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光學顯微技術探入果蠅腦袋最深處——描繪超高解析度的 3D 神經結構!

科技大觀園_96
・2021/08/30 ・3333字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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在常見的醫療影像技術中,有正子造影(PET)、磁振造影(MRI)及超音波等等,雖然
如何透過神經細胞彼此的連結產生進一步的功能,是21世紀科學界想破解的謎團。圖/Pixabay

大腦:人類未竟的疆土

當我望著無邊無際的蔚藍海洋、聽到浪花聲、感受微風的輕拂,喜悅地回想起和好友在此旅行的回憶,並決定拿起手機拍下眼前的美景,我是如何感知世界、如何儲存與提取記憶?我的情感、思想、決策與行為是如何發生的?這些心智行為的奧秘藏在擁有 860 億個神經細胞的大腦,是我之所以為我的關鍵。

究竟大腦如何運作?這些神經細胞是如何透過彼此的連結與交互作用產生進一步的功能?進入 21 世紀以來,美國、歐盟、日本、中國等紛紛成立大型且長期的腦科學研究計畫,企圖揭開大腦的奧秘。

我國科技部也推出「台灣腦科技發展及國際躍升計畫」,整合既有研究能量與專業人才,期望建構模式動物至部分人腦的腦神經網路結構及功能圖譜,並帶動腦部疾病的精準醫療。

光學顯微鏡:小動物腦研究的利器

想要全面分析大腦的結構與訊號,解開單一或一群神經細胞的連結情形,精良的觀測工具是其根本,因此臺大物理系教授朱士維致力研發先進的光學顯微鏡技術。

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朱士維表示,常用於醫療的影像技術,像是正子造影(PET)、磁振造影(MRI)、超音波等,雖然可以穿透很深的物體,但是解析度不夠高,無法看到單一細胞;而解析度極高的電子顯微鏡穿透深度卻很小,只能看到表層。光學顯微鏡恰好介在中間,適合用於研究小動物的腦。近期,朱士維的跨領域團隊發表了數個嶄新的顯微技術,分別在解析神經訊號和結構有了重大突破。

數個影像技術在解析度與穿透深度的分布。圖/朱士維提供

飆速3D攝影,解析神經的功能性連結

首先,研究團隊發表了「高速體積成像系統」,是全球第一次可在活體果蠅腦中以毫秒解析度取得神經結構 3D 高速動態影像!

「高速體積成像系統」是由雙光子顯微鏡與「可調變的聲波漸層透鏡」(TAG)結合構成。拍攝二維的動態影像並不稀奇,厲害的是,研究團隊如何把二維變成三維?關鍵就在於「可調變的聲波漸層透鏡」。由於液體透鏡的密度,會決定光的折射率,進而影響焦距的長短,研究團隊透過壓電材料激發液體透鏡共振,當透鏡的密度不斷變化,焦點也會快速移動,其振盪頻率可高達 100 kHz – 1 MHz,也就是說,在 10 萬分之一秒以內即可完成焦點的來回移動。

「可調變的聲波漸層透鏡」(TAG)放置在物鏡前面,透過壓電材料促使TAG密度改變,進而移動焦點位置。圖/朱士維提供
焦點快速移動的示意動畫。圖/朱士維提供

一般雙光子顯微鏡每拍攝一次只能拍到水平面(xy 軸)的像素並組成二維影像,若加上「可調變的聲波漸層透鏡」組成「高速體積成像系統」,即可同時進行深度(z 軸)的來回掃描,在同樣的時間內拍攝出一個包含各個深度的體積三維影像。 

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同樣的時間下,原本只能掃描一個水平面,有了「可調變的聲波漸層透鏡」,則可掃描完一個體積。圖/改自參考資料 2

這項強大的技術對於研究神經與神經之間的功能性連結非常有用,譬如說,想了解果蠅如何處理嗅覺訊號,我們可以給果蠅聞一種特殊氣體,以「高速體積成像系統」綜觀其腦,即可找出此特殊的嗅覺刺激會引發哪些下游神經反應。接著,選擇想深入研究的神經,將拍攝範圍鎖定在該神經所在的區域,便可以毫秒時間解析度與微米空間解析度,追蹤訊號在這些神經細胞之間的傳遞順序。 

朱士維表示,「高速體積成像系統」的突破之處,在於可以於腦中劃定任意形狀的空間,並以毫秒等級的時間解析度,看見目標神經中各個神經細胞的電生理動態行為。

研究團隊更進一步發展光學神經激發系統,用光精準地刺激個別神經,再透過「高速體積成像系統」,輔以自動化影像分析,精準定位有反應之神經區域,做到「全光學生理」觀察(all-optical physiology)。目前已成功解析果蠅的視覺神經迴路中,上下游的神經連結與編碼模式。

「高速體積成像系統」以高速動態影像研究神經細胞功能上的連結,為建立果蠅的「功能性全腦連結體(connectome)」提供強而有力的工具。

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探入果蠅腦深處,描繪超高解析度的 3D 結構

此外,在結構解析方面,顯微鏡光是能看到神經細胞還遠遠不足。神經細胞有樹突、軸突等向外延伸的纖維,有些纖維寬度只有 100 奈米,當兩條神經纖維緊鄰彼此,需要小於 100 奈米的解析度才能將它們區分開來。而且,神經纖維常常延伸至很遠的地方與其他神經細胞連結,因此顯微鏡的穿透深度,還須深至腦的最底層。

朱士維團隊發表了「深組織超解析光學技術」(Confocal lOcalization deep-imaging with Optical cLearing, COOL),在果蠅全腦中達成 20 奈米的超高空間解析度,剖析腦中神經的細微結構,能分辨出相鄰或彼此纏繞的神經纖維,藉以判斷神經連結的路徑。

三維的神經纖維分布圖像。「深組織超解析光學技術」可將兩條緊密交纏的神經纖維清楚分離開來。右下圖為相同神經與染色,傳統共軛焦影像無法分辨神經纖維的細緻結構。圖/朱士維提供

「深組織超解析光學技術」結合了四個關鍵技術,包含「螢光蛋白標定」、「共軛焦掃描顯微鏡」、「光學組織澄清技術」以及「定位顯微技術」。

「定位顯微技術」是 2014 年諾貝爾化學獎的得獎項目,透過操縱螢光分子輪流放光,再分別計算螢光分子的中心位置,打破光學顯微鏡的解析度極限,大幅提高解析度至接近 20 奈米。「光學組織澄清技術」則是江安世院士發明的 FocusClearTM 試劑,因其獨特的化學配方,讓生物組織各部位的折射率一致,呈現透明狀態。

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朱士維團隊找出可適用於腦組織的螢光分子並改善其放光能力,成功將定位顯微技術應用在果蠅腦,並且透過光學組織澄清技術讓腦組織透明化,減少組織的散射與像差,提高穿透深度,以及利用共軛焦掃描顯微鏡一層一層地掃描不同深度的影像。最終,組合成三維的超高解析影像。

這項技術最厲害之處在於可穿透厚度約 200 微米的果蠅腦,在果蠅全腦皆達成 20 奈米的解析度,可應用在建立果蠅全腦的神經連結網路。

跨領域團隊 開創顯微技術新紀元

這些研究成果仰賴跨領域的團隊,除了朱士維,還有清華大學腦科學研究中心主任、中央研究院院士江安世、中研院物理所副研究員林耿慧、清大工程與系統科學系副教授吳順吉、清大生醫工程與環境科學系助理教授朱麗安、捷絡生技公司執行長林彥穎等人,共同參與研究。

諾貝爾生醫獎得主 Sydney Brenner 曾說:「科學的進展往往是始自新的技術」,腦科學作為 21 世紀科學界的兵家必爭之地,顯微技術的研發重要性不言可喻。朱士維團隊在動態的神經訊號與靜態的神經結構,皆發展出相應的顯微技術,可說是為腦科學領域開拓出令人期待的嶄新未來。

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朱士維團隊開發的兩種顯微技術比較表。圖/沈佩泠繪
  1. K.-J. Hsu, Y.-Y. Lin, Y.-Y. Lin, K. Su, K.-L. Feng, S.-C. Wu, Y.-C. Lin, A.-S. Chiang, S.-W. Chu*, “Millisecond two-photon optical ribbon imaging for small-animal functional connectome study”, Opt. Lett. 44, 3190-3193 (2019). 
  2. C. Huang, C.-Y. Tai, K.-P. Yang, W.-K. Chang, K.-J. Hsu, C.-C. Hsiao, S.-C. Wu, Y.-Y. Lin*, A.-S. Chiang*, and S.-W. Chu*, “All-optical volumetric physiology for connectomics in dense neuronal structures”, iScience22, 133-146 (2019)
  3. H.-Y. Lin, L.-A. Chu, H. Yang, K.-J. Hsu, Y.-Y. Lin, K.-H. Lin, S.-W. Chu*, A.-S. Chiang, “Imaging through the whole brain of Drosophila at λ/20 super-resolution”, iScience14, 164-170 (2019). 
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科技大觀園_96
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為妥善保存多年來此類科普活動產出的成果,並使一般大眾能透過網際網路分享科普資源,科技部於2007年完成「科技大觀園」科普網站的建置,並於2008年1月正式上線營運。 「科技大觀園」網站為一數位整合平台,累積了大量的科普影音、科技新知、科普文章、科普演講及各類科普活動訊息,期使科學能扎根於每個人的生活與文化中。

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科學不只是數據,還能看到想要的東西──專訪高甫仁教授
顯微觀點_96
・2024/08/29 ・2167字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

2018 年,陽明大學生醫光電研究所教授高甫仁在台北的「未來科技展」上,展示出一種直徑遠小於市面產品的內視鏡,只有不到 0.5 公厘。「內視鏡就像是帶著車頭燈的攝影機。」高甫仁說。這種小型攝影機像是條細長的電線,能夠透過微創手術深入人體內部,檢查呼吸道、腸胃系統或各種器官,藉由鏡頭前端的光源看見病灶影像。

圖/顯微觀點

「可是你會發現,光源沒有辦法做得更小。」內視鏡受限於發光二極體(LED)的體積,似乎難以再改良。然而,高甫仁利用比頭髮更細的光纖導入雷射,取代 LED 作為光源,大大減少內視鏡體積。如此一來,就能進一步縮小手術傷口,加快恢復時間。而且只需要一至兩根光纖,亮度就會超過好幾顆 LED。

雷射是一種能量集中的光束,再加上亮度高的特性,常被應用在光學儀器上。事實上,這已經不是第一次高甫仁利用雷射作為光學儀器的光源。鑽研雷射超過 20 年的他,深知這項技術所具備的潛力。

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超快雷射結合顯微技術

其中一項重要的應用領域便是超快雷射,這種雷射的持續時間極短,甚至可達到飛秒(10-15秒)的程度,能夠形成瞬間能量極強的光,「超快雷射能夠達到的能量密度,可能是一般雷射的百萬倍以上。」高甫仁解釋。

1990 年代,超快雷射技術崛起,開始應用在各種科學場域上。當時高甫仁正在美國康乃爾大學攻讀博士班,主要研究的領域是固態物理,例如探討原子或分子間的交互作用,讓他也有機會學習使用與架設超快雷射。

然而固態物理的實驗十分昂貴,常常需要在超低溫、高磁場、超高真空等環境下進行。因此當高甫仁從美國回到台灣從事研究工作時,便面臨到經費不足的困境,「太空實驗、高能物理都不是一個人或一個團隊能夠負擔的,因此我思考,是不是能透過個人創意,在比較簡單的實驗室就能做出特別的東西。」

超快雷射除了應用在固態物理,也逐漸在顯微領域上嶄露頭角。因此高甫仁認為,若超快雷射能夠與光學顯微鏡結合,就有機會做出一番成果。於是在陽明大學的近代光學實驗室裡,高甫仁成功自製出應用超快雷射作為光源的雙光子顯微鏡,「很多以前只是在教科書上看到的非線性光學效應,跟顯微鏡結合後,居然真的實現了;本來看不到的東西,現在直接就看得到。」

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一般使用傳統的螢光顯微鏡時,會採用較高能量、短波長的光子照射樣品,使螢光分子發出低能量、長波長的光子。若使用超快雷射作為光源,就能夠將能量低的光子轉換為高能量的光子,「就像用兩個五塊錢換一個十塊錢,可是兩個五塊錢要在同一時間打到同一個點,普通光源做不到這件事。」雙光子顯微鏡讓研究者可以觀測到深層組織,並降低雜訊干擾。

能量高、亮度高的超快雷射,還可以用來捕捉快速發生的自然現象,就像我們使用單眼相機拍照時,可以調控快門速度來清楚拍攝物體,「機械快門通常可達千分之一秒,電子快門可達萬分之一秒,但如果想要更快的快門,就得從光源下手,例如使用特殊的閃光燈,在百萬分之一秒內凍結影像。」若使用超快雷射,就能抓住兆分之一秒的瞬間。

「我一直對顯微鏡很著迷,做科學不是只有數據,而是能看到很漂亮的圖像、看到想要的東西。」高甫仁真切地說,「如果有一幅影像全世界沒有人拍過,而我是全世界第一個做出來的,就會感到非常振奮。」他說,二十多年前,他第一次看到氮化鎵(gallium nitride)所形成的光電流影像,當下的感覺無可比擬。

科學與藝術

「顯微鏡需要最尖端的科技,呈現的影像又具有藝術性,很少有領域同時具有這樣的特性。」高甫仁認為,顯微鏡所呈現的影像,就像哈伯天文望遠鏡所觀測的宇宙般令人驚豔,即使兩種科技的尺度天差地別,但都是透過光學成像技術映照出前所未見的世界。

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從生物樣品到半導體元件等各種樣本,高甫仁都曾用顯微鏡觀察過,對於光學成像已有自己的一套心得,「所有的光學成像離不開三個原則:挑選與使用光源、如何用光學元件成像,以及如何偵測影像。」

高甫仁也提及,隨著人工智慧(AI)的普及,顯微鏡也已開始採用 AI。現階段顯微攝影已具備快速拍攝大量影像的技術,然而如何分析與處理影像,成為當前各研究人員急欲解決的問題,「AI的運算能力加上深度學習技術,可以分析上千張影像之間的關聯性。」高甫仁認為透過 AI,將能夠補足傳統光學顯微術的不足之處。

此外,高甫仁表示,未來還可能會出現量子光學,掀起另一波的顯微技術革命。「利用量子狀態的相關性,可以讓取像時間大幅縮短。」就像量子電腦可以利用量子位元提升運算速度,解決當前棘手的問題,「利用量子光學,只需要更少的光子,就達到同樣的精準度。」

高甫仁認為,「顯微鏡的目的,就是透過影像連結尖端科學。」影像裡所述說的故事,以及所負載的科學意義,將會持續推動科學家鑽研更新的技術,發現更多前所未見的世界。

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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從昏迷到死亡錯覺:摩托車事故後的科塔爾症候群——《大腦獵奇偵探社》
行路出版_96
・2024/08/24 ・3933字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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摩托車事故後的幻覺

一九八九年十月,二十八歲的股票經紀人,姑且稱之為威爾(Will),發生了嚴重的摩托車意外。他腦部受到重創,陷入昏迷,雖然幾天後恢復意識,但他在醫院裡住了好幾個月,治療腦傷以及其他損傷引起的感染。

到了隔年一月,威爾的復原情況非常良好,已經可準備出院。他的身上有些問題永遠好不了,例如右腿行動困難以及喪失部分視覺。但是最困擾他的問題發生在他的腦袋裡:他相當確定自己已經死了。威爾的母親為了幫助兒子早日康復,帶他去南非度假。但南非的炎熱讓威爾相信這個地方就是(真正的)地獄,因此更加確定自己必定是個死人。母親難以置信地問他是怎麼死的,他說了幾個可能的死因。有可能是血液感染(這是治療初期的風險),也有可能是他之前打黃熱病疫苗之後的併發症。此外他也提出自己可能死於愛滋病,雖然他沒有感染 HIV 病毒或愛滋病的任何跡象。

威爾康復出院,但堅信自己已經死亡。連他母親帶他去南非度假,都被他認為自己身在地獄。 圖/envato

有一種強烈的感覺纏上威爾,揮之不去─他覺得身旁所有東西都……這麼說好了……不是真的。車禍前熟悉的人和地方,他現在都不太認得,所以他愈發覺得自己住在一個奇怪又陌生的世界。連母親都不像真的母親。其實在南非度假的時候,威爾就曾這麼說過。他認為真正的母親在家裡睡覺,是她的靈魂陪伴他遊歷陰間。

喪失現實感:大腦如何捏造非理性的死亡解釋

四十六歲的茱莉亞(Julia)有嚴重的雙相情緒障礙症(bipolar disorder),入院時她相信自己的大腦和內臟都已消失。她覺得她早已不存在,只剩下一副空殼般的軀體。她的「自我」消失了,所以她(無論從哪個意義上看來都)是個死人。她不敢泡澡也不敢淋浴,因為怕自己空空如也的身體會滑進排水孔流走。

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三十五歲的凱文(Kevin)憂鬱的情況愈來愈嚴重,幾個月之後,腦海中的念頭漸漸演變成妄想。一開始,他懷疑家人正在密謀要對付他。接著,他認為自己已經死了,也已經下地獄,只是身體仍在人間。現在這副身體是空殼,裡面一滴血液也沒有。為了證明自己的想法沒錯,他從岳母家的廚房裡拿了一把刀,反覆戳刺手臂。他的家人明智地叫了救護車,將他送進醫院。

科塔爾症候群患者的大腦顯然有問題。發病之前,通常發生過嚴重的神經系統事故(中風、腫瘤、腦傷等等),或出現精神疾病(憂鬱症、雙相情緒障礙症、思覺失調症等等)。不過這些情況導致科塔爾症候群仍屬少見,神經科學家尚未找到明確原因,可以解釋科塔爾症候群患者的大腦為何如此與眾不同。再加上每個患者的症狀都不太一樣,判斷起來更加困難。話雖如此,有些共同症狀或許能提供蛛絲馬跡,幫助我們了解這種症候群。

科塔爾症候群的患者經常說,他們身處的世界莫名其妙變得很陌生。多數人看到自己曾邂逅多次的人事物時,大腦都能點燃辨認的火花,但這件事不會發生在科塔爾症候群的患者身上。舉例來說,患者可能認得母親的臉,但就是莫名的感到陌生。她似乎缺乏某種無形──但重要的─個人特質,所以患者即使看到這個生命中最重要的人,卻無法產生預期中的的情感反應。

患者也可能會有疏離感,彷彿自己是這世界的旁觀者,而不是參與者。術語叫做人格解離(depersonalization)。此外,周遭的一切都散發超現實的氣氛,讓患者相信自己生活在擬真的夢境裡─這是一種叫做喪失現實感(derealization,亦稱失實症)的症狀。科塔爾症候群患者體驗到的陌生感、人格解離、喪失現實感,都會嚴重扭曲他們眼中的現實世界。不難想像這會讓大腦難以負荷。

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大腦碰到如此矛盾的情況會拚命尋找原因。對大腦來說,能夠合理解釋各種生活事件是非常重要的。若找不到合理的解釋,世界很快就會變成無法預測、無法理解,最終變得無法忍受。因此為了清楚解釋所經歷的事情,大腦會無所不用其極。如果在經驗裡出現大腦難以合理解釋的元素,它會退而求其次:自己捏造合理的答案。

每個人的大腦都會這麼做,而且隨時隨地都在做,只是我們察覺不到。例如有研究發現,我們每天做的決定不計其數─從什麼時間吃點心,到要跟誰出去約會──但我們做這些決定時總是不假思索。我們好像大部分的時間都處於自動駕駛模式。可是每當有人問我們為什麼做這樣的決定時,大腦幾乎總能想出好答案來合理化我們的選擇。但有時候,它想出來的答案完全不合理。

有一項研究讓男女受試者看兩名女性的照片,請他們選出比較好看的那位。受試者做出決定之後,研究人員隨即將照片放在他們面前,要他們解釋為什麼選這個人。但受試者不知道的是,研究人員會偷偷調換照片(占比約二十%),要受試者解釋自己為什麼挑中這個(他們明明沒挑中的)人。大多數受試者都沒有識破研究人員的詭計。他們通常不會質疑照片上的人不是自己選的那個,而是當場想出合理的答案,說明為什麼覺得眼前照片上的人比較好看,例如「她看起來很辣」,或是「我覺得她比較有個性」(兩張照片差異甚大,所以受試者不是單純的認錯人)。

這種非刻意的捏造叫做虛談(confabulation),大腦做這件事的頻率比你以為的更高。虛談的原因可能有百百種,但這似乎是大腦遇到自己無法明確解釋的事件時,會使用的策略。神經科學家相信,科塔爾症候群患者的大腦也做了類似的事情。從這個角度來說,科塔爾症候群的起點,是前面提過的幾種狀況(例如創傷、腫瘤等等)導致大腦功能異常。

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大腦合理性檢查機制失靈

大腦功能異常導致現實感喪失與人格解離,進而使患者覺得周遭的一切很陌生,欠缺他們預期中的「真實感」。於是患者的大腦努力理解這樣的經驗,瘋狂尋找合理的解釋。基於不明原因,科塔爾症候群患者容易把注意力轉向內在,認為如果外在經驗不對勁,毛病可能出在自己身上。

結果基於某些更加不明的原因,大腦找到的解釋是他們已經死了、正在腐爛、被邪靈附體,或其他稀奇古怪的、與存在有關的原因。這一連串環環相扣的假設聽起來有點誇張。畢竟,喪失現實感這樣的症狀沒那麼少見;很多人(某些估計高達七十五%)會有類似的─但非常短暫的─喪失現實感的經驗。但有這種經驗的人,幾乎都不會認為自己已經死了。

顯然,科塔爾症候群患者的大腦裡還發生了別的事情。神經科學家相信,或許是重要的合理性檢查機制(plausibility-checking mechanism)沒有發揮作用。大腦偶爾會錯誤解讀生活裡發生的事,但我們通常不會想出一個明顯不合理的解釋。

或許是因為大腦錯誤解讀現實,讓科塔爾症患者對現實理解出現錯覺。 圖/envato

大腦似乎有一套用來評估邏輯的機制,確保我們的邏輯可以通過合理性的檢驗。在多數有過喪失現實感或人格解離等症狀的人身上,這套合理性檢查機制能使他們立刻否決「我感覺到自己脫離現實,是因為我已經死了」的想法;大腦認為這個提議很荒唐,很可能再也不會想起它。但是在科塔爾症候群的患者身上,這套合理性檢查機制顯然壞掉了。大腦將脫離現實的感覺歸因於他們已經死了,這個想法不知為何保留了下來,而大腦也認為這個解釋站得住腳。於是在其他人眼中絕對是妄想的念頭,成了他們深信不移的答案。

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醫生在為科塔爾症候群患者(以及後面會介紹的另外幾種行為古怪的精神障礙患者)尋找腦部損傷時,經常發現腦傷位於右腦。神經科學家因此假設合理性檢查機制位於右腦。大腦分為兩半,叫做大腦半球(cerebral hemispheres)。左腦半球和右腦半球的劃分簡單有力,因為有一道裂縫將大腦一分為二。乍看之下,左右兩邊一模一樣,但受過訓練的神經科學家用肉眼就能看出兩者並非完全對稱。透過顯微鏡觀察,差異更加顯著。因此左腦與右腦的功能有差異或許不足為奇。

長期以來,一直有人拿這些差異做文章,用錯誤的方式來解讀左腦和右腦的不同,以偏概全又過於誇大。例如斬釘截鐵地說,有些人較常使用右腦,也就是「右腦人」,所以擅長創意思考,「左腦人」則比較有邏輯。這是大家耳熟能詳的觀念,但神經科學家認為這只是迷思。實際上,我們使用大腦時不會特別偏左或偏右,而是完整使用兩個半腦。不過有些功能(例如語言的某些能力)會比較依賴某一個大腦半球。所以科塔爾症候群與右腦損傷有關的假設,並非全然不可能。

但科塔爾症候群(可能也包括合理性檢查機制)與右腦的關聯性依然只是假設,只不過許多(但不是所有)神經科學家深入研究過的科塔爾症候群案例,都支持這項觀察結果。無論合理性檢查機制確切位於何處,但在推演患者如何發展出科塔爾症候群的通用模型中,這個假設的機制扮演著重要角色。首先,大腦功能異常造成疏離症狀,例如喪失現實感與人格解離。大腦出於習慣,會先試著為眼前的情況找答案。問題是,仔細檢查並淘汰不合理答案的能力也受損了,於是大腦只好捏造稀奇古怪的答案,告訴自己身體已經死了(或是邪靈附體、正在腐爛等等),而且不會因為這個答案不合理而淘汰它。

有人認為,這種階段性的妄想形成過程也適用於另一些妄想症。這些妄想症的症狀也很古怪,不亞於科塔爾症候群。

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——本文摘自《大腦獵奇偵探社:狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪,100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》,2024 年 7 月,行路出版,未經同意請勿轉載。

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行路出版_96
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行路為「讀書共和國」出版集團旗下新創的出版社,出版知識類且富科普或哲普內涵的書籍,科學類中尤其將長期耕耘「心理學+腦科學」領域重要、具時代意義,足以當教材的出版品。 行路臉書專頁:https://www.facebook.com/WalkPublishing

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她堅信自己已死:中風婦人的幻覺揭開科塔爾症候群的面紗——《大腦獵奇偵探社》
行路出版_96
・2024/08/22 ・2792字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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海爾妲的中風與奇異妄想

十八世紀末,七十歲的丹麥婦人海爾妲(Hilde)正在家中煮飯時,大腦突然缺血,情況不妙。海爾妲運氣很差,因為人類的腦細胞對缺血的耐受度近乎於零。少了血液,神經元(大腦裡的主要細胞)很快就會缺少氧與葡萄糖等必需物質;神經元會在短短幾分鐘內開始死去。若持續缺血,神經元會以驚人的速度消亡──每分鐘死掉將近兩百萬個。這一分鐘內消亡的神經纖維長度可達約十二公里(神經纖維是神經元向外延伸的軸突,負責在細胞之間傳遞訊號)。 簡言之,缺血會摧毀大腦。這種可怕的情況叫做中風,海爾妲中風了,她因此陷入昏迷。

海爾妲的案例細節來自一篇發表於一七八八年的科學論文。這篇論文沒有提到海爾妲的家人對她昏迷四天後醒來做何反應,但可以想見他們應該如釋重負。不過聽到海爾妲堅稱自己是死人,剛剛放下心中大石他們大概再次遭受暴擊。請注意,海爾妲說的不是她有瀕死經驗──看見隧道盡頭的那道光,最後一刻又被拉回人間──不是,她在與家人交談的時候說自己不是活人。

海爾妲並非是因為經歷過頻死經驗,才認定自己已死,而是談話時說自己不是活人。 圖/envato

我們是透過十八世紀瑞士科學家查爾斯.邦納(Charles Bonnet)的文章認識海爾妲的。 邦納是專業律師,但如同那個年代大部分的天才人物,他涉獵多個不同領域,決定投入科學研究就像我們現在決定追新劇一樣輕鬆隨意。令人驚訝的是,儘管態度輕鬆隨意,他的研究可是成果豐碩。

例如,邦納記錄了蚜蟲的無性繁殖過程,率先證實性別不是繁殖的先決條件(園丁都很熟悉也很討厭這種惱人的小蟲子)。他的其他昆蟲學研究,也為發現昆蟲如何呼吸提供重要助力。後來他的興趣轉向植物學,他的研究為後來發現二氧化碳與氧經由葉子進出植物奠定了基礎。以一個沒受過正式科學訓練、研究科學僅是嗜好的人來說,他還算厲害。

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我們運氣不錯,因為邦納也對異常的人類行為有興趣,例如海爾妲。老實說,海爾妲不是她的真名。也有可能是。邦納在描述她的情況時從未提到她的名字。如同科學文獻裡的許多醫學案例,邦納沒有寫下海爾妲的真名大概是為了保護她的隱私。我在此用這個常見的丹麥名字,方便我們討論她。

海爾妲中風之前,心理健康不曾出過大問題,所以她的奇特行為更加令人費解。家人想說服她相信自己並不是死人,畢竟她正好好坐在那兒跟大家講話。她康復了,這應該是對生命心懷感恩的時刻。但海爾妲一點也不開心。她變得暴躁易怒,責怪家人沒有為她舉辦告別式,實在太不像話。她要求家人幫她換裝,把她放進棺材裡,舉辦一場配合她身分地位的葬禮。

大家都希望海爾妲的幻覺會漸漸消失,但她的堅持有增無減,還開始口出威脅。似乎只有順從她的意願才能真正安撫她。她的家人半推半就地同意了。他們用裹屍布包裹她(十八世紀的丹麥顯然流行使用裹屍布),假裝正在為她安排葬禮。海爾妲對裹屍布的包法百般挑剔,用老師的嚴格口吻抱怨裹屍布不夠潔白,最後她終於安穩躺下、漸漸入睡。

家人為她脫掉裹屍布,把她挪到床上,希望這場鬧劇可以到此為止。沒想到海爾妲醒來之後依然故我,立刻堅持自己必須下葬。家人不願意真的把海爾妲埋進土裡(即使只是為了安撫這位吵鬧不休的病人,他們也不肯假裝將她下葬),所以他們只剩一條路可走:等待這奇怪的幻覺自動消失。

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後來幻覺真的消失了──可惜只是暫時的。每隔幾個月,幻覺就會從頭再來一遍,海爾妲深信她已經死了,不明白為什麼只有她看清這個事實。

海爾妲在認知現狀時,對於自己是「已死」的狀態深信不疑。 圖/envato

科塔爾症候群:明明活著,卻堅稱自己死了?

在邦納記錄這個事件之前,科學文獻裡沒有出現過海爾妲這樣的案例。但在那之後,科學文獻收錄了許多類似案例。由於類似案例夠多,我們可以相信海爾妲不是神經學上的偶發特例,這是一種症狀明確的神經疾病,而且症狀或可預測。這種疾病非常罕見,很難預估可靠的發生頻率,但沒有罕見到無人知曉,它的名字是:科塔爾症候群(Cotard’s syndrome)

病名源自法國神經學家朱爾斯.科塔爾(Jules Cotard),他生活於十九世紀下半葉。一八七四年,科塔爾在巴黎近郊的一個小鎮工作,碰到一名患者說自己沒有腦、神經和腸子。她宣稱自己不需要吃東西也能活著,而且感覺不到疼痛。關於疼痛的部分似乎可信:科塔爾的文字紀錄說他「把大頭針深深刺進」她的皮膚裡,她卻毫無反應(和現在相比,十九世紀的醫生不用太擔心醫療糾紛)。

科塔爾稱這位病患為 X 小姐,她的情況不是相信自己是死人,而是認為自己處於某種中間狀態──既非生,亦非死。她擔心自己會永遠困在這種不明不白的狀態裡,所以渴望真的死去。她認為只有活活燒死──雖然缺少有力的證據──才能讓她得到真正的死亡。她試著自己動手證明這個想法,所幸沒有成功。科塔爾對 X 小姐的情況很感興趣,他查找過去有沒有類似案例,沒想到居然找到好幾個。有人說自己正在慢慢腐爛,有人說自己沒有血液或是沒有身體,還有人被拋進永恆的虛無裡,或是處於某種存在的分歧狀態。

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科塔爾認為,他們的症狀屬於同一類疾病。他稱之為否認妄想(délire de negations)。妄想指的當然是患者對明顯虛假的事情深信不疑,科塔爾用否認一詞來形容這些病患最顯著的特徵:他們否認自己擁有(對多數人來說)生存不可或缺的東西。

科塔爾過世幾年後,另一位科學家在寫到否認妄想時,稱這種疾病為科塔爾症候群。從那之後,這種疾病曾被稱為科塔爾症候群、科塔爾妄想症,有時也叫做活死人症候群。科學家大多避免使用「活死人」這個詞,因為自稱死亡只是科塔爾症候群的諸多表現方式之一(而且這種不科學的誇飾用語,大部分科學家一聽就尷尬),前面介紹過的幾種存在狀態反而比較常見。

科塔爾症候群還有許多其他症狀,例如冷漠、感覺變敏感或變遲鈍、感覺不到飢餓或口渴(並因此絕食或脫水)、出現幻覺、焦慮、嚴重憂鬱、自戕、有自殺傾向等,這裡列出的僅是一小部分。患者否認自身存在,這讓他們的病情聽起來像小說情節。

——本文摘自《大腦獵奇偵探社:狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪,100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》,2024 年 7 月,行路出版,未經同意請勿轉載。

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