光學顯微技術探入果蠅腦袋最深處——描繪超高解析度的 3D 神經結構！

本文轉載自顯微觀點

2018 年，陽明大學生醫光電研究所教授高甫仁在台北的「未來科技展」上，展示出一種直徑遠小於市面產品的內視鏡，只有不到 0.5 公厘。「內視鏡就像是帶著車頭燈的攝影機。」高甫仁說。這種小型攝影機像是條細長的電線，能夠透過微創手術深入人體內部，檢查呼吸道、腸胃系統或各種器官，藉由鏡頭前端的光源看見病灶影像。

「可是你會發現，光源沒有辦法做得更小。」內視鏡受限於發光二極體（LED）的體積，似乎難以再改良。然而，高甫仁利用比頭髮更細的光纖導入雷射，取代 LED 作為光源，大大減少內視鏡體積。如此一來，就能進一步縮小手術傷口，加快恢復時間。而且只需要一至兩根光纖，亮度就會超過好幾顆 LED。

雷射是一種能量集中的光束，再加上亮度高的特性，常被應用在光學儀器上。事實上，這已經不是第一次高甫仁利用雷射作為光學儀器的光源。鑽研雷射超過 20 年的他，深知這項技術所具備的潛力。

超快雷射結合顯微技術

其中一項重要的應用領域便是超快雷射，這種雷射的持續時間極短，甚至可達到飛秒（10-15秒）的程度，能夠形成瞬間能量極強的光，「超快雷射能夠達到的能量密度，可能是一般雷射的百萬倍以上。」高甫仁解釋。

1990 年代，超快雷射技術崛起，開始應用在各種科學場域上。當時高甫仁正在美國康乃爾大學攻讀博士班，主要研究的領域是固態物理，例如探討原子或分子間的交互作用，讓他也有機會學習使用與架設超快雷射。

然而固態物理的實驗十分昂貴，常常需要在超低溫、高磁場、超高真空等環境下進行。因此當高甫仁從美國回到台灣從事研究工作時，便面臨到經費不足的困境，「太空實驗、高能物理都不是一個人或一個團隊能夠負擔的，因此我思考，是不是能透過個人創意，在比較簡單的實驗室就能做出特別的東西。」

超快雷射除了應用在固態物理，也逐漸在顯微領域上嶄露頭角。因此高甫仁認為，若超快雷射能夠與光學顯微鏡結合，就有機會做出一番成果。於是在陽明大學的近代光學實驗室裡，高甫仁成功自製出應用超快雷射作為光源的雙光子顯微鏡，「很多以前只是在教科書上看到的非線性光學效應，跟顯微鏡結合後，居然真的實現了；本來看不到的東西，現在直接就看得到。」

一般使用傳統的螢光顯微鏡時，會採用較高能量、短波長的光子照射樣品，使螢光分子發出低能量、長波長的光子。若使用超快雷射作為光源，就能夠將能量低的光子轉換為高能量的光子，「就像用兩個五塊錢換一個十塊錢，可是兩個五塊錢要在同一時間打到同一個點，普通光源做不到這件事。」雙光子顯微鏡讓研究者可以觀測到深層組織，並降低雜訊干擾。

能量高、亮度高的超快雷射，還可以用來捕捉快速發生的自然現象，就像我們使用單眼相機拍照時，可以調控快門速度來清楚拍攝物體，「機械快門通常可達千分之一秒，電子快門可達萬分之一秒，但如果想要更快的快門，就得從光源下手，例如使用特殊的閃光燈，在百萬分之一秒內凍結影像。」若使用超快雷射，就能抓住兆分之一秒的瞬間。

「我一直對顯微鏡很著迷，做科學不是只有數據，而是能看到很漂亮的圖像、看到想要的東西。」高甫仁真切地說，「如果有一幅影像全世界沒有人拍過，而我是全世界第一個做出來的，就會感到非常振奮。」他說，二十多年前，他第一次看到氮化鎵（gallium nitride）所形成的光電流影像，當下的感覺無可比擬。

科學與藝術

「顯微鏡需要最尖端的科技，呈現的影像又具有藝術性，很少有領域同時具有這樣的特性。」高甫仁認為，顯微鏡所呈現的影像，就像哈伯天文望遠鏡所觀測的宇宙般令人驚豔，即使兩種科技的尺度天差地別，但都是透過光學成像技術映照出前所未見的世界。

從生物樣品到半導體元件等各種樣本，高甫仁都曾用顯微鏡觀察過，對於光學成像已有自己的一套心得，「所有的光學成像離不開三個原則：挑選與使用光源、如何用光學元件成像，以及如何偵測影像。」

高甫仁也提及，隨著人工智慧（AI）的普及，顯微鏡也已開始採用 AI。現階段顯微攝影已具備快速拍攝大量影像的技術，然而如何分析與處理影像，成為當前各研究人員急欲解決的問題，「AI的運算能力加上深度學習技術，可以分析上千張影像之間的關聯性。」高甫仁認為透過 AI，將能夠補足傳統光學顯微術的不足之處。

此外，高甫仁表示，未來還可能會出現量子光學，掀起另一波的顯微技術革命。「利用量子狀態的相關性，可以讓取像時間大幅縮短。」就像量子電腦可以利用量子位元提升運算速度，解決當前棘手的問題，「利用量子光學，只需要更少的光子，就達到同樣的精準度。」

高甫仁認為，「顯微鏡的目的，就是透過影像連結尖端科學。」影像裡所述說的故事，以及所負載的科學意義，將會持續推動科學家鑽研更新的技術，發現更多前所未見的世界。

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摩托車事故後的幻覺

一九八九年十月，二十八歲的股票經紀人，姑且稱之為威爾（Will），發生了嚴重的摩托車意外。他腦部受到重創，陷入昏迷，雖然幾天後恢復意識，但他在醫院裡住了好幾個月，治療腦傷以及其他損傷引起的感染。

到了隔年一月，威爾的復原情況非常良好，已經可準備出院。他的身上有些問題永遠好不了，例如右腿行動困難以及喪失部分視覺。但是最困擾他的問題發生在他的腦袋裡：他相當確定自己已經死了。威爾的母親為了幫助兒子早日康復，帶他去南非度假。但南非的炎熱讓威爾相信這個地方就是（真正的）地獄，因此更加確定自己必定是個死人。母親難以置信地問他是怎麼死的，他說了幾個可能的死因。有可能是血液感染（這是治療初期的風險），也有可能是他之前打黃熱病疫苗之後的併發症。此外他也提出自己可能死於愛滋病，雖然他沒有感染 HIV 病毒或愛滋病的任何跡象。

有一種強烈的感覺纏上威爾，揮之不去─他覺得身旁所有東西都……這麼說好了……不是真的。車禍前熟悉的人和地方，他現在都不太認得，所以他愈發覺得自己住在一個奇怪又陌生的世界。連母親都不像真的母親。其實在南非度假的時候，威爾就曾這麼說過。他認為真正的母親在家裡睡覺，是她的靈魂陪伴他遊歷陰間。

喪失現實感：大腦如何捏造非理性的死亡解釋

四十六歲的茱莉亞（Julia）有嚴重的雙相情緒障礙症（bipolar disorder），入院時她相信自己的大腦和內臟都已消失。她覺得她早已不存在，只剩下一副空殼般的軀體。她的「自我」消失了，所以她（無論從哪個意義上看來都）是個死人。她不敢泡澡也不敢淋浴，因為怕自己空空如也的身體會滑進排水孔流走。

三十五歲的凱文（Kevin）憂鬱的情況愈來愈嚴重，幾個月之後，腦海中的念頭漸漸演變成妄想。一開始，他懷疑家人正在密謀要對付他。接著，他認為自己已經死了，也已經下地獄，只是身體仍在人間。現在這副身體是空殼，裡面一滴血液也沒有。為了證明自己的想法沒錯，他從岳母家的廚房裡拿了一把刀，反覆戳刺手臂。他的家人明智地叫了救護車，將他送進醫院。

科塔爾症候群患者的大腦顯然有問題。發病之前，通常發生過嚴重的神經系統事故（中風、腫瘤、腦傷等等），或出現精神疾病（憂鬱症、雙相情緒障礙症、思覺失調症等等）。不過這些情況導致科塔爾症候群仍屬少見，神經科學家尚未找到明確原因，可以解釋科塔爾症候群患者的大腦為何如此與眾不同。再加上每個患者的症狀都不太一樣，判斷起來更加困難。話雖如此，有些共同症狀或許能提供蛛絲馬跡，幫助我們了解這種症候群。

科塔爾症候群的患者經常說，他們身處的世界莫名其妙變得很陌生。多數人看到自己曾邂逅多次的人事物時，大腦都能點燃辨認的火花，但這件事不會發生在科塔爾症候群的患者身上。舉例來說，患者可能認得母親的臉，但就是莫名的感到陌生。她似乎缺乏某種無形──但重要的─個人特質，所以患者即使看到這個生命中最重要的人，卻無法產生預期中的的情感反應。

患者也可能會有疏離感，彷彿自己是這世界的旁觀者，而不是參與者。術語叫做人格解離（depersonalization）。此外，周遭的一切都散發超現實的氣氛，讓患者相信自己生活在擬真的夢境裡─這是一種叫做喪失現實感（derealization，亦稱失實症）的症狀。科塔爾症候群患者體驗到的陌生感、人格解離、喪失現實感，都會嚴重扭曲他們眼中的現實世界。不難想像這會讓大腦難以負荷。

大腦碰到如此矛盾的情況會拚命尋找原因。對大腦來說，能夠合理解釋各種生活事件是非常重要的。若找不到合理的解釋，世界很快就會變成無法預測、無法理解，最終變得無法忍受。因此為了清楚解釋所經歷的事情，大腦會無所不用其極。如果在經驗裡出現大腦難以合理解釋的元素，它會退而求其次：自己捏造合理的答案。

每個人的大腦都會這麼做，而且隨時隨地都在做，只是我們察覺不到。例如有研究發現，我們每天做的決定不計其數─從什麼時間吃點心，到要跟誰出去約會──但我們做這些決定時總是不假思索。我們好像大部分的時間都處於自動駕駛模式。可是每當有人問我們為什麼做這樣的決定時，大腦幾乎總能想出好答案來合理化我們的選擇。但有時候，它想出來的答案完全不合理。

有一項研究讓男女受試者看兩名女性的照片，請他們選出比較好看的那位。受試者做出決定之後，研究人員隨即將照片放在他們面前，要他們解釋為什麼選這個人。但受試者不知道的是，研究人員會偷偷調換照片（占比約二十％），要受試者解釋自己為什麼挑中這個（他們明明沒挑中的）人。大多數受試者都沒有識破研究人員的詭計。他們通常不會質疑照片上的人不是自己選的那個，而是當場想出合理的答案，說明為什麼覺得眼前照片上的人比較好看，例如「她看起來很辣」，或是「我覺得她比較有個性」（兩張照片差異甚大，所以受試者不是單純的認錯人）。

這種非刻意的捏造叫做虛談（confabulation），大腦做這件事的頻率比你以為的更高。虛談的原因可能有百百種，但這似乎是大腦遇到自己無法明確解釋的事件時，會使用的策略。神經科學家相信，科塔爾症候群患者的大腦也做了類似的事情。從這個角度來說，科塔爾症候群的起點，是前面提過的幾種狀況（例如創傷、腫瘤等等）導致大腦功能異常。

大腦合理性檢查機制失靈

大腦功能異常導致現實感喪失與人格解離，進而使患者覺得周遭的一切很陌生，欠缺他們預期中的「真實感」。於是患者的大腦努力理解這樣的經驗，瘋狂尋找合理的解釋。基於不明原因，科塔爾症候群患者容易把注意力轉向內在，認為如果外在經驗不對勁，毛病可能出在自己身上。

結果基於某些更加不明的原因，大腦找到的解釋是他們已經死了、正在腐爛、被邪靈附體，或其他稀奇古怪的、與存在有關的原因。這一連串環環相扣的假設聽起來有點誇張。畢竟，喪失現實感這樣的症狀沒那麼少見；很多人（某些估計高達七十五％）會有類似的─但非常短暫的─喪失現實感的經驗。但有這種經驗的人，幾乎都不會認為自己已經死了。

顯然，科塔爾症候群患者的大腦裡還發生了別的事情。神經科學家相信，或許是重要的合理性檢查機制（plausibility-checking mechanism）沒有發揮作用。大腦偶爾會錯誤解讀生活裡發生的事，但我們通常不會想出一個明顯不合理的解釋。

大腦似乎有一套用來評估邏輯的機制，確保我們的邏輯可以通過合理性的檢驗。在多數有過喪失現實感或人格解離等症狀的人身上，這套合理性檢查機制能使他們立刻否決「我感覺到自己脫離現實，是因為我已經死了」的想法；大腦認為這個提議很荒唐，很可能再也不會想起它。但是在科塔爾症候群的患者身上，這套合理性檢查機制顯然壞掉了。大腦將脫離現實的感覺歸因於他們已經死了，這個想法不知為何保留了下來，而大腦也認為這個解釋站得住腳。於是在其他人眼中絕對是妄想的念頭，成了他們深信不移的答案。

醫生在為科塔爾症候群患者（以及後面會介紹的另外幾種行為古怪的精神障礙患者）尋找腦部損傷時，經常發現腦傷位於右腦。神經科學家因此假設合理性檢查機制位於右腦。大腦分為兩半，叫做大腦半球（cerebral hemispheres）。左腦半球和右腦半球的劃分簡單有力，因為有一道裂縫將大腦一分為二。乍看之下，左右兩邊一模一樣，但受過訓練的神經科學家用肉眼就能看出兩者並非完全對稱。透過顯微鏡觀察，差異更加顯著。因此左腦與右腦的功能有差異或許不足為奇。

長期以來，一直有人拿這些差異做文章，用錯誤的方式來解讀左腦和右腦的不同，以偏概全又過於誇大。例如斬釘截鐵地說，有些人較常使用右腦，也就是「右腦人」，所以擅長創意思考，「左腦人」則比較有邏輯。這是大家耳熟能詳的觀念，但神經科學家認為這只是迷思。實際上，我們使用大腦時不會特別偏左或偏右，而是完整使用兩個半腦。不過有些功能（例如語言的某些能力）會比較依賴某一個大腦半球。所以科塔爾症候群與右腦損傷有關的假設，並非全然不可能。

但科塔爾症候群（可能也包括合理性檢查機制）與右腦的關聯性依然只是假設，只不過許多（但不是所有）神經科學家深入研究過的科塔爾症候群案例，都支持這項觀察結果。無論合理性檢查機制確切位於何處，但在推演患者如何發展出科塔爾症候群的通用模型中，這個假設的機制扮演著重要角色。首先，大腦功能異常造成疏離症狀，例如喪失現實感與人格解離。大腦出於習慣，會先試著為眼前的情況找答案。問題是，仔細檢查並淘汰不合理答案的能力也受損了，於是大腦只好捏造稀奇古怪的答案，告訴自己身體已經死了（或是邪靈附體、正在腐爛等等），而且不會因為這個答案不合理而淘汰它。

有人認為，這種階段性的妄想形成過程也適用於另一些妄想症。這些妄想症的症狀也很古怪，不亞於科塔爾症候群。

——本文摘自《大腦獵奇偵探社：狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪，100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》，2024 年 7 月，行路出版，未經同意請勿轉載。

海爾妲的中風與奇異妄想

十八世紀末，七十歲的丹麥婦人海爾妲（Hilde）正在家中煮飯時，大腦突然缺血，情況不妙。海爾妲運氣很差，因為人類的腦細胞對缺血的耐受度近乎於零。少了血液，神經元（大腦裡的主要細胞）很快就會缺少氧與葡萄糖等必需物質；神經元會在短短幾分鐘內開始死去。若持續缺血，神經元會以驚人的速度消亡──每分鐘死掉將近兩百萬個。這一分鐘內消亡的神經纖維長度可達約十二公里（神經纖維是神經元向外延伸的軸突，負責在細胞之間傳遞訊號）。 簡言之，缺血會摧毀大腦。這種可怕的情況叫做中風，海爾妲中風了，她因此陷入昏迷。

海爾妲的案例細節來自一篇發表於一七八八年的科學論文。這篇論文沒有提到海爾妲的家人對她昏迷四天後醒來做何反應，但可以想見他們應該如釋重負。不過聽到海爾妲堅稱自己是死人，剛剛放下心中大石他們大概再次遭受暴擊。請注意，海爾妲說的不是她有瀕死經驗──看見隧道盡頭的那道光，最後一刻又被拉回人間──不是，她在與家人交談的時候說自己不是活人。

我們是透過十八世紀瑞士科學家查爾斯．邦納（Charles Bonnet）的文章認識海爾妲的。 邦納是專業律師，但如同那個年代大部分的天才人物，他涉獵多個不同領域，決定投入科學研究就像我們現在決定追新劇一樣輕鬆隨意。令人驚訝的是，儘管態度輕鬆隨意，他的研究可是成果豐碩。

例如，邦納記錄了蚜蟲的無性繁殖過程，率先證實性別不是繁殖的先決條件（園丁都很熟悉也很討厭這種惱人的小蟲子）。他的其他昆蟲學研究，也為發現昆蟲如何呼吸提供重要助力。後來他的興趣轉向植物學，他的研究為後來發現二氧化碳與氧經由葉子進出植物奠定了基礎。以一個沒受過正式科學訓練、研究科學僅是嗜好的人來說，他還算厲害。

我們運氣不錯，因為邦納也對異常的人類行為有興趣，例如海爾妲。老實說，海爾妲不是她的真名。也有可能是。邦納在描述她的情況時從未提到她的名字。如同科學文獻裡的許多醫學案例，邦納沒有寫下海爾妲的真名大概是為了保護她的隱私。我在此用這個常見的丹麥名字，方便我們討論她。

海爾妲中風之前，心理健康不曾出過大問題，所以她的奇特行為更加令人費解。家人想說服她相信自己並不是死人，畢竟她正好好坐在那兒跟大家講話。她康復了，這應該是對生命心懷感恩的時刻。但海爾妲一點也不開心。她變得暴躁易怒，責怪家人沒有為她舉辦告別式，實在太不像話。她要求家人幫她換裝，把她放進棺材裡，舉辦一場配合她身分地位的葬禮。

大家都希望海爾妲的幻覺會漸漸消失，但她的堅持有增無減，還開始口出威脅。似乎只有順從她的意願才能真正安撫她。她的家人半推半就地同意了。他們用裹屍布包裹她（十八世紀的丹麥顯然流行使用裹屍布），假裝正在為她安排葬禮。海爾妲對裹屍布的包法百般挑剔，用老師的嚴格口吻抱怨裹屍布不夠潔白，最後她終於安穩躺下、漸漸入睡。

家人為她脫掉裹屍布，把她挪到床上，希望這場鬧劇可以到此為止。沒想到海爾妲醒來之後依然故我，立刻堅持自己必須下葬。家人不願意真的把海爾妲埋進土裡（即使只是為了安撫這位吵鬧不休的病人，他們也不肯假裝將她下葬），所以他們只剩一條路可走：等待這奇怪的幻覺自動消失。

後來幻覺真的消失了──可惜只是暫時的。每隔幾個月，幻覺就會從頭再來一遍，海爾妲深信她已經死了，不明白為什麼只有她看清這個事實。

科塔爾症候群：明明活著，卻堅稱自己死了？

在邦納記錄這個事件之前，科學文獻裡沒有出現過海爾妲這樣的案例。但在那之後，科學文獻收錄了許多類似案例。由於類似案例夠多，我們可以相信海爾妲不是神經學上的偶發特例，這是一種症狀明確的神經疾病，而且症狀或可預測。這種疾病非常罕見，很難預估可靠的發生頻率，但沒有罕見到無人知曉，它的名字是：科塔爾症候群（Cotard’s syndrome）。

病名源自法國神經學家朱爾斯．科塔爾（Jules Cotard），他生活於十九世紀下半葉。一八七四年，科塔爾在巴黎近郊的一個小鎮工作，碰到一名患者說自己沒有腦、神經和腸子。她宣稱自己不需要吃東西也能活著，而且感覺不到疼痛。關於疼痛的部分似乎可信：科塔爾的文字紀錄說他「把大頭針深深刺進」她的皮膚裡，她卻毫無反應（和現在相比，十九世紀的醫生不用太擔心醫療糾紛）。

科塔爾稱這位病患為 X 小姐，她的情況不是相信自己是死人，而是認為自己處於某種中間狀態──既非生，亦非死。她擔心自己會永遠困在這種不明不白的狀態裡，所以渴望真的死去。她認為只有活活燒死──雖然缺少有力的證據──才能讓她得到真正的死亡。她試著自己動手證明這個想法，所幸沒有成功。科塔爾對 X 小姐的情況很感興趣，他查找過去有沒有類似案例，沒想到居然找到好幾個。有人說自己正在慢慢腐爛，有人說自己沒有血液或是沒有身體，還有人被拋進永恆的虛無裡，或是處於某種存在的分歧狀態。

科塔爾認為，他們的症狀屬於同一類疾病。他稱之為否認妄想（délire de negations）。妄想指的當然是患者對明顯虛假的事情深信不疑，科塔爾用否認一詞來形容這些病患最顯著的特徵：他們否認自己擁有（對多數人來說）生存不可或缺的東西。

科塔爾過世幾年後，另一位科學家在寫到否認妄想時，稱這種疾病為科塔爾症候群。從那之後，這種疾病曾被稱為科塔爾症候群、科塔爾妄想症，有時也叫做活死人症候群。科學家大多避免使用「活死人」這個詞，因為自稱死亡只是科塔爾症候群的諸多表現方式之一（而且這種不科學的誇飾用語，大部分科學家一聽就尷尬），前面介紹過的幾種存在狀態反而比較常見。

科塔爾症候群還有許多其他症狀，例如冷漠、感覺變敏感或變遲鈍、感覺不到飢餓或口渴（並因此絕食或脫水）、出現幻覺、焦慮、嚴重憂鬱、自戕、有自殺傾向等，這裡列出的僅是一小部分。患者否認自身存在，這讓他們的病情聽起來像小說情節。

——本文摘自《大腦獵奇偵探社：狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪，100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》，2024 年 7 月，行路出版，未經同意請勿轉載。