資料庫中。若嫌圖檔不好用，也可以將糖珠的排列組合，編成字串以利存取。如此一來，當藥丸抵達消費者手中，後者只要用手機拍照上傳給藥廠，就可以比對「糖果代碼」，為藥丸驗明正身^[4]。

至少可以創造出10¹⁷ 組不會重複的糖果代碼

說到排列組合，學過「庭院深深深幾許」的讀者，是否好奇「糖果代碼」的各種可能性，夠不夠應付藥廠的龐大出貨量？科學家 William H. Grover 採用每顆 2.3 毫克，8 種不同顏色的糖珠：深藍、淺藍、紅、粉紅、綠、橙、黃和白色。每顆能編寫 3 個 2 進位（2³=8）位元的資訊，於是 1 公斤的糖珠就可乘載 130 萬位元的資訊量。此外，糖珠的售價相當便宜，1 美元能購買 2 萬 9 千顆糖珠^[4]。

由於糖珠是隨機地包覆在藥丸外層，排列組合的結構，比 1D 的條碼和 2D 的 QR code 複雜。美國科學家 William H. Grover 用 Python 語言，寫了個程式來將每張藥丸的照片，轉換成一條條二進位的代碼字串，再計算可能性的總數。經過一番努力之後，他推估這個做法，足以創造 10¹⁷ 組不會重複的「糖果代碼」。如果還是擔心數量不夠，也可以使用更多顏色，或不同形狀及尺寸的糖珠，來增加排列的組合^[4]。

當然，科學家的野心絕不侷限於製藥，否則跟只會做或吃「仙子麵包」的販夫走卒，又有何差異？William H. Grover 認為「糖果代碼」的概念，將來還可以被運用在其他產品。例如：於瓶蓋或其他包裝上，黏貼彩色的小粒子，來遏制盜版^[4]。雖然他的願景才剛被《科學報告》期刊公諸於世，但將來或許就真的被廠商採用了。到時候市面上，便會充斥著各式各樣的仙子商品。

1. Meanings and origins of Australian words and idioms (Australian National University, 2017)
2. Fairy’s Burger at Mary’s (Gourmet Traveller, 2016)
3. Fairy bread cake (SBS)
4. CandyCodes: simple universally unique edible identifiers for confirming the authenticity of pharmaceuticals (Scientific Reports, 2022)
5. How to spot a counterfeit medicine (Therapeutic Goods Administration, 2020)
6. Drug-laden 3D biodegradable label using QR code for anti-counterfeiting of drugs (Materials Science and Engineering: C, 2016)

• 作者／ 陳淵銓 、 李慧芳

細胞治療係取自人類自體﹙autologous﹚細胞或同種異體﹙allogeneic﹚細胞，經加工或體外培養程序，再將整個細胞引進病人體內使用，以診斷、治療或預防人類之疾病；基因治療則利用分子生物學的技術將特定基因導入患者體內，以檢測標的基因組或造成標的基因組重組，從而診斷、治療或預防人類之疾病。

細胞治療起初主要用於抑制器官或骨髓移植時引起的排斥（rejection）反應。基因治療產品起初主要用於治療罕見疾病或遺傳性疾病，但近來二者已往適用於治療心血管疾病、神經退化性疾病、代謝性疾病及癌症等發展，並獲相當成果。實際臨床應用於病人，在國外被列為所謂先進醫療產品（advanced therapy medicinal product, ATMP）。

國外自 1997 年起始上市的細胞及基因治療產品

細胞治療產品自 1997 年 Carticel 首先獲得美國食品藥物管理局（US FDA）核准，迄今已有許多品項在國際上核准上市（表1），並於病人身上臨床應用，有些產品仍在研發或臨床試驗中，預期會有更多產品陸續核准上市。

• 縮寫：Hemacord (HPC, Cord Blood); Mesenchymal stem cell (MSC); Matrix applied characterized autologous cultured chondrocytes (MACI)

基因治療產品則主要仍在研發或臨床試驗階段，臨床試驗大多在美國、歐洲及澳洲進行（Goncalves 2017），但也有已核准上市者，如用於治療家族性脂蛋白脂質分解酶缺乏症（familial lipoprotein lipase deficiency, LPLD）的 Glybera （alipogene tiparvovec）是歐洲藥物管理局（European Medicine Agency, EMA）核准的第一個基因治療產品（2012 年 7 月）。

美國食品藥物管理局則分別已核准 2 種使用嵌合抗原接受體 T 細胞 (chimeric antigen receptor T cells, CART) 療法的基因治療產品，包括用於治療 25 歲以下的復發性和難治性 B 細胞急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia) 患者的 Kymriah（tisagenlecleucel）（2017年8月）和特定型大B細胞淋巴瘤（large B-Cell lymphoma）成人患者的 Yescarta （axicabtagene ciloleucel） （2017年10月）。

細胞及基因治療在國外發展相當迅速，先進國家對這種產品的相關法規通常有暫時性或條件性的規定，審查機制則較具彈性（flexibility）或有快審制度（fast track）。儘管細胞及基因治療產品在國外已蓬勃發展，但綜觀先進國家發展的經驗，仍可發現它們曾遭遇或正在面臨一些挑戰（Goncalves 2017, Sipp 2017, Chen 2017, Kimmelman 2016, ISSCR 2016, Almasbak 2016, Das 2015）（表2）。

細胞及基因治療產品在國內的現況

我國雖尚未核准任何細胞或基因治療產品上市，但已制定｢人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準｣、｢人類細胞治療產品查驗登記審查基準｣及｢人體試驗管理辦法｣等相關法規，分別規範細胞治療產品的臨床試驗申請程序、查驗登記審查基準及相關人體試驗研究的管理。

｢細胞及基因治療產品管理法草案｣則已於 2017 年 7 月 25 日公告讓社會大眾提供意見，草案內容參考美國、歐盟及日本等國內外相關立法例而擬具，考量細胞及基因治療產品之特性及實際醫療使用情形，規範經人類細胞加工之細胞及基因治療產品應符合本法之規定，並就相關產品之上市販賣審查，制定所謂「附條件期限之承認制度」。

根據「人體試驗管理辦法」的規定：

醫療機構為治療危及生命或嚴重失能之病人，在國內尚無有效之藥品、醫療器材或技術可資適用時，得就經中央主管機關核准，且累積相當安全數據之人類細胞治療人體試驗，擬訂附屬計畫，連同已核准之原人體試驗計畫影本，依規定審查通過後，向中央主管機關申請核准使用於符合相當適應症而未能符合原人體試驗受試者資格者。

因此，有關細胞治療產品的使用，國內醫療機構已可依現行法規擬訂治療計畫（treatment protocol），向衛生福利部申請核准於人體臨床應用，申請的流程和架構亦已建立（圖1）。

• 縮寫：Good Clinical Practice （GCP）; Good Distribution Practice（GDP）; Good Laboratory Practice（GLP）; Good Tissue Practice（GTP）; Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme/Good Manufacturing Practice （PIC/S GMP）。

有關細胞治療產品許可證的核發，參考日本醫藥品醫療機器總和機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）的作法，設計一種暫時性許可證制度供醫療機構申請，從2016年開始，國內醫療機構在完成臨床試驗第一期後，得先核發適應性許可證（adaptive licensing），細胞治療產品即可提供病患使用，此作法在臨床試驗第二、三期使用過的病患數預計會比經正常程序核發許可證者為多（圖2）。

這種彈性的作法已於 2017 年 7 月 25 日公告之｢細胞及基因治療產品管理法草案｣第六條（附條件及期限之暫時性許可）中正式規定︰

細胞及基因治療產品推定具備有關申請之療效性，與確認安全性者，經中央衛生主管機關審查後，得核發附條件及給予不超過五年效期之暫時性許可證。

部分細胞及基因治療產品尚未進行療效驗證，但有足夠數據可推定其療效，為顧及國民得儘速使用細胞及基因治療產品之權利，在確保安全性之前提下，爰參照日本藥機法二十三條之二十六規定，給予附條件、期限之暫時性許可證，與第六條之許可證區隔。

依本條取得暫時性許可證之細胞及基因治療產品，應持續進行細胞及基因治療產品之使用成效試驗，並於效期內重新申請查驗登記，如符合第六條規定者，改發給產品許可證。

在國內相關政策、制度及法規逐漸建立的情況下，我們預期在不久的將來，應會有細胞或基因治療產品在台灣正式核准上市，展望未來，政府須有相關政策促進其發展。

1. 研發創新：目前新產品開發進展快速，技術逐漸成熟，臨床應用範圍日益廣泛，為促進醫藥科技的創新，與先進國家並駕齊驅，應鼓勵相關產品的研發及生產，並培養研究、經營及管理的人才，促成製藥產業的升級與進步。
2. 產學合作：應建立產官學界合作的管道和交流的平台，促成國際合作及經驗交流，鼓勵轉譯醫學（translational medicine）的發展，使得基礎研究能與臨床應用結合。
3. 醫療精進：因產品具有高度科學性、專一性及客製化的特徵，為符合病患個體的精準醫療（precision medicine）的需求，應創造一個生物經濟（bioeconomics）體系和建立因應個體差異的人體生物資料庫（biobank）。

目前國內研究及醫療機構正在合作建置台灣人體生物資料庫（Taiwan biobank），主要是結合基因與其他醫學資訊，針對本土常見疾病進行大規模的世代研究與病例對照研究，藉此瞭解國人常見疾病之致病因子與機轉，有助於改善疾病治療方針、預防策略及降低醫療成本（台灣人體資料庫網站）。

參酌先進國家發展的經驗及前例，面對細胞及基因治療產品可能在台灣帶來的衝擊或挑戰，應有以下因應的政策規劃：

1. 法規的制定和修訂：相關法規的制定與修訂應及時並有彈性，並建立條件式許可（conditional approval）制度，審查程序須有快審制度及溝通機制，讓有些尚未進行療效驗證，但有足夠數據可推定其療效之細胞及基因治療產品，在確保安全無虞的條件下，在民眾面臨嚴重情況（serious condition）或未被滿足的迫切醫療需求（unmet medical need）時得儘速使用之。
2. 利益和風險的評估：細胞及基因治療產品雖能治癒病痛，帶給病患恢復健康的曙光，但異體外來基因或重組基因在人體內有引發不良反應甚至致病（癌）的風險，須建立一套科學性的風險評估機制，確保利益高於風險。
3. 利益相關者的擴大參與：增加利益關係人（如醫師、病人、專利持有者及產品生產者等）對產品風險評估的參與，可能會增加可接受利益／風險閥值（threshold for benefit-risk ratio）制定的複雜性，須確保資訊的公開透明和建立包括所有利益相關者的溝通機制。
4. 個人利益和公共利益的平衡：細胞及基因治療產品須長期使用，具潛在高利潤性，為避免專利的爭奪及臨床應用的商業化，應擬定相關政策制定完善的專利申請及醫療付費、保險制度。
5. 經費及負擔的考量：細胞和基因治療產品研發經費及人力通常耗費龐大，但獲利很難預估，例如Glybera獲得核准進入歐洲市場後，目前製造廠已經因為成本回收不如預期而暫停生產了（Nicol 2017）。因此，收入及利益須高於耗費，為確保收支至少保持平衡，產業投入生產前應有先期財務評估計畫。

新興的醫療方法，將在台灣如何發展？

細胞及基因治療是新興的醫療方法，為人類醫療開創了新的領域，在國外有不少生技公司和藥廠研發和生產相關產品，並已獲核准供病人使用。近來，由於生物技術之快速發展，細胞培養、加工及保存等技術逐漸成熟，國內研究人員亦積極投入各種細胞及基因治療產品的開發，並計畫將相關產品實際於臨床應用，以尋求疾病治療之突破，改善病人的生活品質。

衛生福利部、科技部再生醫學科技發展計畫辦公室、生技新藥發展協會及相關醫學會、研究機構曾於 2017 年 9 月 16 日召開再生醫學與細胞治療倫理法規論壇，討論「細胞及基因治療產品管理法草案」的內容及可能面對的困難或挑戰，先期了解和溝通各界的意見，以確保病患權益，並對可能衍生的倫理問題提供解決之道，使得未來可能核准上市的細胞及基因治療產品能在國內長期良性發展。

我國雖然尚未核准任何細胞及基因治療產品在台灣上市，但相關法規已制定或正在研擬中，準備因應相關產品於臨床應用上的需求，但考量細胞及基因治療產品之新穎性、特異性及複雜性，其管理方式應與其他藥物不同，進而促進產業發展，並保障病人權利。綜觀國際潮流趨勢及國內發展現況，政府應有前瞻性的政策規劃，在兼顧醫療之品質、安全、有效及倫理的條件下，開創美好的前景並避免負面的效應。

1. 人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準（2014年9月17日公告）。
2. 人類細胞治療產品查驗登記審查基準（2015年7月公告）。
3. 人體試驗管理辦法（2016年4月17日修正公告）。
4. 台灣人體資料庫網站（資料取自：https://www.twbiobank.org.tw/new_web/ ）。
5. 再生醫學與細胞治療倫理法規論壇（2017年9月16日於中央研究院人文館國際會議廳舉行）。
6. 細胞及基因治療產品管理法草案（2017年7月25日公告於衛生福利部食品藥物管理署網站）。
7. Almasbak H, Aarvak T, Vemuri MC. (2016). CART cell therapy: a game changer in cancer treatment. Journal of Immunology Research. 2016; 2016:5474602.
8. Chen YC, Cheng HF, and Yeh MK (2017). Cell therapy regulation in Taiwan. Cell Transplantation. 13 Mar. 2017; 26(3):483-492.
9. Das SK, Menezes ME, Bhatia S, Wang XY, Emdad L, Sarkar D, Fisher PB. (2015). Gene therapies for cancer: strategies, challenges and successes. Journal of Cell Physiology. Feb. 2015; 230(2):259-71.
10. Goncalves GAR, Paiva RMA. (2017). Gene therapy: advances, challenges and perspectives. Einstein (Sao Paulo). 15 Jul-Sep 2017; 15(3):369-375.
11. ISSCR（International Society for Stem Cell Research）2016 guidelines for stem cell research and clinical translation (12 May, 2016).
12. Kimmelman J, Hyun I, Benvenisty N, Caulfield T, Heslop HE, Murry CE, Sipp D, Studer L, Sugarman J, Daley GQ. (2016). Policy: global standards for stem-cell research. Nature. 19 May 2016; 533(7603):311-313.
13. Nicol D, Eckstein L, Morrison M, Sherkow JS, Otlowski M, Whitton T, Bubela T, Burdon KP, Chalmers D, Chan S, Charlesworth J, Critchley C, Crossley M, de Lacey S, Dickinson JL, Hewitt AW, Kamens J, Kato K, Kleiderman E, Kodama S, Liddicoat J, Mackey DA, Newson AJ, Nielsen J, Wagner JK, McWhirter RE. (2017). Key challenges in bringing CRISPR-mediated somatic cell therapy into the clinic. Genome Medicine. 2017; 9:85.
14. Sipp D, Caulfield T, Kaye J, Barfoot J, Blackburn C, Chan S, De Luca M, Kent A, McCabe C, Munsie M, Sleeboom-Faulkner M, Sugarman J, van Zimmeren E, Zarzeczny A, Rasko JEJ. (2017). Marketing of unproven stem cell-based interventions: A call to action. Science Translational Medicine. 5 Jul. 2017; 9(397).

想必你一定有在新聞媒體上看過這樣的標題：「癌症病患新曙光，XX 抗癌藥在動物實驗上表現亮麗！」。但大部分的藥物進入臨床試驗後，卻常常出現藥效不佳的結果，動物實驗和人體試驗之間，似乎有一道難以跨越的鴻溝。

針對這個問題，近期發表在 Nature Communications 上的研究提出一種可能的解釋¹。

動物模式？癌症動物模式？

動物實驗是藥物開發中非常重要環節，藥物必須先在動物實驗中確認其機制、劑量與副作用等多種資訊和安全性後，方能進入臨床試驗。當然，抗癌藥物也不例外。

所謂的動物模式，就是指「在動物身上進行生物、行為之研究成果，及在動物產生的先天或誘發性病理變化，在人類或另種動物有類似現象，以作為參考，此稱為動物模式」²。

其中，當動物模式用於癌症時，我們可以稱之為癌症動物模式，用於測試癌症新藥的實驗動物中，實驗小鼠因其成本低、體積小、易操作，並且有著豐富的多樣性和生理遺傳資料等特性，是最常使用的癌症動物模式。

科學家如何將癌細胞「移植」到小鼠身上？

小鼠的癌症動物模式，根據移植方式可分為以下兩類：

（一）同種移植 (Allogeneic Model)：將同種小鼠體內所產生的癌細胞，移植到同種小鼠身上。

這種方式的優點是方便、快速、成本低，且能避免小鼠免疫系統對移植的癌細胞產生排斥反應。缺點在於小鼠和人類的癌細胞在生理上並不同，未能反應藥物的真實效果。

（二）異種移植 (Xenograft Model)：將非小鼠所產生的癌細胞，移植到小鼠身上。

這種方式的好處在於，將人體產生的癌細胞移植到小鼠身上，可以更好還原人體癌細胞的生理反應，更清楚藥物對癌細胞的作用。但壞處就是正常小鼠的免疫系統會對移植的癌細胞產生排斥反應，因此需要使用免疫功能缺乏的小鼠來進行，成本較高。

而異種移植，依據移植細胞的來源，又可分為兩類模型：

1. 細胞株異種移植 (Cell line-derived xenograft, CDX)：將已建立的腫瘤細胞株^註1移植到小鼠身上。因移植的細胞株已在體外培養多代，所以細胞的來源和特性一致，可快速建立模型，但細胞株在體外培養的過程中，其生理特性會與原始腫瘤組織逐漸不同。
2. 人源性腫瘤細胞異種移殖 (Patient-derived xenograft, PDX)：將病患身上的腫瘤組織直接移植到小鼠身上。此方法能保存腫瘤組織的原始樣貌（例如腫瘤微環境），更能反應腫瘤的真實生理特性，不過建立此模型的成本較高。

PDX 是直接將病患的腫瘤組織移植到小鼠體內，更好的保留了腫瘤組織的生理特性，因此在藥物測試上比 CDX 更具臨床意義，這讓 PDX 模型成為越來越多抗癌藥物在動物實驗上的首選。

雖然 PDX 能更準確地重現人類腫瘤，但令人不解的是：

為何許多在 PDX 中能有效對抗腫瘤的新藥，在臨床試驗卻常以失敗告終？

近日，美國德克薩斯大學休斯頓健康科學中心和麥戈文醫學院的研究團隊，針對這個問題提出一個可能的解釋：病毒感染。

實驗不準可能是病毒惹的禍？

引起他們注意的是 2018 年的一份報告³，該報告指出：

大腸癌 PDX 模型中的大腸癌組織，可偵測到鼠白血病病毒 (Murine leukemia virus, MLV)^註2的 DNA，但病患的大腸癌組織並沒有鼠白血病病毒的 DNA。

因此該報告推測，這些小鼠身上的人類腫瘤組織可能被鼠白血病病毒感染了，也就是說鼠白血病病毒極有可能會感染 PDX 中的人類腫瘤組織。

為了驗證這個可能，首先研究團隊分析了 PDX 資料庫中 184 個 PDX 模型的基因數據，結果顯示，腫瘤組織內有鼠白血病病毒DNA 數據的 PDX 模型，多達 170 個。

鼠白血病病毒從哪裡來？

為了排除鼠白血病病毒是來自 PDX 模型內小鼠細胞的可能，他們分離出 PDX 內的單一個腫瘤細胞，並和病患的腫瘤細胞一同進行定序分析。

結果顯示，科學家無法在病患的腫瘤細胞偵測到鼠白血病病毒的 DNA，但卻在 PDX 模型內的腫瘤細胞找到了，這證實了，小鼠體內的鼠白血病病毒會感染人類的腫瘤組織。

你可能會問，鼠白血病病毒感染對腫瘤組織有甚麼影響？影響可大了！

研究團隊發現，被感染的腫瘤組織其基因表現模式和原始腫瘤組織不同。

當腫瘤感染越多的鼠白血病病毒，腫瘤組織內與免疫反應、藥物代謝的相關基因群，其表現模式會顯著改變，這讓 PDX 腫瘤組織對藥物的反應，很可能不同於原始腫瘤組織。

鼠白血病病毒可以活化 T 細胞！

文章中提出一個免疫療法的例子：PD-1 和 PD-L1。

正常 T 細胞會去攻擊腫瘤細胞，但 T 細胞表面上有一個名叫 PD-1 (Programmed cell death protein 1) 的蛋白質，當蛋白質活化時，它會抑制 T 細胞的活性。

而腫瘤細胞為了避免 T 細胞的攻擊，會在細胞表面上產生 PD-L1 (Programmed cell death 1 ligand 1) 這個蛋白質，當 PD-L1 與 T 細胞表面上的 PD-1 蛋白質結合後，就會抑制 T 細胞的活性，讓腫瘤細胞躲避 T 細胞的攻擊。

針對這個機制，目前常用的免疫療法就是阻斷 PD-1 和 PD-L1 的結合（加入 PD-1 或 PD-L1 抑制劑），讓 T 細胞的活性不會被腫瘤細胞抑制。

研究團隊發現感染越多鼠白血病病毒的腫瘤組織，PD-L1 的表現會越少，這讓腫瘤細胞抑制 T 細胞的能力降低，此時，若科學家再加入 PD-L1 的抑制劑，就會讓小鼠的 T 細胞大舉活化，讓腫瘤細胞大量死亡。

如此一來，在動物實驗的階段中，科學家可能就會高估了 PD-L1 抑制劑的效果！在 PDX 模型中，雖然 PD-L1 抑制劑看似有效，但進入人體試驗後效果可能會大打折扣。

在人體的臨床試驗中，因為人體腫瘤組織並沒有被鼠白血病病毒感染，PD-L1 的表現量比 PDX 模型更多，抑制 T 細胞的能力更強，如果 PD-L1 抑制劑的效果不夠強或者劑量太少，很難產生效果。

別擔心，PDX 模型並未被全盤否定！

過去科學家們都認為，由於 PDX 模型是直接將未經處理的病患腫瘤組織移植到小鼠體內，在各方面保留大部分腫瘤的生理特點，因此具有較好的臨床療效預測性，但也許事實並非如此。

這篇研究的結果顯示，某些抗癌藥物雖然在 PDX 模型中療效顯著，但由於藥物殺死的是被鼠白血病病毒感染的腫瘤細胞，和原始人類腫瘤的生理特性已不同，因此藥物在人體試驗中可能無效。

當然這個研究並非否定 PDX 模型，而是提出改進方向，PDX 仍是目前最能反應真實人類腫瘤特性的動物模型，只是，未來科學家在使用 PDX 模型時，需定期對實驗動物進行病毒感染測試，從而減少病毒對腫瘤組織的影響。

另外病毒感染也只提供一部份解釋，相信隨著更多研究的投入，能讓我們更了解動物實驗和人體試驗間的鴻溝。進而讓我們設計出更好的動物模型，提升藥物開發的效用與安全性。

註釋

1. 細胞株：細胞株是指原始細胞（可能來自組織、器官或細胞）經過篩選後，可重複培養的細胞群。細胞株培養出的每個細胞狀態都極為相似，因此是研究細胞生物學的重要材料。
2. 鼠白血病病毒 (Murine leukemia virus)：是一種能導致鼠類產生腫瘤的反轉錄病毒，目前發現也會感染其他脊椎動物。

1. Yuan, Z., Fan, X., Zhu, JJ. et al. Presence of complete murine viral genome sequences in patient-derived xenografts. Nat Commun 12, 2031 (2021).
2. 梁善居／國防醫學院動物中心主任：第九章－人類疾病之動物模式（Animal Models for Human Diseases）
3. Bock, S., Mullins, C. S., Klar, E., Pérot, P., Maletzki, C., & Linnebacher, M. (2018). Murine Endogenous Retroviruses Are Detectable in Patient-Derived Xenografts but Not in Patient-Individual Cell Lines of Human Colorectal Cancer. Frontiers in microbiology, 9, 789. 
4. Why some cancer drugs may be ineffective