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癌症免疫療法在台灣:免疫檢查點抑制劑的使用現況簡介

Jaffer Yang
・2019/11/26 ・3369字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 638 ・十年級

癌症的治療是近幾年醫學研究的一大重點,其中,又以「癌症免疫療法」被視為近幾年的一大突破。關於免疫療法的原理,尤其是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)的原理與優缺點,我們已在上一篇〈免疫療法:讓癌症治療不再傷敵一千自損八百〉有所介紹。接下來本文中要來談談現行實務上,在台灣看得到的相關療法現況,以及未來可能的走向。

台灣已核准上市的免疫檢查點抑制劑有哪些?

截至 2019 年 10 月,台灣衛福部已核准上市的免疫檢查點抑制劑有這三類共六種:

類型 學名 中英文商品名
Anti-PD-1 Pembrolizumab 吉舒達,KEYTRUDA
Nivolumab 保疾伏,OPDIVO
Anti-PD-L1 Atezolizumab 癌自禦,TECENTRIQ
Avelumab 百穩益,BAVENCIO
Durvalumab 抑癌寧,IMFINZI
Anti-CTLA-4 Ipilimumab 益伏,YERVOY

以上有很多眼花撩亂的複雜英文名詞,不過概念上其實很簡單:

anti-PD-1 / anti-PD-L1 是同一條免疫檢查點路徑(差異是 anti-PD-1 作用在免疫細胞,anti-PD-L1 在癌細胞);anti-CTLA-4 則是另一條路徑。這些藥物都能夠解開癌細胞對免疫系統的封印,來達到治療癌症的效果。

目前於台灣可應用的癌症種類

接著重點來了,並「不是所有癌症」都被核准使用這些免疫檢查點抑制劑。因為必須先有充份的療效與安全性數據,食藥署才會核准能夠使用的適應症。

臨床試驗的數據越多,則越能佐證這是有效或無效的藥物。圖/pixnio

這些數據還得仰賴負責研發的藥廠們各顯神通,進行不同癌症的臨床試驗、完成數據累積才能達成。基本上薑是老的辣,推出時間越久的藥品,通常能取得的適應症會越多。

不同免疫檢查點抑制劑的適應症整理於下表,資料截至 2019 年 10 月台灣衛福部的資料(未來可能會陸續增加)。這裡需要多提醒一下,除了符合的「適應症」也就是癌症種類外,目前資料上提及的各種癌症,也都有必須符合的資格條件才能使用,可以詳見文末參考資料中的連結。假如不符合這些資格,就屬於仿單標示外使用(off-label use),需要與醫師充分溝通與討論,作出最適當的治療決策。

類型 學名 適應症(各種癌症有不同的治療資格條件)
Anti-PD-1 Pembrolizumab 1. 無法切除或轉移性黑色素瘤
2. 晚期非小細胞肺癌
3. 典型何杰金氏淋巴瘤
4. 晚期頭頸部鱗狀細胞癌
5. 晚期泌尿道上皮癌
6. 晚期胃癌
7. 原發性縱膈腔 B 細胞淋巴瘤
8. MSI-H(dMMR)實體腫瘤(含大腸直腸癌)
9. 晚期肝細胞癌
10. 晚期子宮頸癌
Nivolumab 1. 無法切除或轉移性黑色素瘤
2. 黑色素瘤之輔助治療
3. 晚期非小細胞肺癌
4. 晚期腎細胞癌
5. 晚期頭頸部鱗狀細胞癌
6. 典型何杰金氏淋巴瘤
7. 晚期泌尿道上皮癌
8. 無法切除的晚期或復發性胃癌
9. 晚期肝細胞癌
10. 轉移性 MSI-H(dMMR)大腸直腸癌
Anti-PD-L1 Atezolizumab 1. 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌
2. 局部晚期或轉移性非小細胞肺癌
3. 晚期三陰性乳癌
Avelumab 1. 轉移性默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)
Durvalumab 1. 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌
2. 局部晚期非小細胞肺癌
Anti-CTLA-4 Ipilimumab 1. 無法切除或轉移性黑色素瘤
2. 晚期腎細胞癌
3. 轉移性 MSI-H(dMMR)大腸直腸癌

啟用免疫檢查點抑制劑治療的時機?

癌症治療十分複雜,不同癌症或是不同患者之間的差異也很大,因此應該要將免疫檢查點抑制劑這項新方法視為對抗癌症的其中一項武器。越來越多研究也顯示,免疫檢查點抑制劑有機會在第一線治療漸漸展露頭角,效果更勝傳統的化學治療,因此國際的癌症治療指引也隨著這些研究證據而改進,並定義出哪些患者族群較適合在第一線使用。

免疫檢查點抑制劑雖效果卓越,但仍需評估患者是否屬於第一線治療的族群。圖/pxhere

以2019 年最新的歐洲治療指引(ESMO Guidelines)對於「轉移性非小細胞肺癌」的建議為例,在排除一些致癌基因突變的條件後,最重要的是評估「PD-L1 表現量」。假如是 PD-L1 ≥ 50% 第一線治療就適用 anti-PD-1 的 pembrolizumab,但如果低於 50% 以化學治療或是化學治療合併免疫檢查點抑制劑作為第一線較為恰當。

2017 年 ESMO Open 的文獻8與2019 ESMO Guidelines9,其建議的簡易治療流程圖如下,可以更加理解 PD-L1 表現量在此類治療中是影響治療決策的關鍵角色。

作者製圖

貴松松的治療法,健保有哪些給付規定?

台灣健保為了將錢花在刀口上,因此對於所費不貲的免疫檢查點抑制劑有不少給付限制,但這些都是為了找出真的已無藥可治,以及最能獲益於治療的患者族群。截至 2019 年 10 月有給付的藥物只有「atezolizumab、nivolumab、pembrolizumab」這三個,並且也有限制給付的適應症,如下表。

給付藥品 給付適應症
Atezolizumab 1. 晚期鱗狀非小細胞肺癌第二線用藥
2. 晚期非小細胞肺腺癌
3. Platinum 類化學治療失敗,有疾病惡化的局部晚期無法切除或轉移性泌尿道上皮癌
4. 無法接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌
Nivolumab 1. 無法切除或轉移之第三期或第四期黑色素瘤
2. 晚期鱗狀非小細胞肺癌第二線用藥
3. 晚期非小細胞肺腺癌
4. 典型何杰金氏淋巴瘤
5. Platinum 類化學治療失敗,有疾病惡化的局部晚期無法切除或轉移性泌尿道上皮癌
6. 二線(含)以上化學治療均失敗之轉移性胃腺癌
7. 晚期腎細胞癌
8. 晚期或轉移性肝細胞癌
9. 復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌
Pembrolizumab 1. 無法切除或轉移之第三期或第四期黑色素瘤
2. 晚期鱗狀非小細胞肺癌第二線用藥
3. 晚期非小細胞肺腺癌第三線用藥
4. 轉移性非小細胞肺癌第一線用藥
5. 典型何杰金氏淋巴瘤
6. Platinum 類化學治療失敗,有疾病惡化的局部晚期無法切除或轉移性泌尿道上皮癌
7. 無法接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌
8. 二線(含)以上化學治療均失敗之轉移性胃腺癌
9. 復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌

除了藥品及適應症的給付限制,患者還得符合以下這三大項條件:

  1. 無法接受化學治療、標靶治療,或者治療無效的患者
  2. 體能狀態良好、心肺與肝腎功能等符合數值
  3. 生物標記符合數值(評估 PD-L1 表現量)

符合條件者,還需要醫院協助申請資格審查(有名額管控),通過審查後才能開始獲得健保給付。此外,用藥後的每三個月,主治醫師須向健保署回報患者的治療反應結果,如果有效才可持續給付(總療程以 52 週為上限);但如果無效或惡化,將停止給付。

這些規定總結來說,即為符合條件、審核通過、且治療有效者,最長可取得約一年的健保給付。

免疫檢查點抑制劑正在研究中的癌症種類

為了擴展免疫檢查點抑制劑的適應症,各大藥廠的相關臨床試驗正在如火如荼的展開,下表列舉台灣已核准之免疫檢查點抑制劑正在進行試驗的癌症種類:

類型 學名 發展中的癌症種類
Anti-PD-1 Pembrolizumab 小細胞肺癌、腎細胞癌、鼻咽癌、胸膜間皮瘤、三陰性乳癌、食道癌、多發性骨髓瘤
Nivolumab 間皮瘤、轉移性亮細胞腎癌
Anti-PD-L1 Atezolizumab 卵巢癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、前列腺癌
Avelumab 非小細胞肺癌、泌尿道上皮癌、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、腎細胞癌、胃癌
Durvalumab 鱗狀細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、晚期實體惡性腫瘤
Anti-CTLA-4 Ipilimumab 鱗狀細胞肺癌、間皮瘤、胃癌

透過免疫檢查點抑制劑的持續研究,相信未來可以造福更多的癌症病患,也感謝免疫檢查點抑制劑帶來了癌症治療的劃時代躍進。

參考資料

  1. 衛生福利部中央健康保險署,Pembrolizumab 許可證詳細內容
  2. 衛生福利部中央健康保險署,Nivolumab 許可證詳細內容
  3. 衛生福利部中央健康保險署,Atezolizumab 許可證詳細內容
  4. 衛生福利部中央健康保險署,Avelumab 許可證詳細內容
  5. 衛生福利部中央健康保險署,Durvalumab 許可證詳細內容
  6. 衛生福利部中央健康保險署,Ipilimumab 許可證詳細內容
  7. ESMO Clinical Practice Guidelines 2019. Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
  8. Aguiar PN Jr, et al. ESMO Open. 2017;2:e000200. Immune checkpoint inhibitors for advanced non-small cell lung cancer: emerging sequencing for new treatment targets.
  9. 衛生福利部中央健康保險署,癌症免疫新藥專區
  10. Darvin P, et al. Exp Mol Med. 2018;50:165. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers.
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Jaffer Yang
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畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

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參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

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你該知道的事情:吸菸對身體有害,這句話是真的嗎?
科奇_96
・2023/03/07 ・2845字 ・閱讀時間約 5 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

1 月 12 日立法院三讀通過修正「菸害防制法」部分條文,你有曾想過,小時候而熟能詳的吸菸對身體有害,這句話的出處是哪裡嗎?還有吸菸如何對身體有害呢?

菸草什麼時候開始被認為對身體有害?

最早可以追溯到 1602 年的匿名投稿論文《煙囪清潔工的工作》[ 2 ],其中指出,煙灰經常造成煙囪清潔工出現一些疾病,而菸草可能也有類似的影響,這是已知最早將吸菸與對身體有不良影響掛勾。

但直到 1964 年,美國公共衛生部長路德·泰瑞 (Luther Terry) 發佈了一篇名為《吸煙與健康》[ 3 ]的報告,文章中直接寫到「香菸與人類肺癌有關」、「罹患肺癌的風險隨吸菸期間和每日吸菸數量而提高,並隨戒菸時間而降低」,並做出了一個結論「吸煙會導致癌症」。

吸菸與肺癌常被連結在一起。圖/envatoelements

這時候你可能會想,那所以他們有直接證據來證實嗎?但事實是在這篇論文發布的當下,其他他們手中握有的證據並不是非常足夠,但為何當時候美國公共衛生部長就直接結論吸菸是肺癌的成因呢?

為何研究證據不足,還說吸菸會造成癌症呢?

首先,我們先介紹一下時空背景:

  1. 約 1960 年,美國的吸菸人數推測有大約 40 %,而且其中半數以上的人每天至少吸一包煙,也就是 20 支以上[ 4 ]
  2. 在 1900 年初期,其實肺癌是十分罕見的疾病。1898 年有一名博士生寫了一篇文章,檢視當時全世界所有的肺癌病例,總共只有 140 例[ 5 ]。但二十世紀時,肺癌案例激增,同時香菸的銷售量也增加。
  3. 1950 年代,越來越多期刊將吸菸認為可能是造成癌症的成因[ 7-11 ]

這時候你可能發現了,吸菸和癌症似乎真的有點關聯,那我們該怎麼證明呢?這時候我們可以透過隨機對照實驗來比較吸菸者與非吸菸者,兩者在於肺癌發生率的差別。

你可能會問,那隨機對照實驗是什麼?簡單來說就是找兩組人,並將其分為變因控制幾乎相同的兩組,並讓一組保持不吸菸的狀態,讓另一組保持著持續吸菸的狀態,然後每年檢查他們的身體狀況,這樣我們就可以有個最直觀的證據來檢測吸菸到底有沒有害。

這時候你一定很好奇,那結果呢?這邊我簡單介紹兩個結論:吸菸者死於肺癌的機率平均是不吸菸者的 11 倍,而吸菸量較多的人死亡的風險比不吸菸者高出 120 %[ 3 ],這時候你一定會說,明明都有這些統計數字了阿,那為什麼還會說證據不足呢?

因為當時並不知道吸菸是如何造成肺癌的,就像當時菸草業者說:「有任何人能夠證明香煙煙霧中發現的任何成分是造成肺癌的原因嗎?並沒有。[ 6 ]」,他們的說詞是:「很多都有關聯,但你們沒有明確證據的猜測,這件事就是『不一定』是對的。」

當時還沒有找出香菸煙霧中導致肺癌的明確證據。圖/envatoelements

那為什麼美國公共衛生部就直接說吸菸就會導致肺癌呢?其實他們並不知道,但他們藉由一下幾點原因才決定禁止:

  1. 肺癌人口比例激增發生在吸菸人口增加後。
  2. 絕大多數的肺癌患者有吸菸。
  3. 不同族群中都出現這關聯。
  4. 吸菸風險相當高,如果吸更多菸風險更高。
  5. 肺癌存活率低。

所以雖然沒有像現在一樣多的證據來支持吸菸是如何造成肺癌,但美國公共衛生部還是決定宣布吸菸會導致癌症。

越來越多的證據證明,吸菸是如何傷害身體

前面我們說到,科學家從統計上面找到吸菸與肺癌之間的關聯,現在我要從生物與化學的角度來探討,煙霧與肺癌之間的直接關聯。

這時候我們可以從香菸含有的成分下手,找出其中的致癌物,也就是引起癌症的分子,從實驗數據來看,香煙煙霧至少含有 3500 種化合物和 55 種致癌物質,其中以多環芳香烴(PAHs)和 4 -甲基亞硝胺基 – 1 – 3 – 吡啶基 – 1 -丁酮(NNK)作為致癌的主要分子[ 12 ]

這邊我以 NNK 為例,實驗人員利用給予老鼠不同劑量的 NNK ,來測試老鼠食用多少 NNK 才會罹癌,從數據上來看老鼠的半數致死量 (LD50) 為每公斤 1 克[ 13 ]。半數致死量換句話來說,也就是多少劑量可以造成一半的生物致死,拿上述的實驗為例,假設老鼠平均體重為 300 克,那我們投放含有 0.3 克 NNK 的物質就可以造成半數的老鼠死亡。

那究竟為什麼 NNK 會造成癌症呢?別急,我們先看看 NNK 進入身體內會發生什麼事?不難想像的是,大部分 NNK 就會順著身體的清理機制離開身體,但少部分的 NNK 會被 P450 細胞色素(身體裡的一種蛋白質,主要作用是催化氧化有機化合物)代謝成具活性的 NNK ,而這個活性物質就會與身體裡的 DNA 結合,結合後就會造成致癌基因和腫瘤抑制基因的有害突變,這可以被認為是腫瘤造成的起始[ 14 ]

最後你可能會問,到底是什麼基因突變才會造成肺癌?答案就是 KRAS 和 TP53 這兩個基因,同時它們也被認為是肺癌的預測指標[ 15 ]

菸草中的 NNK 導致 KRAS 和 TP53 兩種基因突變,因此導致肺癌。圖/envatoelements

結論

我們可以簡單來說,吸菸為何會造成癌症,因為吸菸中的有害物質 NNK ,會進入人體中,然後被 P450 細胞色素激活並與 DNA 結合,然後碰巧與 KRAS 和 TP53 其中一個基因結合,就會讓人有很高機率會的癌症。

這個看起來很簡單的結論,其實也是每個科學家花很多時間,與實驗動物們的貢獻,才讓他們說明了燃燒後的菸草產生化學物質是如何對我們的健康產生威脅,使得我們制訂嚴苛的法案,去警告大家香菸的危害,讓我們可以活得更健康。

後記-有趣的小故事 

從歷史我們能夠了解,要釐清真相並非一件容易的事,其實在 1920 年代就有一名化學家 Angel Honorio Roffo 通過實驗證明,燃燒煙草產生的焦油會誘發癌症,可惜不幸的是因為二戰的緣故,德語的醫學期刊就被世人給遺忘,不然就不會有找不到菸草致癌的實驗證據[ 16 ]

參考資料

  1. 菸害防制法三讀祭重罰 禁電子煙 (https://reurl.cc/rZWmYb) (1.14.23)
  2. A brief history of smoking (https://reurl.cc/jR0L71) (1.14.23)
  3. Terry, Luther, and S. Woodruff. “Smoking and health: report of the Advisory Committee to the Surgeon General of the United States.” U-23 Department of Health, Education and Welfare. Washington DC: Public Health Service Publication 1103 (1964).
  4. Fewer Heavy Users Among Shrinking US Smoking Population (https://reurl.cc/GX3LEv) (1.17.23)
  5. Zaidan, George. Ingredients: The Strange Chemistry of What We Put in Us and on Us. 1st ed., Dutton, 2020.
  6. K. Michael Cummings, Anthony Brown, Richard O’Connor; The Cigarette Controversy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1 June 2007; 16 (6): 1070–1076. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-06-0912.
  7. Schrek R, Baker LA, Ballard GP, Dolgoff S. Tobacco smoking as an etiologic factor in disease. I. Cancer. Cancer Res 1950;10:49–58.
  8. Wynder EL, Graham EA. Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchogenic carcinoma. JAMA 1950;143:329–336.
  9. Levin ML, Goldstein H, Gerhardt PR. Cancer and tobacco smoking. JAMA 1950;143:336–8.
  10. Wynder EL, Grahmam EA, Croninger AB. Experimental product of carcinoma with cigarette tar. Cancer Res 1953;13:855–4.
  11. Hammond EC, Horn D. The relationship between human smoking habits and death rates: a follow-up study of 187,766 men. JAMA 1954;155:1316–28.
  12. Stephen S. Hecht, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 91, Issue 14, 21 July 1999, Pages 1194–1210, https://doi.org/10.1093/jnci/91.14.1194.
  13. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 2486.
  14. Xue J, Yang S, Seng S. Mechanisms of Cancer Induction by Tobacco-Specific NNK and NNN. Cancers (Basel). 2014 May 14;6(2):1138-56. doi: 10.3390/cancers6021138. PMID: 24830349; PMCID: PMC4074821.
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科奇_96
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盤點重要疫苗接種,預防流感重症、降低 HPV 病毒感染
careonline_96
・2022/12/29 ・2186字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

COVID-19 疫情受到極大的關注,但是當新冠肺炎疫苗成為焦點之後,許多重要疫苗,例如流感疫苗、肺炎鏈球菌疫苗、HPV 疫苗、輪狀病毒疫苗、水痘疫苗等便可能受到忽略。隨著新冠肺炎疫情趨緩,許多民眾開始重新檢視這些病毒帶來的健康威脅。

為了因應新冠肺炎,大家都會採取各種防疫措施,例如戴口罩、勤洗手、保持社交距離、避免群聚等,這些防疫措施除了有助預防新冠肺炎病毒之外,也能預防各種呼吸道病毒、腸胃道病毒,使遭到感染的人數大幅下降。

當自然感染的人數較少時,如果大家又沒有接種疫苗,便無法形成群體免疫。因此在新冠肺炎 COVID-19 防疫規定逐步放寬之後,各種呼吸道病毒、腸胃道病毒的疫情便可能逐漸升溫。

預防重症的疫苗

「進入秋、冬季節,大家要記得打流感疫苗!」台灣疫苗推動協會理事長黃玉成醫師指出,因為流感病毒很容易發生變異,每年流行的病毒株皆不太相同,所以需要每年施打流感疫苗才能產生保護力,預防流感重症的發生。

肺炎鏈球菌存在人類鼻腔內,可以透過飛沫傳染,容易遭到感染的族群包括 5 歲以下幼童、65 歲以上老年人、慢性病患(如慢性腎病變、慢性心臟疾病、糖尿病、慢性肺病、慢性肝病等)、先天或後天免疫功能不全患者。

肺炎鏈球菌可能導致肺炎、腦膜炎、心包膜炎、菌血症、敗血症等嚴重併發症,恐導致死亡。黃玉成醫師提醒,肺炎鏈球菌是導致流行性感冒併發細菌性肺炎的主要病原菌之一,年長者要考慮接種肺炎鏈球菌疫苗,降低重症的風險。

輪狀病毒可透過食物、飲水傳染,是造成幼兒腸胃炎的重要原因,常見症狀包括嘔吐、腹瀉、腹痛、發燒、食慾不振等,嚴重上吐下瀉會造成脫水,而經常需要住院治療。目前已有輪狀病毒口服疫苗,出生滿2個月便可以接種,有助降低輪狀病毒感染的機會。

預防癌症的疫苗

人類乳突病毒 HPV 主要經由性接觸傳染,遭到感染後通常沒有明顯症狀,所以不容易察覺。目前沒有治療人類乳突病毒的藥物,多數患者會漸漸痊癒,但是有部分患者會演變成持續性感染,增加罹患癌症的機會。

人類乳突病毒 HPV 有很多型,其中幾型可能增加罹患癌症的風險,黃玉成醫師表示,在女性可能導致子宮頸癌、陰道癌,在男性還可能導致頭頸癌、咽喉癌、肛門癌等。

HPV 疫苗便是針對幾個較容易導致癌症的病毒型別(如第 16、18、52、58、31、33 型等),希望可以降低遭到感染的機會,進而預防相關癌症的發生。於尚未有性接觸、沒有感染過人類乳突病毒時接種 HPV 疫苗,能發揮較佳的保護效果,不過有性接觸後仍然可以接種。HPV 疫苗為非活性疫苗,9 至 45 歲的男性與女性皆可以接種,以提升保護力。

目前全世界有超過 100 個國家將 HPV 疫苗納入國家疫苗接種計畫,其中一半國家鼓勵男女共同施打,而台灣國民健康署目前也推動國中女生公費接種 HPV 疫苗的服務,期待未來可以達到兩性疫苗平權的目標,讓男生也能公費接種 HPV 疫苗。

除了接種 HPV 疫苗之外,安全性行為(包括全程使用保險套、避免多重性伴侶)也有助於降低感染人類乳突病毒的風險。

在接種 HPV 疫苗後,仍要定期做子宮頸抹片檢查,國民健康署補助 30 歲以上婦女每年一次子宮頸抹片檢查,未滿 30 歲已有性行為 3 年以上的女性,也可考慮自行就醫接受子宮頸抹片檢查,才能及早發現子宮頸病變,及早接受治療。

可以同時接種兩種疫苗嗎?

面對多種可能需要接種的疫苗,民眾經常會問,「可以同時接種兩種疫苗嗎?」

能否同時接種疫苗,會考慮疫苗的屬性。黃玉成醫師解釋,如果兩者都是非活性疫苗,可以同時施打;如果分別是活性疫苗與非活性疫苗,也可以同時施打,或在接近的時間內分別施打;如果是活性疫苗與活性疫苗,例如麻疹、腮腺炎、水痘,可以同時施打,但是如果不同時施打,就需要間隔 1 個月以上。

「不能同時施打的疫苗其實不多,如果有相關疑問都可以詢問您的醫師。」黃玉成醫師說,「同時接種兩種疫苗時,可以接種在不同的手臂。如果需要施打第三種疫苗,建議相隔一段距離施打。」

貼心小提醒

疫苗是非常重要的發明,能夠幫助人類對特定病原產生保護力,減少重症發生、降低罹癌風險。新冠肺炎疫情讓我們體會到疫苗的重要性,也可藉此機會盤點,檢視疫苗接種計畫,保護自己,也保護家人!