國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。2019 年底發源自武漢的傳染病正在迅速蔓延，所幸在這資訊流通的時代，取自多位病人的病原體被迅速遺傳定序，也有不少專家根據公開的遺傳序列展開分析，以分子演化學探討疾病的不同面向。
- 疫情瞬息萬變，本文訊息皆來自 2020 年 1 月 29 日之前。
武漢疫情的病毒誕生沒有多久，一開始就能人對人傳播
武漢疫情的元凶是一種冠狀病毒（coronavirus），此一家族的眾多親戚中，之前知道有兩種可以感染人類，就是都在本世紀造成過重大疫情的 SARS 和 MERS。SARS 的全名為 Severe acute respiratory syndrome，中文是「嚴重急性呼吸道症候群」，以症狀命名。MERS 全名為 Middle East respiratory syndrome，中文是「中東呼吸道症候群」，得名於發病地區。
對於造成此次疫情的病毒，世界衛生組織（WHO）暫時使用的稱呼是 2019 novel coronavirus，簡稱 2019-nCoV，中文是「2019新型冠狀病毒」。我認為這名稱寫或唸起來相當拗口，也違反疾病命名的歷史常識，因此大眾媒體、社群網路以及不少專業人士仍然採用地名，稱呼其為「武漢病毒」、「武漢肺炎」，或是改編 SARS 的第一個字 Severe 為 Wuhan 變成 Wuhan acute respiratory syndrome，簡稱「WARS」——優點是「武漢急性呼吸道症候群」描述病徵可謂貼切，縮寫 WARS 還有戰爭的不安暗喻，又因為是縮寫，也不容易直接聯想到武漢。個人認為這個名號方便易讀，在此本文使用這個簡稱。
- 編按：關於病毒命名，有其他不一樣的看法與本篇作者相左，詳見：首批研究出爐！關於2019新型冠狀病毒我們目前知道什麼事？。
回到WARS 本身，它和其餘冠狀病毒一樣是單股 RNA 病毒，基因組全長為 3 萬多個鹼基。遺傳上它與 SARS 的序列相似度是 79.5%；已知最相似的親戚是取自蝙蝠的樣本，達到 96% 一致。1
目前由不同病患體內獲得的 WARS 基因組，彼此間遺傳上的差異極小。由此推論，這批感染不同人體的病毒，皆可以追溯到非常近期的單一來源。
到底有多近期呢？斯克里普斯研究所（Scripps Research）的 Kristian Andersen 根據已經公佈的 27 個病毒基因組，上頭 32 個 RNA 位置的差異，估計它們的共同祖先可以追溯到 10 月 1 日左右。再考慮到第一位已知的感染者在 12 月 1 日發病，由此推論，WARS 或許在 11 月，甚至早在 10 月時已經開始感染人類，經過了一段時間才在 12 月初被注意到。2,3
不同病患的病毒之間非常非常相似，Andersen 由此推論，這些病毒是先由動物感染人類以後，再以人對人傳染。一開始傳染給智人的帶原動物，可能只有一隻個體，或是攜帶同樣病毒的數隻個體；而直接受到動物感染的智人，可能只有一人，或是少數幾人。在初步傳染以後，就不再關動物的事，而是人對人的持續傳播。
Andersen 目前不打算正式發表上述分析，不過他基於分子演化學的推論符合已知線索，所以受到重視，被 Science 新聞訪問與引用。現在我們可以肯定，屢屢受到 WHO 稱讚的中國官方，直到 1 月初的公開說法都是錯誤的，很可能對防疫已經造成無可挽回的負面影響。
病毒起源大概不是武漢的海鮮市場
WARS 疫情爆發後，多數人相信中國官方的消息，認為疫情源頭位於武漢的華南海鮮批發市場（雖名為海鮮市場，不過似乎什麼都賣）。可是 1 月 24 日正式發表的論文指出，其分析的 41 位第一批確診病患中，竟然高達 13 人從頭到尾和市場沒有關係；最令人驚訝的莫過於，在 12 月 1 日發病的第一位已知感染者，竟然也和市場無關！4
武漢當局直到 1 月 10 幾日仍不斷強調：尚未證實病毒有人傳人的能力。若真是如此，那麼在 1 月 1 日封閉海鮮市場，追蹤市場的人流，或許有望能終結疫情。中國官方沒有指明 WARS 源頭是海鮮市場，卻多次表示大部分病患都與市場有關，缺乏病毒會人傳人的證據。然而，中國官方當時應該就有 41 位患者的病史，早就知道某些患者不是在市場內感染，還有其它未知的病源，中國官方卻隱瞞如此關鍵的訊息至少十幾天。
以演化樹和病史的推理之外，還有事後根據實際病例推論出的數字。 1 月 29 日發表的論文，分析武漢在 1 月 22 日之前確診的 425 位病患，估計病毒開始人對人傳播的時間，至少是 2019 年的 12 月中期。5
病毒只能由動物傳人，或是可以由人傳人，是截然不同的應對等級。
假如中國官方早點公佈，WHO 是否還會拒絕啟動國際公共衛生緊急事件（Procedures concerning public health emergencies of international concern，簡稱 PHEIC）呢？事實上，WHO 公開說明時大多採用中國單方面說詞，事後卻有些內容被證實不符合真相；本文作者認為 WHO 本身對局勢毫無判斷力，明顯失職，應當受到嚴厲譴責。
- 編按：WHO 在本文刊出隔日（1/31）正式宣佈將新型冠狀病毒疫情提升為國際公共衛生緊急事件，並強調這項決定並非批評中國對疫情的反應，而是旨在協助開發程度較低的國家，阻止病毒擴散到設施和經驗都不足的地區。
- 延伸閱讀：宣告國際公衛緊急事件有利有弊 歷來僅5次
目前推測 WARS 並非起源於武漢的海鮮市場，或許是有人先在市場外，被動物或被其他人感染後，把 WARS 帶入市場，再傳染給市場內的其他人。可惜至今仍缺乏病毒哪兒來的線索。
2019新型冠狀病毒，有沒有經歷過遺傳重組？
WARS 的來歷目前仍然不清楚，也有不少陰謀論流傳。格拉斯哥大學的 David L Robertson 分析發現，將 WARS 基因組拆開成不同段落各自分析，至少有兩段差異較大；以同一基因組的不同段落建構演化樹，會得到不同的樹形關係。6
假如這番推論正確，亦即 WARS 經歷過遺傳重組（recombination，指遺傳物質片段斷裂，並且轉移位置的現象）。至少三種遺傳上略有差異的蝙蝠舊型冠狀病毒，之間交流遺傳物質以後，才產生所謂的 2019新型冠狀病毒。不過 Robertson 後來又改變看法，到底怎麼回事？
Robertson 一開始的分析指出，WARS 基因組上兩處明顯經歷過重組的片段，一段較長，位於整個基因組中央， 包含到病毒的 ORF1b 基因的兩側（上圖中 11655-20953 那段）；另一段較短，位於基因組前方的 ORF1a 基因之內（下圖中 1680-3014）。
由演化樹可以看出，WARS 基因組位於前方與後方的部分，皆和 2018 年發表，取自中國浙江的兩種品系 ZC45 與 ZXC21 關係最接近，在演化樹上被歸類為一群（左邊與右邊兩棵樹）。但是用基因組中央建構的演化樹（中間的樹），親緣關係卻明顯與兩側有別。這意謂 WARS 基因組的中央，和其他品系發生過一次遺傳重組。7
另一段重組片段相對很短，儘管這段序列也涵蓋於上圖的左邊那棵演化樹之內，卻由於太短而不至於影響整段序列的演化關係。然而倘若單獨拆開來，只用這一小段建構演化樹，如下圖所示，會發現它不只與 ZC45 和 ZXC21，還與另一取自浙江的品系 Longquan-140 被歸為同一群。由此推論，此處也曾經上演過遺傳重組事件。
由此看來，WARS 的基因組在演化過程中並非完全垂直繼承，同類之間至少發生過兩次遺傳重組，有不少成分算是水平轉移而來。Robertson 這番推論本身無誤，然而判斷各品系間的親戚關係，會受到已知資訊的影響。
在 Robertson 完成上述分析以後，中國團隊上傳尚未通過同儕審查的論文初稿，當中報告採樣自雲南，中菊頭蝠（Rhinolophus affinis）的品系 RaTG13。比起已知樣本，這種蝙蝠體內取得的冠狀病毒遺傳上和 WARS 更加相似。
Robertson 因此改變原本的看法，認為 WARS 既然有位雲南的最近親，那麼只看 WARS 此一品系的演化，似乎就不再需要考慮重組的角色；因為 WARS 和 RaTG13 分家以後，應該沒有再經歷過任何重組事件。這個案例告訴我們，科學證據與時俱進，即使根據已知資訊做出當下完全正確的推論，也可能由於更新資訊需要再修正。
WARS 遺傳上最近的親戚住在蝙蝠體內，它原本或許也是；不過傳染到智人的過程中，仍然可能牽涉至今未知的中間宿主。
順帶一提，前幾天有篇搶快出風頭的論文，指稱中間宿主是「蛇」，但是其切入問題的思維以及分析方法都完全錯誤。假如目的是討論疫情，那個研究完全沒有提到的價值。
假如真的對蛇蛇有興趣，中文可以看這邊的討論《WARS分子演化研究，沒有證據跟蛇有關係》。Andersen 則有進一步分析《nCoV-2019 codon usage and reservoir (not snakes v2)》，發現該論文從使用的資料來源就有問題，整個從頭到尾錯的非常離譜。
提及蛇的論文經過完整同儕審查，仍然錯得離譜。平時同儕審查就不保證論文內文無誤，在疫情蔓延，期刊處理與發表都搶快的當下，即使經過同儕審查，論文從標題、分析方法，到結論，也更可能出現各方面的問題。儘管是正式發表的論文，我們也不該照單全收，還是要保持判斷力。
WARS的感染方式與治癒希望
WARS 的親戚 SARS 感染智人時，有個基因 ACE2（全名 Angiotensin converting enzyme II）非常關鍵。對武漢病毒的初步測試指出，WARS 也是靠著 ACE2 感染人類細胞；有 ACE2 受器的體外細胞株會被感染，沒有的則不會被感染。
好消息是，假如 SARS 和武漢病毒的進攻細胞的機制類似，之前研發針對 SARS 的藥物，有機會直接應用到新的病毒。除此之外，各路專家也正在賣力研發不同原理的治療方式，與不斷擴大的疫情賽跑。8, 9
劃重點：
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- 隨便啦大家開心就好的肺炎同義字：2019-nCoV、2019新型冠狀病毒、武漢肺炎、武漢病毒、WARS⋯⋯
- WARS 為冠狀病毒，是 SARS 的親戚，原本應該住在蝙蝠體內
- 已知遺傳上最近的親戚住在雲南
- 人類病源來自未知的單一起源，距今可能不到四個月，一開始就能人傳人
- 武漢的華南海鮮市場不是起源地
- 感染人類的方式與 SARS 類似，或許有助於尋找治療方法
參考文獻
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- Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin
- Clock and TMRCA based on 27 genomes
- Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally
- Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … & Cheng, Z. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.
- Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia
- nCoV’s relationship to bat coronaviruses & recombination signals (no snakes) – no evidence the 2019-nCoV lineage is recombinant
- Hu, D., Zhu, C., Ai, L., He, T., Wang, Y., Ye, F., … & Zhu, J. (2018). Genomic characterization and infectivity of a novel SARS-like coronavirus in Chinese bats. Emerging microbes & infections, 7(1), 1-10.
- Scientists are moving at record speed to create new coronavirus vaccines—but they may come too late
- Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。
狐禪
jemmy7755
