「黑死病」再現？談鼠疫的流行病學與防治追蹤──《科學月刊》

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 文／Heidi
• 本文編譯自《Science’s 2022 Breakthrough of the Year: A telescope’s golden eye sees the universe anew》

接續上篇：2022 年《Science》年度十大科學突破（上）：持續進化的 AI 與韋伯太空望遠鏡

看過 2022 年十大科學突破的前五項後，你是否迫不及待想知道另外五項呢？讓我們繼續看下去吧！

多發性硬化症的元兇：EBV 病毒

多發性硬化症（Multiple sclerosis）是一種中樞神經系統疾病，初期症狀只有視力模糊、手腳麻木、走路不穩等，到了後期便逐漸讓病患喪失視力、無法說話和行走。

• 延伸閱讀：免疫細胞誤擊友軍造成神經「短路」！——症狀千變萬化的多發性硬化症

長久以來，科學家懷疑多發性硬化症的元兇是「人類疱疹病毒第四型病毒」（EBV）。這種病毒主要透過唾液傳播，幾乎每個人一生中都會感染到，然後病毒會潛伏在白血球中。雖然患者大多都有 EBV 抗體，但 95% 的健康成年人也有，難以作為判定依據。

然而，今年 1 月刊載在《Science》的研究指出，感染 EBV 將導致罹患多發性硬化症的風險增加 32 倍。另一篇《Science》研究也發現潛伏在白血球中的病毒可能會「甦醒」，而病毒的其中一種蛋白質，會誘使免疫系統攻擊中樞神經細胞。

這些新發現給了科學家開發疫苗的方向。目前，有一種 EBV 疫苗正在進行臨床試驗，要是數據顯示疫苗有效，那麼在未來，多發性硬化症或許就能像小兒麻痺一樣，從此絕跡。

• 延伸閱讀：小兒麻痺疫苗的誕生——沙克誕辰｜科學史上的今天：10/28

美國簽署《降低通膨法案》，搶救發燒的地球

今年 2 月，聯合國 IPCC 第六次評估報告指出，若是全球平均升溫超過 1.5°C，各地都將出現多種極端氣候災害，部分地區也將不再適合人類居住。

• 延伸閱讀：IPCC 最新氣候變遷報告說了什麼？更熱的地球與更脆弱的人類

8 月，美國總統拜登（Joe Biden）簽署了《降低通膨法案》（Inflation Reduction Act），試圖從綠能、醫療、稅收等三大面向解決通貨膨脹的問題，同時減少溫室氣體排放，堪稱美國史上最重要的氣候法案。

身為全球第二的溫室氣體排放國，美國將在未來 10 年撥出 3690 億美元，投入綠能、電動車、核能發電等產業，目標是在 10 年後（2032 年）將溫室氣體排放量降低到 2005 年的 40%。

目前，全球平均升溫（相較於工業革命前）來到 1.2°C，而且今年的溫室氣體排放量仍持續上升，沒有下降趨勢。許多氣候科學家都認為升溫幅度必然超過《巴黎協定》規範的 1.5°C 上限，因此我們都需要盡快採取更多行動保護地球。

• 延伸閱讀：巴黎協定 5 年了，來看看它有沒有好好運作

逃過黑死病的方法，竟然是遺傳？

700 年前，橫行歐洲的黑死病殺死了 1/3 到 1/2 的人口。關於那些倖存者，科學家好奇了很久，想知道他們當初是如何逃過一劫，以及黑死病究竟帶來了什麼影響。

• 延伸閱讀：花粉揭秘：黑死病災情，歐洲各地很不一樣

今年 10 月， ㄧ篇《Science》的研究顯示倖存者體內可能有基因變異，提升他們對鼠疫桿菌（Yersinia pestis）的免疫反應。團隊分析了 500 多具遺骨中的古代 DNA，發現在英國倫敦爆發黑死病後，倖存者體內有 245 處的基因都有出現變異。

在這些 DNA 裡，內質網胺肽酶 2（ERAP2）引起了科學家的注意。這種蛋白酶有兩種變體：一種是完整尺寸，另一種較短，但都可以幫助免疫細胞識別、對抗病毒。科學家發現，遺傳完整尺寸 ERAP2 的人類存活機率是 2 倍，因為他們能夠生成更多細胞激素，協助免疫系統對抗鼠疫桿菌。

• 延伸閱讀：發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者—— 2020 唐獎生技醫藥獎

如今，約有 45% 的英國人體內還存有完整尺寸的 ERAP2 變體，但代價就是 ERAP2 也會增加罹患克羅恩病（Crohn’s disease）和類風濕性關節炎等自體免疫性疾病的風險。

碰！NASA 撞歪小行星！

多年來，NASA 持續監測直徑超過 0.5 公里的近地小行星，並且透過「雙小行星重定向測試計劃」（DART）研究多種讓小行星偏離軌道的方法。

• 延伸閱讀：披著喜劇外皮的警世寓言：《千萬別抬頭》背後的科學真相

今年 9 月，NASA 讓 DART 飛行器以 22,530 公里的時速撞擊小行星 Dimorphos，讓 Dimorphos 更靠近它繞行的另一顆小行星 Didymos，縮短了 32 分鐘的公轉週期，比 NASA 原先設定的目標還要高出 26 倍。

目前為止，天文學家估計軌道與地球軌道相交的近地小行星有 25,000 顆，大小都足以摧毀一座大城市。雖然行星防禦系統（Planetary Defense）尚未建構出完整情報，但針對人類首次改變天體運行的壯舉，NASA 署長表示「這是行星防禦任務的分水嶺，也是人類文明的分水嶺」，有助於降低小行星或隕石撞到地球的機率。

• 延伸閱讀：Just Look Up！小行星監測系統「哨兵」全面升級

從永凍土提取環境 DNA，重建古代生態系統

以往普遍認為 DNA 的保質期約為 100 萬年，但在今年 12 月，科學家從北極寒漠的永凍土中，提取了 200 萬年前殘留至今的環境 DNA 片段。透過分析這些片段，科學家還原了格陵蘭東北部皮里地（Peary Land）約 200 萬年前生態系統的樣貌。

英國劍橋大學研究顯示，在 200 萬至 300 萬年前，皮里地的平均氣溫比現在高 11℃ 至 19℃。從 5 處沉積層中提取的 41 個 DNA 片段，證實了當時有楊樹、樺樹、崖柏和各種針葉樹，也有野兔、旅鼠、馴鹿、囓齒動物，以及 1 萬年前滅絕的大象近親——乳齒象。過去從來沒有科學家料到乳齒象的活動範圍竟然延伸到那麼遠的北方。

可惜的是，因為缺少脊椎動物的化石，目前還不清楚確切的生物群落組成，但這項研究證明了利用環境 DNA 追溯 200 萬年前的古生物是可行的，而這也有助於科學家進一步探討生物和環境的演化。

• 延伸閱讀：不用觀落陰，DNA 帶你重回人類大歷史現場 ——古代 DNA 追追追（上）
• 延伸閱讀：啊～追著你的人、追著你從哪來、追著你的發展歷史——古代 DNA 追追追（下）