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大數據看出端倪!? RNA轉錄編輯機制是基因突變的豬隊友還是神救援?

PanSci_96
・2019/11/25 ・1942字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 576 ・九年級
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DNA 是由四種核苷酸 A、C、G、T 所組成,這四個「密碼」的排列順序也蘊藏遺傳的訊息。這些訊息需先轉錄成 RNA,再編輯轉譯成蛋白質,才能運作生命機制。

為何某些有害突變能在演化中保存至今?

過去相關研究在討論基因突變的致病性時,未曾考慮過 RNA 編輯機制的影響。

近期,中央研究院基因體研究中心莊樹諄研究員團隊,將生物資訊結合大數據分析,探討「A-to-G RNA編輯 (RNA editing) 機制」註1與基因突變的關係——「在判斷基因突變的危害性時,也應考量 RNA 轉錄資料」。

莊樹諄表示,A-to-G RNA 編輯機制的正常與否,和自閉症、癲癇及阿茲海默症等複雜的神經疾病有密切相關,此研究結果將有助於瞭解相關疾病,可望減少探討基因突變時對其致病及危害程度的誤判。此研究已於今 (2019) 年 9 月發表於《基因體研究》(Genome Research)。

「RNA 編輯機制」 是豬隊友還是神救援?

基因突變即是基因中的 A、C、G、T 排列發生變異。

如果某個位置本應是「A」,卻變成「G」,即是發生「A/G 點突變」。如果突變發生在重要的基因位置,影響到後續產生的蛋白質功能,便會對生命體造成危害。而 A-to-G RNA 編輯機制可以在 DNA 轉錄成 RNA 時,將RNA中的「A」,轉換成「G」。

莊樹諄因此好奇,這套機制對 DNA 上的 A/G 基因突變而言,究竟是提油救火的「豬隊友」,還是雪中送炭的「神救援」?

他大膽假設:A-to-G RNA 編輯機制,可使某些 A/G 點突變的危害性下降。

研究團隊首先整合了 447 位不同人類個體的 DNA 及 RNA 序列資料,進行大數據統計與演化分析,並評估 A/G 點突變的危害程度、在群體中的發生頻率,及其與 A-to-G RNA 編輯機制間的關係。接著,再深入分析「千人基因體計劃」(1000 Genomes Project) 蒐集到逾 2000 人的 DNA 序列資料後證實:

A-to-G RNA 編輯事件確實和 A、G 兩種核苷酸的發生率有關,尤其當 A/G 點突變所造成的危害越大,相關性就越大。

RNA 編輯機制與基因突變的關係

分析結果顯示,基因突變危害的程度跟 A-to-G RNA 編輯機制密切相關:

  1. 當 A 突變成 G (A→G),而且這樣的點突變有害時,A-to-G RNA 編輯機制便會受到抑制;而當 G 突變成 A (G→A),且突變有害時,該機制的發生率則明顯提高。
  2. 當 A→G 突變越有害,該突變的所佔比率就越低;而當 G→A 突變越有害,G→A 所佔比率則越高(下圖)。

    當錯義突變越是有害時,A→G 突變所佔比率越低,而 G→A 突變所佔比率則越高。圖/中研院提供
  3. 經由 A-to-G RNA 編輯機制的辨識序列 (ADAR motif)註2 分析顯示,若 G→A 突變發生在 DNA 的位點越重要,亦即該突變越危害,則該點發生 A-to-G RNA 編輯機制的可能性也會越高 (下圖)。

    圖二、A-to-G RNA 編輯機制的辨識序列 (ADAR motif) 出現率和突變危害程度的比較。圖/中研院提供

從以上結果可推測,當 A→G 突變對生命有害時,生命體就降低 A-to-G RNA 編輯機制發生率,以減少A變成G;相反地,如果造成危害的是 G→A 突變,A-to-G RNA 編輯機制就可能會「神救援」,把原本有害的 A,回復為 G。

莊樹諄表示,本次研究成果有賴大數據、生物資訊與堅實的演算邏輯推導(下圖)。

本研究所需的知識背景雷達圖。一個理想的生物資訊團隊極需要「理工」與「分子生物學」背景的同仁緊密合作。歡迎具備上述任一背景的同學加入嶄新的生物資訊世界。

在人類 DNA 序列上 30 億個鹼基被解碼之後,科學家得以藉此探索人體內各種生命機制的變化與 DNA 之間的關係。這些大量且多樣的定序資料,若經過大數據的處理,可以協助醫療診斷的判讀,因此,生物資訊分析愈形重要。

圖四、莊樹諄研究團隊。(中為莊樹諄,右二為論文第一作者麥德倫)

註解:

  1. A-to-G RNA 編輯事件常見於多細胞生物,其功能造成的影響是好是壞在學界仍有爭議。它一方面有機會增加序列多樣性,讓蛋白質產生新功能,另一方面也可能使蛋白質功能受損而導致「錯義突變」。許多研究顯示,這個機制的失調和自閉症、肌萎縮側索硬化症、顛癇、阿茲海默症等神經疾病有關。莊樹諄團隊除了開發新的 A-to-G RNA 編輯事件尋找方法 (ICARES) 之外,也對 A-to-G RNA 編輯事件在不同多細胞動物間做了廣泛的探討。(詳見 2018 年發表在 Genome Biology and Evolution 的論文:https://academic.oup.com/gbe/article/10/2/521/4774976
  2. A-to-G RNA 編輯機制是透過「ADAR 蛋白質」得以運作,而本分析即是透過 ADAR motif 來預測 A-to-G RNA 編輯機制是否發生。
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「放開那個血紅蛋白!」一氧化碳中毒有解藥了?
valerie hung
・2016/12/22 ・1197字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 540 ・八年級
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  • 圖/Javiera Y.@flickr, by CC 2.0

每到冬季,大家把門窗緊閉,又把陽台的熱水器催落去,因氧氣燃燒不完全導致的「一氧化碳中毒」意外就開始頻傳。根據內政部消防署,光是在 2016 年 1 月底,因為霸王寒流來襲,3 天連續發生 13 件一氧化碳中毒事故,造成 37 人受傷。

由於無色無味的一氧化碳(carbon monoxide)與負責運輸氧氣的血紅蛋白的親和力,比氧氣和血紅蛋白的親和力大 200~ 300 倍。一旦血紅蛋白選擇投入一氧化碳的懷抱(咦),導致人體缺氧,症狀輕則頭痛暈眩,嚴重得話會心神混亂甚至失去意識。

部分蛇毒及氯氣中毒等都已有解藥,但如果發生一氧化碳中毒,醫院只能盡快透過氧氣罩或高壓氧艙,讓患者花上幾十分鐘或幾個小時吸入大量純氧,加速排除體內的一氧化碳,但以上兩種方法的效果都有限,且患者還得撐到被送入醫院的高壓氧艙為止。而最近科學家可能找到更有效的新解藥?

一氧化碳
一氧化碳結構圖

今(2016)年一月底,匹茲堡大學的生物醫學團進行了一場實驗,先讓實驗小鼠吸入連人類都足以致命的高濃度一氧化碳,當小鼠出現一氧化碳中毒的症狀之一「低血壓」時(當血中一氧化碳含量達 30-40%,會出現血壓下降、脈搏加快、嘔吐等症狀,濃度再提升就可能心智混亂,失去意識),研究團隊立刻透過靜脈導管輸送研究團隊開發的解藥。隨後,老鼠的血壓逐漸回升。

這可能是首次科學界發現了一氧化碳中毒的解藥。

目前相關研究內容已刊登於 12 月初出版的醫學期刊《科學轉譯醫學》(Science Translational Medicine),這種解藥名為「神經珠蛋白」(neuroglobin,簡稱 Ngb),是一種可在大腦和視網膜中發現的蛋白質。

重症醫師馬克.可雷德溫(Mark Gladwin)領導的匹茲堡大學研究團隊原本在研究神經珠蛋白的功能,意外發現這些分子時時刻刻都帶著一氧化碳。「原本我還覺得要額外花功夫移除一氧化碳很麻煩,但當 2012 年有位同事問一氧化碳中毒的解藥時,我才了解我的實驗室可能找到了答案。」

研究團隊造出一種突變種神經珠蛋白 Ngb H64Q,其吸附一氧化碳的緊密度,是一氧化碳附著在血紅素上的 500 倍,「它甚至可以從血紅蛋白手上橫刀奪愛搶下一氧化碳。」

在一般狀況下,一氧化碳中毒者想自然從體內排除至少一半的一氧化碳得等上 320 分鐘,即使透過百分百純氧治療也得等上 74 分鐘,但預估運用此種新治療法,只要 23 秒鐘。

一氧化碳在體內待得越久,就可能對神經與心血管系統造成更多傷害,所以如何快速安全的移除一氧化碳是科學家的目標。目前匹茲堡大學研究團隊還需要做更多的研究,確保神經珠蛋白用在老鼠、大型哺乳類的安全與效率,然後才能進入臨床實驗階段。

 

參考資料:

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腎臟病又遇高血磷來搗亂,新型口服劑幫幫忙
活躍星系核_96
・2016/09/09 ・872字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 568 ・九年級
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  • 掃描式電子顯微鏡下的 Mg-Fe-Cl 磷結合劑粉末。圖/中興大學提供。

在台灣 20 歲以上的慢性腎臟病盛行率約 10%,高達 203 萬人!

這群患者因為腎臟的代謝功能出狀況,無法正常排出身體內的磷,使得血液裡的磷酸根離子增加,出現高血磷的症狀。對於正進行血液透析之腎臟病患而言,高血磷症會增加病患住院率及心血管病變死亡率,目前除了透過限制磷攝取量之外,就需要適當的利用磷結合劑控制血磷濃度。

早期的磷結合劑含有鈣或鋁,長期服用可能導致心血管、軟組織鈣化等副作用,且鋁離子沉積已被證實與腦病變有關。目前最新型的磷結合劑雖不含鈣或鋁,但價格昂貴,且有磷吸收能力不佳,或雖具高吸收磷能力但卻有令患者不適等副作用。

中興大學材料系教授汪俊延與博士生龍永豐成功開發「Mg-Fe-Cl 奈米層狀雙氫氧化物新型口服磷結合劑」,證實可降低血液中血磷濃度、尿素氮(BUN),以及血清肌酸酐(creatinine)等指數。未來在動物與人體試驗成功後,將可嘉惠慢性腎臟病患者。本項研究成果已發表於 2016 年 9 月 1 日出版的 Nature 子刊物 Scientific Reports

新型口服磷結合劑成效示意圖
新型口服磷結合劑成效示意圖。圖/中興大學提供。

汪俊延表示,本研究開發之 Mg-Fe-Cl 奈米層狀雙氫氧化物,對磷酸根離子的吸收具有良好效果,在模擬腸胃道環境的 pH 條件與時間下,可有效且穩定吸收 65% 磷酸根離子,並經陽明大學牙醫系教授黃何雄及博士後研究員孫瑛穗證實無潛在的細胞毒性。本研究下一階段將與興大獸醫系教授賴政宏進行長期動物實驗,以探究 Mg-Fe-Cl 奈米層狀雙氫氧化物於生物體之學理機制與安全性。

汪俊延補充,研究團隊開發 Mg-Fe-Cl 奈米層狀雙氫氧化物的製備方式亦有新的突破,材料的合成效率與速度比傳統的共沉法更為迅速,可節省數十小時至數天的後處理時間。

新型口服磷結合劑製程
新型口服磷結合劑製程。圖/中興大學提供。

 

本文改寫自中興大學新聞稿。

原始論文:Yung-Feng Lung et al., Synthesis of Mg-Fe-Cl hydrotalcite-like nanoplatelets as an oral phosphate binder: evaluations of phosphorus intercalation activity and cellular cytotoxicityScientific Reports 6, article number: 32458 (2016), doi:10.1038/srep32458

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就是愛吃魚鰭!台灣本土魚糙體銳齒鰕虎的食鰭天性
活躍星系核_96
・2016/10/17 ・1240字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 494 ・六年級
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  • 這是台灣學界第一次發現食鰭魚類的學術發表,也是首次證實台灣本土魚種「糙體銳齒鰕虎」(Smilosicyopus leprurus)食用其它魚種魚鰭的紀錄。。圖/周銘泰攝影

你或許知道人類會食用鯊魚的魚鰭(魚翅),但你能想像有些魚會咬下其他魚的魚鰭,作為食物嗎?今(2016)年八月,國立中山大學海洋科學系與台灣海洋科技研究中心共同發現「糙體銳齒鰕虎」(Smilosicyopus leprurus)是種會吃、而且愛吃魚鰭的魚 。

國立中山大學海洋科學系助理教授廖德裕。圖
國立中山大學海洋科學系助理教授廖德裕。圖/中山大學提供

研究主持人、國立中山大學海洋科學系助理教授廖德裕表示,研究團隊前後共花四年時間,在台東山裡的小溪發現這種會吃魚鰭的魚——糙體銳齒鰕虎(一般俗稱微笑黃瓜鰕虎,據說是因為牠上揚的嘴角和類似小黃瓜的身形而得此名)。他們從野外觀察到水族箱飼育,發現食鰭是糙體銳齒鰕虎的天性,也從野外捕捉到的個體腸胃道中,具體發現魚鰭的殘留,更拍攝到豢養條件下咬掉孔雀魚魚鰭的事證影片。

根據廖德裕教授研究團隊以立體 3D 掃描顯示,糙體銳齒鰕虎口腔中有密而緊鄰如切割刀的犬齒,這種齒形恰與已知的食鰭魚類相同,更能間接證明糙體銳齒鰕虎的牙齒具有切斷魚鰭的能力。相較與牠親緣關係密切的環帶瓢眼鰕虎(俗稱環帶黃瓜鰕虎),則牙齒稀疏也沒有食鰭的行為。

  • 咬掉孔雀魚魚鰭的事證影片
圖左為糙體銳齒鰕虎(Smilosicyopus leprurus),圖右為近親環帶剽眼鰕虎(Sicyopus zosterophorum)。圖 / 和友攝影
圖左為糙體銳齒鰕虎(Smilosicyopus leprurus),圖右為近親環帶剽眼鰕虎(Sicyopus zosterophorum)。圖 / 和友攝影,中山大學提供

廖德裕表示,糙體銳齒鰕虎屬於鰕虎科魚類,鰕虎科廣泛分佈在全世界亞熱帶各水域,且大多為不超過 10 公分的小型魚類,約人類一根小指長,重量為 3 至 5 公克,種類數量繁多,至少有 2000 種以上。

以往的認知,鰕虎魚具有領域性,會攻擊接近領域內的生物,一般在纏鬥下會咬鰭或身體,但沒有吞食的情況,而且魚鰭鰭條不會被咬斷,僅鰭膜破裂。不過,糙體銳齒鰕虎則不然,即使沒有入侵其領域,牠也會從受害者後方伏擊,咬一口魚鰭並且吞食。

魚類食鰭現象一般並不常見,縱使會食用魚鰭,但通常主要食物仍是水生昆蟲,全球研究調查報告顯示食鰭魚類多為非洲淡水魚種。此次台灣的科學發表,引起各地魚類研究人員與水族愛好人士的關注。

糙體銳齒鰕虎是水族界的嬌客,雖然體色不如一般觀賞魚鮮艷,但由於族群量稀少,因此獲得水族愛好人士的青睞,此次論文發表也起源於水族人士對於糙體銳齒鰕虎的行為觀察。2010 年,廖德裕博士留學瑞典期間,與《台灣淡水及河口魚圖鑑》一書作者周銘泰先生聊到糙體銳齒鰕虎,當時周先生提到糙體銳齒鰕虎養在缸子裡會咬同缸其它魚類的尾巴,無一倖免,但同種都沒事。當時廖博士就想,這會不會是食鰭魚類?回台後便著手採樣進行研究,配合缸子裡的觀察與齒型比較,終於發現糙體銳齒鰕虎是食鰭魚類。

(本文改寫自中山大學新聞稿)

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