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大腦如何操控渴與餓的行動?小小果蠅來解密!

研之有物│中央研究院_96
・2020/03/14 ・4850字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

  • 採訪編輯|歐宇甜、美術編輯|林洵安

我們的動機是如何形成的?大腦如何操縱飢渴的行動?中研院分子生物研究所林書葦助研究員帶領研究團隊,發現果蠅腦中有一種名為 leucokinin 的神經傳導物質,它能調控不同的神經細胞,影響果蠅進行覓水或覓食的行為,更發現渴、餓的神經機制在果蠅腦中會交互作用,研究成果已於 2019 年 10 月登上《自然:神經科學》(Nature Neuroscience),跟著研之有物一起來了解。

看似「頭腦簡單」的小小果蠅,竟是揭開大腦電路的關鍵生物。圖片來源│iSock

為什麼要研究果蠅大腦?

「果蠅大腦雖然簡單,卻可以解決重大的問題。」林書葦一語道破。如果不是果蠅大腦,我們對於複雜的人類大腦將更加束手無策!

果蠅大腦只有 10 萬顆神經細胞,人類大腦有 1000 億顆神經細胞,宛如早期的 286 電腦對上如今的超級電腦。但果蠅的腦雖然簡單,功能卻一應俱全,有各種感覺,也能學習與記憶。如果能找出果蠅大腦的各類運作機制,將有助於了解其他更複雜的動物腦,甚至人腦。2017 年的諾貝爾生理醫學獎,即是頒給三位研究果蠅生理時鐘的科學家。

林書葦研究團隊此次的發現,則是揭開果蠅大腦關於「動機」的秘密:渴和餓的神經迴路。

「動機是種內在的驅力,影響我們的行動、感受、做決定的過程,還有學習和記憶,也與憂鬱症、厭食症、成癮症相關。」林書葦解釋:「餓與渴,即是非常基本且普遍的動機。我們想知道果蠅怎麼知道自己渴了、餓了?又是哪些神經細胞負責操控找水、覓食等行為。」

訓練果蠅大作戰

實驗目標很明確,但一開始,研究員得先訓練果蠅學會按照特定訊號找水、覓食,建立行為系統,才能觀察過程中的大腦變化。

幫果蠅「上課」,聽起來簡直匪夷所思,怎麼辦到的?研究員運用一種 T 字狀迷宮「T-maze」,先讓果蠅渴八個小時,然後進入 T-maze ,通入氣味 A、不給水,接下來再通入氣味 B 、給水喝,訓練果蠅將氣味 B 與水連結起來,產生與水有關的嗅覺記憶。

研究員運用一種 T 字狀迷宮「T-maze」,先讓果蠅渴 8 個小時,然後進入 T-maze ,通入氣味 A、不給水 (放置乾燥的濾紙),持續 2 分鐘。間隔 1 分鐘後,再通入氣味 B 、給水喝 (放置潮濕的濾紙),持續 2 分鐘,訓練果蠅將氣味 B 與水連結起來,訓練就完成了。訓練完成 6 小時之後,將渴的果蠅放入 T-maze,大多數乖乖進入 B 氣味通道。資料來源│林書葦 圖說設計│黃曉君、林洵安

覓食的嗅覺記憶也使用 T-maze 訓練:

但實驗沒多久,研究團隊即發現果蠅只會產生短期記憶,訓練完半小時就統統忘個乾淨。他們不斷思考改進並反覆測試:如何延長果蠅的記憶?

後來發現,適合學習與記憶訓練的果蠅必須滿足一些條件。一般果蠅壽命約一到兩個月,年紀太輕的果蠅大腦尚未發育成熟,年紀大的果蠅學習與記憶力跟人類一樣會降低,所以必須挑選出生 5~7 天的「不太小不太老」的果蠅做實驗。

花了快半年時間,研究團隊又發現「讓果蠅渴得剛剛好」這件事很重要。早期他們讓果蠅渴大約 16 個小時,結果果蠅學習力很差,研究團隊猜測,長時間的缺水,可能讓果蠅身體變得太虛弱,大腦功能降低。後來他們嘗試放入乾燥劑,讓果蠅更快感覺渴,但身體狀態較好,果真產生比較穩定的長期記憶。

歷時半年多,終於訓練成功!以口渴的果蠅為例,訓練完成 6 小時(以上)之後,再將牠們放入 T-maze,大多數會乖乖進入 B 氣味通道,而且果蠅只在渴的時候才會尋找 B 氣味。

接下來,研究員即可準備觀察在果蠅大腦中,哪些神經細胞和找水、覓食有關。簡言之,他們會分別抑制果蠅大腦中不同位置的神經細胞,觀察哪些神經細胞被抑制時,將影響果蠅找水、覓食的行為。

找到與渴相關的神經細胞

結果發現,果蠅大腦有一些神經細胞會分泌神經傳導物質「leucokinin」,是負責渴的訊號;Leucokinin 是一種短的蛋白質鏈,稱為神經胜肽,過去只知道它在其他昆蟲體內與維持體內水分平衡有關,但作用的細節並不清楚。當果蠅口渴時,leucokinin 會在腦中釋放, 促使果蠅去找水。

但果蠅大腦有三群會表現 Leucokinin 的神經細胞,到底哪一群才是跟渴有關呢?由於生物體內水變少了,滲透壓會上升,這通常是渴的第一個訊號。因此研究團隊將果蠅大腦「取出來」,給予不同的滲透壓溶液,看看那些細胞會根據滲透壓變化起反應。

研究員將取出的果蠅大腦固定在顯微鏡開口,放入緩衝液讓腦不會乾掉,以觀察神經細胞活動。當滲透壓升高,只有一群名為 LHLK 神經細胞活性會上升,並釋放 Leucokinin;當滲透壓降低,LHLK 神經細胞的活性就恢復正常,宛如「滲透壓偵測器」,應該與渴的訊號有關。

果蠅大腦固定在顯微鏡下,給予不同滲透壓的緩衝液,並觀察神經細胞活動。當滲透壓升高,只有一群名為 LHLK 神經細胞的鈣離子訊號會增強,表示神經活性上升。資料提供│林書葦 圖說美化│林洵安

渴與餓訊號的神秘交織

更精彩的還在後頭!當他們繼續追查 LHLK 神經細胞的運作機制,竟然發現 LHLK 神經細胞並不是專一性的,它同時和渴與餓的訊號有關,而且呈現有趣的交互作用!

當果蠅口渴時,LHLK 神經細胞會釋放 leucokinin 前去抑制兩群渴神經元 (PPL1-γ2α′1、PAM-β′2a)。因為這兩群渴神經元 (PPL1-γ2α′1、PAM-β′2a) 屬於抑制性的神經細胞,就像一道關閉的門,會抑制覓水行為,但 leucokinin 能抑制它們活性,產生負負得正的效果,讓果蠅出現覓水的行為。

果蠅腦中的渴迴路。當果蠅口渴的時候,LHLK 神經元 (綠色) 會釋放 leucokinin,抑制 PPL1-γ2α′1 (洋紅色) 和 PAM-β′2a (橘黃色) 神經元,讓果蠅產生覓水行為。圖片來源│林書葦

當果蠅餓的時候,LHLK 神經細胞也會釋放 leucokinin,卻是活化另一群餓神經元 (PAM-β′2mp),讓果蠅出現覓食行為。在此同時,大腦竟會釋放另外兩種神經傳導物質 serotonin、dNPF,抵銷 leucokinin 對渴神經元的抑制,讓果蠅不想找水。

果蠅腦中的餓迴路。當果蠅飢餓的時候,LHLK 神經元 (綠色) 會釋放 leucokinin,活化 PAM-β′2mp (紅色) 神經元,讓果蠅產生覓食行為。在此同時,大腦也會釋放另外兩種神經傳導物質 serotonin、dNPF,抵銷 leucokinin 對渴神經元的抑制 (上圖洋紅色和橘黃色處),讓果蠅不想找水。圖片來源│林書葦

 

原來,大腦並非單純只用一群神經細胞負責渴訊號,另一群神經細胞負責餓訊號,彼此之間還有複雜的交互作用!為何會如此?林書葦認為,LHLK 神經細胞可能是演化上較為古老的一群細胞,果蠅祖先的生活環境或許相對單純,水與食物往往並存,所以覓食尋水只需要由一個單一訊號 (leucokinin) 來調控。

後來生活環境越來越複雜,有時比較容易找到水、有時比較容易找到食物,大腦漸漸發展出比較複雜的路徑,透過多種神經傳導物質的合作、競爭,去調控不同的神經細胞,讓果蠅能在更複雜的環境中,按照生理需求做出最有效率的選擇,比方說當牠們渴了又餓,會選擇去找食物而非水。

資料來源│林書葦 圖說重製│林洵安

大腦電路,解碼中……

故事還沒完!林書葦仍有更多問題想追究:當果蠅渴的時候,是不是也會抑制覓食的行為?是不是還有別的渴訊號?這些渴、餓神經細胞的下游是什麼?「雖然神經細胞最後是要傳送訊息到運動神經元、肌肉,但在這中間還有些複雜的東西,畢竟生物要面臨的事情往往不是那麼單純,像在一個危險環境中有食物,要不要過去找呢?大腦必須統合所有訊息,才能做出最好的決定。」 林書葦解釋。

沒料到一隻小小的果蠅,大腦卻比人類想像得還要複雜許多!目前大腦科學家積極想破解果蠅大腦的神經迴路機制與神經傳導物質等,一旦可以解開,「就像拿到習題的解答本,當我們碰到類似的問題,就可以去找到答案。」林書葦總結。大腦與神經的運作充滿奧祕,如同一間密室,而透過研究果蠅的大腦,一扇扇知識之窗正逐漸被開啟。

果蠅個頭小、腦袋更迷你,科學家如何觀察牠們的大腦變化?

問得好!如果把果蠅大腦想像成一塊電路板、每條神經都像一條電路的話,科學家想知道哪條電路是負責哪個功能,最好能幫每條電路做上不同的標記。

過去科學家想做神經細胞研究,通常是電極探針去測量細胞內外的電流變化,測量後再把染劑打進細胞裡,看看到底是刺激了哪一些細胞,比較複雜。後來因為遺傳學工具的大幅進展,目前可以標定出果蠅大腦的每顆神經細胞——讓細胞發光、在顯微鏡下無所遁形,研究起來簡單許多,稱為 GAL4-UAS 系統。

簡言之,GAL4(蛋白質)是從酵母菌而來的一種轉錄因子 (transcription factor ),科學家把 GAL4 的基因放到果蠅體內,並藉由改變 GAL4 基因的上游 DNA 序列,讓 GAL4 能在果蠅大腦不同的神經細胞中表現。這樣所產生的基因轉殖果蠅株,稱為 GAL4 line。UAS 則是一種特殊基因序列,當 GAL4 和 UAS 結合之後,它們可以驅動 UAS 下游基因的表現,比方說表現綠色螢光蛋白

綠色螢光蛋白 (Green Fluorescent Protein,縮寫 GFP) ,是一種很方便進行基因追蹤與標記的工具,可以用來標記果蠅的神經細胞。舉例來說,如果公果蠅身上帶有標號 A1-GAL4 的基因,讓牠和帶 UAS-GFP 基因的母果蠅交配之後,子代同時帶有 A1-GAL4 和 UAS-GFP ,於是大腦中可以表現 A1-GAL4 的神經細胞,即可發出綠色螢光。

如果公果蠅身上帶有 A1-GAL41 的基因,讓牠和帶有 UAS-GFP 基因的母果蠅交配之後,子代同時帶有 A1-GAL4 和 UAS-GFP ,於是大腦中可以表現 A1-GAL4 的神經細胞,即可發出綠色螢光。圖說設計│黃曉君、林洵安

以此類推,帶有 A2-GAL4 的公果蠅和母果蠅交配之後,子代大腦中可以表現 A2-GAL4 的神經細胞會發光……。科學家透過不同種類的 GAL4 line、UAS 和螢光蛋白,將果蠅大腦的神經細胞全都做出標記。

目前科學家已經建立一萬多種 GAL4 line,每種 GAL4 line 都有它的名字,就像每個神經細胞都有代號,而且全球通用。如果我們跟人家說這個是 R58E02-GAL4 ,所有人都知道被標定的是哪些神經細胞。

果蠅大腦不同神經細胞的標記,每一張圖 (綠色螢光部分) 代表現被某一種 GAL4 line 所標定的一群神經細胞。圖片來源│林書葦、FlyLight

幫大腦標好分區後,只要果蠅一行動,就能知道是哪些腦細胞控制嗎?

還沒還沒!在觀察每條神經負責什麼功能之前,科學家還需要一些其他的「工具」,能夠人為啟動或關閉特定神經細胞,才能確定這些神經細胞對於果蠅行為的影響。

例如:當表現 leucokinin 的神經細胞受到人為抑制、失去活性,果蠅的行為就會出現變化,即使是渴,也不會去找水;相反的,如果人為活化、刺激這些神經細胞,果蠅的行為會出現異常,明明已經喝很多水,還是會去找水,如此我們才能確認這些神經細胞與渴有關。

這類工具很多,如 Shibire 、TrpA 蛋白質, 它們對於溫度很敏感,Shibire 會抑制神經傳導物質的釋放、TrpA 則會刺激神經傳導物質的釋放。如果把 Shibire 接在 Gal4-UAS 系統的序列後面,然後將溫度升高,即可讓神經細胞失去作用;如果接上的是 TrpA ,將溫度升高時反而活化神經細胞。

還有像 CsChrimson、GtACR 蛋白質。CsChrimson 是一種陽離子通道,照射紅光時會打開,讓鈣離子等正電離子進入,造成神經細胞的膜電位上升,使細胞被活化。GtACR 蛋白質則是一種氯離子通道,照射綠光時會打開,讓帶負電的氯離子進入,造成神經細胞的膜電位下降,使細胞被抑制。

科學史上的重大突破,工具的進展往往是成功的關鍵。GAL4-UAS 系統等工具原理看似單純,但對於果蠅大腦研究影響甚鉅,足以促成當代大腦科學飛躍性的進展!

本次發現的研究團隊,包括中研院分生所林書葦助研究員 (左)、第一作者芭雅希博士生 (中) 以及曹昌暉博士後研究 (右)。圖片來源│中研院秘書處

延伸閱讀:

本文轉載自中央研究院研之有物,原文為大腦如何操控渴與餓的行動?小小果蠅來解密!,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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地震規模越大,晃得越厲害?

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2021/09/16 ・3706字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 交通部氣象局 委託,泛科學企劃執行。

某天,阿雲跟阿寶分享了一個通訊軟體上看到的資訊:

阿雲:「欸,你知道最近有個傳言說,花蓮有 7.7 級地震,如果發生的話台北會有 5.0 級的震度耶!」

阿寶:「蛤?那個傳言也太怪了吧,應該是把規模和震度搞混了!」

震度:量度地表搖晃的單位

確實常常有人把地震的規模跟震度搞混,實際上,因為規模指的是地震釋放的能量大小,所以當一個地震發生時,它的規模值已經決定了,只是會因為測量或計算的方式不同,會有些許的數字差異,而一般規模計算會到小數點後第一位,故常會有小數點在裡面。然而震度指的意思是地表搖晃的程度,度量表示方式通常都是以「分級」為主,比如國外常見、分了 12 級震度的麥卡利震度階,就是用 12 種不同分級來描述,而中央氣象局目前所使用的震度則共分十級,原先是從 0 級到 7 級,而自 2020 年起,在 5 級與 6 級又增了強、弱之分,也就是震度由小而大為 0-1-2-3-4-5弱-5強-6弱-6強-7 等分級,所以在表示上我們以整數 + 級或是強、弱等寫法,就可以區分規模和震度,不被混淆了!

而為什麼專家常需要強調震度和規模不一樣?那是因為震度的大小,是受到許多因素的影響。地震發生後,造成地表搖晃的主要原因是「地震波」傳來了大量能量,規模越大的地震,代表的就是地震釋放的能量越大,就像是你把擴音的音量不斷提高時,會有更大的聲音傳出一般。所以當其他的因素固定時,確實會因為規模越大、震度越大。

可是,地震波的能量在傳播過程中也會慢慢衰減,就像在演唱會的搖滾區時,在擴音器旁往往感覺聲音震耳欲聾,但隔了二、三十公尺之外,音量就會變得比較適中,但到了會場外,又會變得不是那麼清楚一樣。所以無論是地震的震源太深、或是震央離我們太遙遠,地震波的能量都會隨著距離衰減,一般來說震度都會變得比較小。

「所以,只要把那個謠言的台北規模 5.0 改為震度 5 弱,說法就比較合理了嗎?」阿雲說。

「可是,影響震度的因素還有很多,像是我們腳下的岩石性質,也是影響震度的重要因素。」阿寶說。

場址效應:像布丁一樣的軟弱岩層放大震波

原本我們都會覺得,如果地震釋放能量的方式就像是聲音或是爆炸一般,照理說等震度圖(地表的震度大小分布圖)上會呈現同心圓分布,但因為地質條件的差異,分布上會稍微不規則一些,只能大致看出震度會隨著離震央越遠而越小。地震學上有一個專有名詞叫做「埸址效應」,指的就是因為某些特殊的地質條件下,反而讓距離震央較遠的地方但震度被放大的地質條件。其中最常見的就是「軟弱岩層」和「盆地」兩種條件,而且這兩種還常常伴隨在一起出現,像是 1985 年的墨西哥城大地震,便是一個著名的例子。

影片:「場址效應」是什麼? 布丁演給你看

墨西哥城在人們開始在這邊發展之前,是個湖泊,湖泊中常有鬆軟的沉積物,而當湖泊乾掉之後,便成了易於居住與發展的盆地。雖然 1985 年發生的地震規模達 8.0,但震央距離墨西哥城中心有 400 公里,照理說這樣的距離足以讓地震波大幅衰減,而地震波傳到盆地外圍時,造成的加速度(PGA)大約只有 35gal,在臺灣大約是 4 級的震度,然而在盆地內的測站,卻觀測到 170gal 的 PGA 值,加速度放大了將近五倍,換算成震度,也可能多了一至二級的程度,也造成了相當程度的災情。盆地裡的沉積物,就像是裝在容器裡的布丁一樣,受到搖晃時,會有更加「Q 彈」的晃動!

1985 年墨西哥城大地震的等震度圖。圖/wikipedia

因此,在臺灣,雖然臺北都會區並沒有比其他區有更多更活躍的斷層,但地震風險仍不容小覷,因為臺北也正是一個過去曾為湖泊的盆地都市,仍有一定程度的地震風險,也需要小心來自稍遠的地震,除了建築需要有更強靭的抗震能力,強震警報能提供數秒至數十秒的預警,也多少讓人們能即時避災。

斷層的方向與震源破裂的瞬間,也決定了等震度圖的模樣

阿雲似懂非懂的接著問:「可是啊,為什麼有的時候大地震的等震度圖長得很奇怪,而且有些時候震度最大的地方都離震央好遠呢!也太巧合了吧?」

「這並不是巧合,因為震央下方的震源,指的其實是地震發生的起始點,並不是地震能量釋放最大的地方啊!」阿寶繼續解釋著。

「蛤!為什麼啊?」阿雲抓抓頭,一邊思考著。

地震是因為地下岩層破裂產生斷層滑動而造成的,雖然不是每個地震都會造成地表破裂,但目前科學家大多認為,地震的破裂只是藏在地底下,沒有延伸到地表而已,而且從地震的震度,也可以看出地底下斷層滑移的特性。

斷層在滑動時,主要的滑動和地震波傳出的地方,會集中在斷層面上某些特定的「地栓」(Asperity)之上,這些地栓又被認為「錯動集中區」,而通常透過傳統的地震定位求出來的震源,其實只是這些地栓中,最早開始錯動的地方。但實際上,整個斷層錯動最大的地方,往往都不會在那一開始錯動的地方,就像是我們跑步時,跑得最快的瞬間,不會發生在起跑的瞬間,而是在起跑後一小段的過程中,而錯動量最大的區域,才會是能量釋放最大的地方。而或許是小地震的地栓範圍小,震央幾乎就在最大滑移區的附近,因此也看不太出來,通常規模越大,震源的破裂行為會隨著時間傳遞,此效應才會越明顯。

震源與震央位置示意圖。圖/中央氣象局

那麼斷層上的地栓位置能否確認?這仍是科學上的難題,但近年來科學進展已經能讓我們透過地震波逆推斷層上的錯動集中區,至少可以透過地震波逆推斷層破裂滑移的型式,得以用來比對斷層破裂方向對震度分布的影響。以 2016 年臺南—美濃地震為例,最大錯動量的地區並不在震央所在的美濃附近,而是稍微偏西北方的臺南地區,也就是因為從地震資料逆推後,發現斷層在破裂時是向西北方向破裂。而更近一點的 2018 年花蓮地震,錯動量大、災害多的地方,也是與斷層破裂方向一致的西南方。

一張含有 地圖 的圖片  自動產生的描述
2016 年臺南美濃地震的等震度圖。圖/中央氣象局

透過更多的分析,現在也逐漸發現破裂方向性對於大地震震度分布的影響確實是重要議題。而雖然我們無法在地震發生之前就預知地栓的位置,但仍可從各種觀測資料作為基礎,針對目前已知的活動斷層進行模擬,就能做出「地震情境模擬」,並且由模擬結果找出可能有高危害度的地區,就能考慮對這些地區早先一步加強耐震或防災的準備工作。

多知道一點風險和危害度,多一份準備以減低災害

但是,直到目前為止,我們仍無法確知斷層何時會錯動、錯動是大是小。科學能給我們的解答,只能先評估出斷層未來的活動性中,哪個稍微大一些(機會小的不代表不會發生),或者像是斷層帶附近、特殊地質特性的場址附近,或許更要小心被意外「放大」的震度。而更重要的是,當地震來臨前,先確保自己的住家、公司或任何你所在的地方是安全還是危險,在室內要小心高處掉落物、在路上要小心掉落的招牌花盆壁磚、在鐵路捷運上要注意緊急煞車對你產生的慣性效應…多一些及早思考與演練,目的就是為了防範不知何時突然出現的大地震,在不恐慌的情況下保持適當警戒,會是對你我都很重要的防震守則!

【參考文獻】

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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