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大腦如何操控渴與餓的行動?小小果蠅來解密!

研之有物│中央研究院_96
・2020/03/14 ・4850字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 518 ・六年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

  • 採訪編輯|歐宇甜、美術編輯|林洵安

我們的動機是如何形成的?大腦如何操縱飢渴的行動?中研院分子生物研究所林書葦助研究員帶領研究團隊,發現果蠅腦中有一種名為 leucokinin 的神經傳導物質,它能調控不同的神經細胞,影響果蠅進行覓水或覓食的行為,更發現渴、餓的神經機制在果蠅腦中會交互作用,研究成果已於 2019 年 10 月登上《自然:神經科學》(Nature Neuroscience),跟著研之有物一起來了解。

看似「頭腦簡單」的小小果蠅,竟是揭開大腦電路的關鍵生物。圖片來源│iSock

為什麼要研究果蠅大腦?

「果蠅大腦雖然簡單,卻可以解決重大的問題。」林書葦一語道破。如果不是果蠅大腦,我們對於複雜的人類大腦將更加束手無策!

果蠅大腦只有 10 萬顆神經細胞,人類大腦有 1000 億顆神經細胞,宛如早期的 286 電腦對上如今的超級電腦。但果蠅的腦雖然簡單,功能卻一應俱全,有各種感覺,也能學習與記憶。如果能找出果蠅大腦的各類運作機制,將有助於了解其他更複雜的動物腦,甚至人腦。2017 年的諾貝爾生理醫學獎,即是頒給三位研究果蠅生理時鐘的科學家。

林書葦研究團隊此次的發現,則是揭開果蠅大腦關於「動機」的秘密:渴和餓的神經迴路。

「動機是種內在的驅力,影響我們的行動、感受、做決定的過程,還有學習和記憶,也與憂鬱症、厭食症、成癮症相關。」林書葦解釋:「餓與渴,即是非常基本且普遍的動機。我們想知道果蠅怎麼知道自己渴了、餓了?又是哪些神經細胞負責操控找水、覓食等行為。」

訓練果蠅大作戰

實驗目標很明確,但一開始,研究員得先訓練果蠅學會按照特定訊號找水、覓食,建立行為系統,才能觀察過程中的大腦變化。

幫果蠅「上課」,聽起來簡直匪夷所思,怎麼辦到的?研究員運用一種 T 字狀迷宮「T-maze」,先讓果蠅渴八個小時,然後進入 T-maze ,通入氣味 A、不給水,接下來再通入氣味 B 、給水喝,訓練果蠅將氣味 B 與水連結起來,產生與水有關的嗅覺記憶。

研究員運用一種 T 字狀迷宮「T-maze」,先讓果蠅渴 8 個小時,然後進入 T-maze ,通入氣味 A、不給水 (放置乾燥的濾紙),持續 2 分鐘。間隔 1 分鐘後,再通入氣味 B 、給水喝 (放置潮濕的濾紙),持續 2 分鐘,訓練果蠅將氣味 B 與水連結起來,訓練就完成了。訓練完成 6 小時之後,將渴的果蠅放入 T-maze,大多數乖乖進入 B 氣味通道。資料來源│林書葦 圖說設計│黃曉君、林洵安

覓食的嗅覺記憶也使用 T-maze 訓練:

但實驗沒多久,研究團隊即發現果蠅只會產生短期記憶,訓練完半小時就統統忘個乾淨。他們不斷思考改進並反覆測試:如何延長果蠅的記憶?

後來發現,適合學習與記憶訓練的果蠅必須滿足一些條件。一般果蠅壽命約一到兩個月,年紀太輕的果蠅大腦尚未發育成熟,年紀大的果蠅學習與記憶力跟人類一樣會降低,所以必須挑選出生 5~7 天的「不太小不太老」的果蠅做實驗。

花了快半年時間,研究團隊又發現「讓果蠅渴得剛剛好」這件事很重要。早期他們讓果蠅渴大約 16 個小時,結果果蠅學習力很差,研究團隊猜測,長時間的缺水,可能讓果蠅身體變得太虛弱,大腦功能降低。後來他們嘗試放入乾燥劑,讓果蠅更快感覺渴,但身體狀態較好,果真產生比較穩定的長期記憶。

歷時半年多,終於訓練成功!以口渴的果蠅為例,訓練完成 6 小時(以上)之後,再將牠們放入 T-maze,大多數會乖乖進入 B 氣味通道,而且果蠅只在渴的時候才會尋找 B 氣味。

接下來,研究員即可準備觀察在果蠅大腦中,哪些神經細胞和找水、覓食有關。簡言之,他們會分別抑制果蠅大腦中不同位置的神經細胞,觀察哪些神經細胞被抑制時,將影響果蠅找水、覓食的行為。

找到與渴相關的神經細胞

結果發現,果蠅大腦有一些神經細胞會分泌神經傳導物質「leucokinin」,是負責渴的訊號;Leucokinin 是一種短的蛋白質鏈,稱為神經胜肽,過去只知道它在其他昆蟲體內與維持體內水分平衡有關,但作用的細節並不清楚。當果蠅口渴時,leucokinin 會在腦中釋放, 促使果蠅去找水。

但果蠅大腦有三群會表現 Leucokinin 的神經細胞,到底哪一群才是跟渴有關呢?由於生物體內水變少了,滲透壓會上升,這通常是渴的第一個訊號。因此研究團隊將果蠅大腦「取出來」,給予不同的滲透壓溶液,看看那些細胞會根據滲透壓變化起反應。

研究員將取出的果蠅大腦固定在顯微鏡開口,放入緩衝液讓腦不會乾掉,以觀察神經細胞活動。當滲透壓升高,只有一群名為 LHLK 神經細胞活性會上升,並釋放 Leucokinin;當滲透壓降低,LHLK 神經細胞的活性就恢復正常,宛如「滲透壓偵測器」,應該與渴的訊號有關。

果蠅大腦固定在顯微鏡下,給予不同滲透壓的緩衝液,並觀察神經細胞活動。當滲透壓升高,只有一群名為 LHLK 神經細胞的鈣離子訊號會增強,表示神經活性上升。資料提供│林書葦 圖說美化│林洵安

渴與餓訊號的神秘交織

更精彩的還在後頭!當他們繼續追查 LHLK 神經細胞的運作機制,竟然發現 LHLK 神經細胞並不是專一性的,它同時和渴與餓的訊號有關,而且呈現有趣的交互作用!

當果蠅口渴時,LHLK 神經細胞會釋放 leucokinin 前去抑制兩群渴神經元 (PPL1-γ2α′1、PAM-β′2a)。因為這兩群渴神經元 (PPL1-γ2α′1、PAM-β′2a) 屬於抑制性的神經細胞,就像一道關閉的門,會抑制覓水行為,但 leucokinin 能抑制它們活性,產生負負得正的效果,讓果蠅出現覓水的行為。

果蠅腦中的渴迴路。當果蠅口渴的時候,LHLK 神經元 (綠色) 會釋放 leucokinin,抑制 PPL1-γ2α′1 (洋紅色) 和 PAM-β′2a (橘黃色) 神經元,讓果蠅產生覓水行為。圖片來源│林書葦

當果蠅餓的時候,LHLK 神經細胞也會釋放 leucokinin,卻是活化另一群餓神經元 (PAM-β′2mp),讓果蠅出現覓食行為。在此同時,大腦竟會釋放另外兩種神經傳導物質 serotonin、dNPF,抵銷 leucokinin 對渴神經元的抑制,讓果蠅不想找水。

果蠅腦中的餓迴路。當果蠅飢餓的時候,LHLK 神經元 (綠色) 會釋放 leucokinin,活化 PAM-β′2mp (紅色) 神經元,讓果蠅產生覓食行為。在此同時,大腦也會釋放另外兩種神經傳導物質 serotonin、dNPF,抵銷 leucokinin 對渴神經元的抑制 (上圖洋紅色和橘黃色處),讓果蠅不想找水。圖片來源│林書葦

 

原來,大腦並非單純只用一群神經細胞負責渴訊號,另一群神經細胞負責餓訊號,彼此之間還有複雜的交互作用!為何會如此?林書葦認為,LHLK 神經細胞可能是演化上較為古老的一群細胞,果蠅祖先的生活環境或許相對單純,水與食物往往並存,所以覓食尋水只需要由一個單一訊號 (leucokinin) 來調控。

後來生活環境越來越複雜,有時比較容易找到水、有時比較容易找到食物,大腦漸漸發展出比較複雜的路徑,透過多種神經傳導物質的合作、競爭,去調控不同的神經細胞,讓果蠅能在更複雜的環境中,按照生理需求做出最有效率的選擇,比方說當牠們渴了又餓,會選擇去找食物而非水。

資料來源│林書葦 圖說重製│林洵安

大腦電路,解碼中……

故事還沒完!林書葦仍有更多問題想追究:當果蠅渴的時候,是不是也會抑制覓食的行為?是不是還有別的渴訊號?這些渴、餓神經細胞的下游是什麼?「雖然神經細胞最後是要傳送訊息到運動神經元、肌肉,但在這中間還有些複雜的東西,畢竟生物要面臨的事情往往不是那麼單純,像在一個危險環境中有食物,要不要過去找呢?大腦必須統合所有訊息,才能做出最好的決定。」 林書葦解釋。

沒料到一隻小小的果蠅,大腦卻比人類想像得還要複雜許多!目前大腦科學家積極想破解果蠅大腦的神經迴路機制與神經傳導物質等,一旦可以解開,「就像拿到習題的解答本,當我們碰到類似的問題,就可以去找到答案。」林書葦總結。大腦與神經的運作充滿奧祕,如同一間密室,而透過研究果蠅的大腦,一扇扇知識之窗正逐漸被開啟。

果蠅個頭小、腦袋更迷你,科學家如何觀察牠們的大腦變化?

問得好!如果把果蠅大腦想像成一塊電路板、每條神經都像一條電路的話,科學家想知道哪條電路是負責哪個功能,最好能幫每條電路做上不同的標記。

過去科學家想做神經細胞研究,通常是電極探針去測量細胞內外的電流變化,測量後再把染劑打進細胞裡,看看到底是刺激了哪一些細胞,比較複雜。後來因為遺傳學工具的大幅進展,目前可以標定出果蠅大腦的每顆神經細胞——讓細胞發光、在顯微鏡下無所遁形,研究起來簡單許多,稱為 GAL4-UAS 系統。

簡言之,GAL4(蛋白質)是從酵母菌而來的一種轉錄因子 (transcription factor ),科學家把 GAL4 的基因放到果蠅體內,並藉由改變 GAL4 基因的上游 DNA 序列,讓 GAL4 能在果蠅大腦不同的神經細胞中表現。這樣所產生的基因轉殖果蠅株,稱為 GAL4 line。UAS 則是一種特殊基因序列,當 GAL4 和 UAS 結合之後,它們可以驅動 UAS 下游基因的表現,比方說表現綠色螢光蛋白

綠色螢光蛋白 (Green Fluorescent Protein,縮寫 GFP) ,是一種很方便進行基因追蹤與標記的工具,可以用來標記果蠅的神經細胞。舉例來說,如果公果蠅身上帶有標號 A1-GAL4 的基因,讓牠和帶 UAS-GFP 基因的母果蠅交配之後,子代同時帶有 A1-GAL4 和 UAS-GFP ,於是大腦中可以表現 A1-GAL4 的神經細胞,即可發出綠色螢光。

如果公果蠅身上帶有 A1-GAL41 的基因,讓牠和帶有 UAS-GFP 基因的母果蠅交配之後,子代同時帶有 A1-GAL4 和 UAS-GFP ,於是大腦中可以表現 A1-GAL4 的神經細胞,即可發出綠色螢光。圖說設計│黃曉君、林洵安

以此類推,帶有 A2-GAL4 的公果蠅和母果蠅交配之後,子代大腦中可以表現 A2-GAL4 的神經細胞會發光……。科學家透過不同種類的 GAL4 line、UAS 和螢光蛋白,將果蠅大腦的神經細胞全都做出標記。

目前科學家已經建立一萬多種 GAL4 line,每種 GAL4 line 都有它的名字,就像每個神經細胞都有代號,而且全球通用。如果我們跟人家說這個是 R58E02-GAL4 ,所有人都知道被標定的是哪些神經細胞。

果蠅大腦不同神經細胞的標記,每一張圖 (綠色螢光部分) 代表現被某一種 GAL4 line 所標定的一群神經細胞。圖片來源│林書葦、FlyLight

幫大腦標好分區後,只要果蠅一行動,就能知道是哪些腦細胞控制嗎?

還沒還沒!在觀察每條神經負責什麼功能之前,科學家還需要一些其他的「工具」,能夠人為啟動或關閉特定神經細胞,才能確定這些神經細胞對於果蠅行為的影響。

例如:當表現 leucokinin 的神經細胞受到人為抑制、失去活性,果蠅的行為就會出現變化,即使是渴,也不會去找水;相反的,如果人為活化、刺激這些神經細胞,果蠅的行為會出現異常,明明已經喝很多水,還是會去找水,如此我們才能確認這些神經細胞與渴有關。

這類工具很多,如 Shibire 、TrpA 蛋白質, 它們對於溫度很敏感,Shibire 會抑制神經傳導物質的釋放、TrpA 則會刺激神經傳導物質的釋放。如果把 Shibire 接在 Gal4-UAS 系統的序列後面,然後將溫度升高,即可讓神經細胞失去作用;如果接上的是 TrpA ,將溫度升高時反而活化神經細胞。

還有像 CsChrimson、GtACR 蛋白質。CsChrimson 是一種陽離子通道,照射紅光時會打開,讓鈣離子等正電離子進入,造成神經細胞的膜電位上升,使細胞被活化。GtACR 蛋白質則是一種氯離子通道,照射綠光時會打開,讓帶負電的氯離子進入,造成神經細胞的膜電位下降,使細胞被抑制。

科學史上的重大突破,工具的進展往往是成功的關鍵。GAL4-UAS 系統等工具原理看似單純,但對於果蠅大腦研究影響甚鉅,足以促成當代大腦科學飛躍性的進展!

本次發現的研究團隊,包括中研院分生所林書葦助研究員 (左)、第一作者芭雅希博士生 (中) 以及曹昌暉博士後研究 (右)。圖片來源│中研院秘書處

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本文轉載自中央研究院研之有物,原文為大腦如何操控渴與餓的行動?小小果蠅來解密!,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

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人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
174 篇文章 ・ 667 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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「選擇困難症」看這裡!學會召開大腦會議,讓你的腦內人格不打架!──《全腦人生》
天下文化_96
・2022/08/23 ・1937字 ・閱讀時間約 4 分鐘

編按:《全腦人生》作者吉兒.泰勒(Jill Bolte Taylor)擁有「腦科學家」和「嚴重中風的康復者」雙重身分,她根據心理學和神經解剖學,用擬人化的方式,將大腦區分為四個人格區域:

 一號人格(左腦的規律思考區)
 二號人格(左腦的負向情緒區)
 三號人格(右腦的樂天情懷區)
 四號人格(右腦的開闊思維區)

前文提過,四大人格是腦半球細胞、迴路、思考及情緒組織功能模組的天然副產物,但這在你的日常生活有何意義?請想想,有哪一天你的內在沒感到衝突?兩個腦半球重視的事物迥然有異,是故,心想著東,腦袋卻說著西,基本上就是大腦不同部位起了爭執。

Five personified emotions (from left to right: Fear, Anger, Joy, Sadness, and Disgust) standing together, surrounded by multicolored polka dots.
我們的大腦,真的可以像腦筋急轉彎(Inside Out)這部動畫一樣,分成不同的人格嗎?圖/wikipedia

例如,左腦掌管思考的一號人格,依其價值觀,可能這樣想:「新工作薪水較高,明顯是升官,但要去新城市,我該接下嗎?」右腦掌管思考的四號人格,卻可能這樣想:「目前的工作可以讓孩子待在熟悉的學校環境,和親友維繫感情,我該繼續做這份工作嗎?」

同理,左腦掌管情緒的二號人格可能這樣想:「這人傷得我好深,我只想討回公道,也想狠狠傷害他。」右腦掌管情緒的三號人格則是:「我就從遠處表達我的關愛,盡可能遠離對方,並創造我需要的空間和時間,這樣心靈的傷才可能癒合,帶著尊嚴,往前邁進。」

若遇到上述情境,要是我們能了解是哪個人格出現在對話中,驅動因子是什麼,就能讓我們有意識的做出選擇:要成為什麼樣的人,以及,要怎麼才能成為那樣的人。

了解彼此,共同合作,才能產生最大的效益

你愈來愈會辨識自己的四大人格,學會欣賞、重視各人格的技能組合,就得以更有意識的做出選擇。

不過,只是了解這些人格還不夠,最終目標是讓這些人格彼此熟悉,足以打造健康的互動關係;四大人格將集為一體,善用你所有天生才華,齊心並進。

不管是賽場上的球隊,還是職場上的同事,任何情況下,團隊成員都會集合開會,評估情勢,制定策略。你的大腦團隊則由四大人格組成,隨時都可開會,分析你人生的情勢,共同決定下一個情境中想當什麼人、要怎麼達到目的。

團隊合作很重要,要是你的大腦不合作,想想看會發生甚麼事?圖/elements.envato

本書第二部除了仔細審視四大人格,還將說明大腦會議(Brain Huddle)的五大步驟,目的是要:有意識的暫停思緒,召喚四大人格進入我們的意識,接著以團隊之力,思量最好的下一步。

我鼓勵各位平常沒事就多練習召開大腦會議,以便大腦快捷有效的制定重大決策。如果你願意在日常承平時期訓練四大人格攜手合作,兵荒馬亂之時,就能收穫極大助益。

召開大腦會議的 SOP

在此,我們先快速預覽大腦會議的五大步驟:

  • 呼吸(Breathe),深吸一口氣,再慢慢吐氣。你可按下暫停鍵,中斷情緒反應,心思全放在當下時刻,著重於你自身。
  • 體認(Recognize)當下時刻是哪個人格的迴路在運轉。
  • 欣賞(Appreciate)自己當下展現出的人格,感激這四大人格隨時伴我左右。
  • 探問(Inquire)內在,邀請四大人格來開會,如此才能集合眾力,有意識的規劃下一步。
  • 釐清(Navigate)新的現狀,享受四大人格發揮最佳實力的成果。

此時你應會發現,大腦會議五大步驟的英文首字母,組合起來即為大腦的英文 BRAIN,對此,我當然洋洋得意,覺得取了個好名。

更重要的是,目標相當明確:你能因此快速記起這些步驟,並立即應用,尤其壓力升高而二號人格壓力迴路超速運作之時,焦慮或恐懼的化學物質湧入血流,淹沒迴路,你根本無法思考。

但是 BRAIN 這縮寫可以如霓虹燈般閃耀,指引你召集大腦團隊合作,找到返回右腦平靜之路。

召開大腦會議,能助我們有意識且刻意的召來四大人格,加入對話,這過程強而有力,大大賦予力量。我們有能力中斷情緒反應的自動迴路,有意識的選擇當下要由哪個人格主導。

知道自己的四大人格,且有能力分辨他人的四大人格,有助我們更自然而然的以全腦互動。我們真的有能力打造健康關係、修補彼此的關係。

——本文摘自《全腦人生:讓大腦的四大人格合作無間,當個最棒的自己》,2022 年 8 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
110 篇文章 ・ 597 位粉絲
天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。

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切開左、右腦間的3億條神經纖維束後,會發生什麼事?——《全腦人生》
天下文化_96
・2022/08/22 ・3699字 ・閱讀時間約 7 分鐘

一刀切開大腦的糾葛!

我挺幸運,1970 年代末期身為大學生的我,親眼目睹神經科學邁向主流,舉世聞名的裂腦手術也備受矚目:史培利(Roger Sperry)博士將數名癲癇病人左右腦之間的連結切斷。

我保守一點說好了,他的研究迷得我神魂顛倒。

不曉得有沒有人也對大腦研究充滿嚮往?圖/elements.envato

史培利施以連合帶切開術(commissurotomy),將胼胝體切斷,連結兩個大腦半球之間的近三億條神經軸突纖維束於是斷開,成功防止不正常放電情形波及另一個半腦。

裂腦手術還揭開另一項優勢:葛詹尼加(Michael Gazzaniga)博士對這類病人執行心理實驗,深究胼胝體切斷後、兩半腦分別運作的模式,研究結果斐然。

我這初出茅廬的神經科學家,尤其著迷於這些實驗有如《化身博士》(Strange Case of  Dr. Jekyll and Mr. Hyde)的故事:兩個大腦半球在心理學及解剖學上的能力涇渭分明。顯然兩個半腦中間的連結切斷後,裂腦病人的行為就像是兩個獨特的人格,表現通常背道而馳。

左右腦分開後,會發生什麼事?

部分病人身上,「占據」右腦的人格表現出的意向與行為,會與「占據」左腦的人格恰恰相反。舉例來說,一名男士想用左手(右腦)打老婆,右手(左腦)則同時保護老婆。其他時候顯然也出現相同狀況:他一手使勁拉下褲子,另一手卻同時替自己拉上。

另一名病人剛好是個孩子,則是左右腦言詞不一致。問及人生目標時,他右腦說長大想當賽車手,左腦卻想當製圖師。

還有一位病人提到,她每天早上選衣服時,都要爭鬥一番,左右手好比同極相斥的磁鐵,各有既定喜好,早就描繪好自己當天該穿什麼。她去雜貨店買吃的,兩個半腦想要的食物也天差地別。她手術過後一年多,才有辦法駕馭單一意向,有意識的遏止兩個意見相左的人格在內心激烈交戰。

你能想像你的大腦裡面有兩個不同的想法一直在作對嗎?圖/pixabay

你讀到這些故事,務必了解,這些經過連合帶切開術的病人在解剖學上和你我的唯一差異,在於我們的兩個大腦半球之間有胼胝體連結,互相溝通。

科學家理解到,以神經解剖學而言,大部分的連合纖維本質屬於抑制性,運作時,訊息是從一個腦半球的某組細胞,跑到另一腦半球對應的那組細胞。兩個腦半球的細胞隨時為活躍狀態,但對應的腦半球細胞群卻是分別處在支配與抑制的狀態。

如此一來,一個腦半球即有能力抑制另一個腦半球對應的細胞群,支配特定細胞群的功能。例如,我們專心聽某人所說的詞彙及意義時(左腦),比較不會專注於對方的語調變化或情緒內容(右腦)—— 但這反而是對方真正打算溝通的事情,反之亦然。譬如,有沒有人曾對你大吼,說你根本沒聽到重點,而你錯愕不已?

既然上天給你一對腦,為何只用一邊呢?

1970 年代和 1980 年代,社會上對裂腦研究的反應有點過於熱烈,著重開發「右腦」或「左腦」的社群課程如雨後春筍冒出,許多學校甚至積極投入,設計出可以刺激一個半腦或兩個半腦的課程。

左腦人及右腦人的刻板印象進入主流:左腦人表現較有條理、準時、注重細節,右腦人點子多、創新、運動發達。

可惜,在大家痴迷左右腦之際,許多家長想讓孩子贏在起跑點,策略卻是讓孩子接觸適合其天賦的課程。沒錯,這合情合理,畢竟家長希望孩子因拿手之事獲得回報。

不過,若家長希望孩子全腦、全方位均衡發展,較完善的方式應該是鼓勵孩子參與自己並不拿手的活動。例如,若孩子具左腦優勢,擅長科學及數學,可以鼓勵他們參加戶外活動,到林間探索與蒐集資料,也可以引導擅長運動及藝術的孩子發揮創意,設計超酷的科展作品,參加衡量某類表現的科學展覽會。

由於過去四十年來,家長只著重激發單個半腦的優勢,造成孩子的能力朝向兩極端發展。目前有些著作及教學技巧專門開發不慣用的腦半球,例如至今仍廣為使用的經典之作《像藝術家一樣思考》(Drawing on the Right Side of the Brain)。

Heart Love GIF by nerdbugs
不慣用的腦半球也應該要適度的刺激,才能更均衡的發展。圖/GIPHY

另外,你不必費勁就能發現,行銷人員如何善用策略,瞄準我們對右腦或左腦的偏好。就連電腦作業系統也符合這種分野:一般認為 蘋果產品直指右腦創造力,任何微軟的可笑產品則直指左腦分析力。還記得黑莓機嗎?這機子則是用來讓我的右腦哀哀叫。

左、右腦獨立運作?這是迷思!

依此種刻板印象推廣的科普知識五花八門,旨在開發左右半腦的潛能。除此之外,也有成山成海的實證科學,清楚描繪左右半腦在解剖學及功能上的差異。

如想知道半世紀以來,科學家在巨觀與微觀方面發現了哪些差異,英國精神科醫師麥基爾克里斯特(Iain McGilchrist)博士的《主人與使者》描寫得深入淺出,亦蒐羅最新的研究內容。

如想了解哈佛精神科醫師如何與左右腦人格合作,協助精神病人復原,不妨閱讀薛佛(Fredric Schiffer)博士的《雙腦革命》,著實教人大長見識;該書甚至敘述了兩個人格有多麼相異:其中一個人格體驗到的疼痛感,另一個人格真的會感覺不到,或是也不會表現出來。

若想知道處理心理健康問題的替代工具,史華茲(Richard Schwartz)博士的內在家族系統值得一試;該模型有助辨識一個人的部分性格,以便互相合作,找出健康的解決之道。上述書籍與工具皆發人深省,可幫助大家知曉大腦的奧祕。

本來左右腦就會持續造就任一經驗時刻的整體經驗,所以我的意思並不是左腦或右腦獨立運作。

現代科技顯示,任何時刻兩個半腦顯然皆會造就神經系統的輸入、經驗與輸出。然而如我先前所述,腦細胞的標準做法,就是支配並抑制對應部位的腦細胞,因此,除非死亡,腦部在任何情況下,都不是全開機或全關機的狀態。

人類的性格,究竟是怎麼被塑造出來的?

想了解大腦運作,自然會提出這問題:「一群腦細胞到底怎麼可能合作打造一種人格?」我可不是第一個提出這問題的人,我也不是第一個經歷腦部創傷、性格大變、創傷細胞復原然後重拾舊迴路、舊技能組合、舊人格特質的人。

不過,我大概是第一位歷經腦部創傷及復原、踏上求解之路的神經解剖學家,率先深入探查自己大腦神經與心理方面的運作模式,並獲得四大人格的獨到見解。

Pink And Blue Animation GIF by palerlotus
明明都是神經細胞,為甚麼卻有各種不同的人格?圖/GIPHY

腦細胞是美妙的小生物,形態大小各異,其設計說明了執行特定功能的能力。例如,位在兩個半腦主要聽覺皮質區的神經元具有獨特形狀,能處理聲音資訊;其他連結不同腦部區域的神經元,形狀也適合其功能,運動系統的神經元更不例外。

值得注意的是,從神經解剖學的角度來看,每個人的腦部神經元本身以及互相連結的方式,基本上並無二致。

從結構上來看,每個人的大腦皮質最外層的隆起與溝渠根本一模一樣,而且相像到——如果你腦部特定區域受損,我腦部該區域也受損,那我倆喪失的功能也一模模一樣樣。以運動皮質為例,如果你和我某個半腦的特定細胞群都受損,我們的身體超有可能在同樣的部位癱瘓。

左腦、右腦到底有甚麼差異?

左右半腦固有功能的差異在於,神經元處理資訊時,各有獨特方式。

先說左腦,左腦神經元其實是以線性方式運作:會先接收一個想法,拿這個想法和下一個想法互相比較,接著再拿這些想法的副產物和再下一個想法互相比較。

由此可知,左腦能以次序方式思考。例如,我們知道必須先發動引擎,才能打檔。左腦可是令人嘆為觀止的序列處理器,不僅創造抽象的線性(例如1 + 1 = 2),還為我們展現出時間性,將時間以線性感,分割成過去、現在與未來。

右腦神經元則完全不是用來建立線性次序,反而有如平行處理器,可引進多條資料流,同時顯示單一的複雜經驗時刻。記憶是由兩個腦半球共同創造,右腦則替記憶的創造成果增添深度,豐厚了此時此地的面貌。

儘管許多腦細胞負責執行顯而易見的工作,例如理解語言或呈現視覺,其他神經元卻負責創造想法或情緒。

「模組」這詞就是用來說明哪組神經元和其他神經元互相連結,並以集合體的形式共同運作。我們大腦中的四大人格,即是以特定且獨特的神經元模組運作。

——本文摘自《全腦人生:讓大腦的四大人格合作無間,當個最棒的自己徒》,2022 年 8 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。