• 本文轉載自《科普中国 我是科学家》。作者：Nekout，編輯：YuKi。

20世紀初，美國紐約曼哈頓的空氣中，籠罩著被傷寒所威脅的恐怖。而這一切都來源於一位名為瑪麗·馬龍（Mary Mallon）的廚師。

第一個被發現的傷寒帶原者

1906 年的夏天，瑪麗在銀行家查理斯·沃倫（Charles H. Warren）紐約的豪宅中尋得了一份廚師的工作。然而，在她就職的兩週後，這一家 11 人中，有 6 人因得了傷寒住進了醫院。

在現代醫學和微生物學剛剛啟蒙、抗生素還未發明的當時，傷寒是一種死亡率大於 10% 的可怕傳染病。

為了查清家人受害的原因，沃倫雇了當時有名的衛生學家喬治·索伯（George Sober）來調查真相。索伯簡單詢問了病患，發現他們的共同點是都吃了當地的蚌，他推測可能是水產攜帶了病原體，於是草草整理了調查結果，就這麼交了差。畢竟，傷寒在當時紐約衛生條件糟糕的貧民區經常發生，他覺得這次富人家中的傷寒爆發可能只是一個意外。

瑪麗因東家的變故丟了工作，又輾轉到多戶富人家中，繼續做廚師的工作。傷寒也跟著她到處傳播。至 1907 年的 3 月，瑪麗一共服務了 8 戶人家，而這 8 戶人家，無一例外地出現了傷寒症狀。

此時，索伯有點摸不著頭緒了，在他的概念中，傷寒的出現往往與糟糕的環境和不潔的飲食直接聯繫，可這次傷寒卻連續出現在環境優渥、衣食無憂的富人家中，難不成出現了只感染富人的傷寒？

直到後來，索伯發現一個規律——這些染病的家庭都曾僱傭過瑪麗。這時他才意識到，瑪麗有可能是一位健康的帶原者。他登門要求瑪麗配合他的調查，然而卻被瑪麗痛罵，並趕出了房門。

索伯不得不求助於紐約市衛生局，迫使瑪麗配合調查，並提供了自己的唾液、糞便和尿液樣本。

檢測結果發現，瑪麗確實是傷寒帶原者。

傷寒瑪麗的出現

隨後，瑪麗被隔離在紐約東河（East River）北兄弟島（North Brother Island）上的一家傳染病醫院裡。兩年的隔離治療讓瑪麗「學乖」了，一位新上任的衛生專員同情她，並給了她一次機會重新回到社會，但警告她不能再做廚師了。

由於瑪麗並沒有其他的專長，出院幾經輾轉後，她改名瑪麗·布朗（Mary Brown），又做回了廚師。這次，她在 3 個月內傳染了 25人，衛生局又一次將她抓回了北兄弟島隔離了起來。

這次，瑪麗再也沒有恢復自由。

後來，瑪麗成了美國的「名人」，被大家稱為「傷寒瑪麗」（Typhoid Mary），甚至漫威還以她為原型塑造了同名的超級大反派。

傷寒沙門氏菌如何致病

傷寒瑪麗所攜帶的病原菌，就是大名鼎鼎的傷寒沙門氏菌（Salmonella typhi）。這種病原菌經常出現在雞蛋殼，不新鮮的肉製品，抑或是患病者的排泄物中。

得益於現代社會衛生條件的進步，特別是現代廁所的大規模普及，污水處理技術的進步以及抗生素的推廣，使得傷寒沙門氏菌的危害相比 100 年前顯著降低了。但時不時出現的食物中毒案例，仍有可能把人們打個措手不及。

那麼，沙門氏菌究竟是如何侵入人體的呢？

從某種意義上講，它們確實算得上是「有備而來」——沙門氏菌攜帶著一種叫做三型分泌系統（Type III Secretion system）的武器，形似注射器，位於菌體表面。

這個「注射器」能夠刺穿宿主上皮細胞的細胞膜，並注射入一系列效應因子（effector），像對細胞下達了「放我進來」的指令，通過改變宿主細胞的骨架，讓正常的上皮細胞敞開門戶迎接（吞噬）在外排隊等待的細菌。

上皮細胞不像巨噬細胞，它們不具有消化細菌的能耐，沙門氏菌被上皮細胞吞噬後，就像來到了桃花源，細胞內的營養物質任牠吃喝，而宿主的免疫系統又找不到它。吃完一家再換一家，引發宿主產生一系列炎症反應，並造成嚴重的病變。

免疫系統vs.沙門氏菌

傷寒沙門氏菌在成功侵染宿主細胞之前，還是需要謹慎行事——免疫系統時時刻刻都監控著宿主的身體，一旦發現外來入侵者的踪跡，就會主動對其進行剿滅。

而免疫系統識別傷寒沙門氏菌的「標籤」，就是它們那一頭漂亮的秀髮——鞭毛。

這些鞭毛的結構與三型分泌系統類似，特點是能夠像螺旋槳一樣旋轉，推動細菌四處遊走。

免疫系統一旦抓到這些「小辮子」，就會命令巨噬細胞去吞噬並消滅絕大部分入侵的沙門氏菌。

而沙門氏菌為了長期生活在人體，會想方設法不被免疫系統察覺。

比如，它們會通過刷低自己的「存在感」，向宿主的免疫系統妥協——當成功入侵上皮細胞後，就降低自身的代謝水平，靠低調行事來躲避免疫細胞的追殺。而這也很可能就是傷寒瑪麗一直攜帶著沙門氏菌卻不發病的原因。

沙門氏菌的新技能

近日，加拿大麥克馬斯特大學(McMaster University)的研究者又發現了沙門氏菌躲避免疫細胞監測的一種新的方式[3]——變「禿」。

為了防止被免疫細胞揪住「小辮子」，有些沙門氏菌選擇了拋棄鞭毛，忍痛割「髮」，從而讓自己在免疫細胞面前變成「隱形菌」。

這些沙門氏菌又是如何變禿的呢？

原來，沙門氏菌有一種名為 SsrB 的轉錄因子能夠負向調控鞭毛合成相關的基因。當 SsrB 激活時，沙門氏菌的腦袋就會變禿，雖然暫時失去了運動能力，但卻獲得了針對免疫系統的隱身技，從而躲過免疫細胞的攻擊。確實算得上是非常機（狡）智（詐）了。

犧牲了一頭秀髮的沙門氏菌，最終開啟了隱身技能，變得更加強大。

看來，變禿意味著變強大果真名不虛傳。所以還是樂觀地面對自己上揚的髮際線，和日漸稀疏的頭頂吧！

參考文獻：

1. “Dinner With Typhoid Mary” (PDF). FDA.（https://orauportal.fda.gov/courseware/FD202W100/SCORM_FD202_Module_3_Microbiology/Module_3_Dinner_With_Typhoid_Mary.pdf）
2. Marineli et al. 2013. “Mary Mallon (1869-1938) and the history of typhoid fever”. Annals of Gastroenterology. 26 (2): 132–133.
3. Ilyas et al. 2018. Regulatory Evolution Drives Evasion of Host Inflammasomes by Salmonella Typhimurium. Cell Report. In press.

• 本文原文為〈最新研究证实，变秃真的可以变强大！〉禁止轉載，如有需要，請聯繫微信公眾號《我是科学家》。

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隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱；牠們以毒聞名，卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡，需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具，像是跟螞蟻搶地盤這類場合，生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像，閱讀時不用擔心。

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分，有意思的是，兩者是獨立生產；溶劑本身沒有毒，毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此，生產線卻是獨立運作，此一狀況是怎麼形成的？一項新研究投入大筆資源，便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria，為求簡化，本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ，切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上，體節的 A6、A7 之間，這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁，並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone（苯醌），簡稱 BQ；另有一群細胞專門生產 BQ，再運送到儲存囊，和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞，是兩類完全不一樣的細胞，各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先，沒有毒素也沒有溶劑，兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」；分析成分得知溶劑總共有 4 種，是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸，本來就是各種生物的必備技能，但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物，原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成，都是以 2 個碳的基礎材料開始，作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色，然後由 FAS（全名 fatty acid synthase）這類酵素一次加上 2 個碳，2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸，昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中，脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳，比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是，這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來，而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

改造脂肪酸合成線路，製作溶劑

要闡明其中奧妙，必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物，稱為「表皮碳氫化合物（cuticular hydrocarbon，簡稱 CHC）」，具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造（類似人類的肝細胞），在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後，繼續由延長酶 (elongase) 增加長度，去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵，最後經過兩道尾端的還原手續，分別由 FAR（全名 fatty acyl-CoA reductase）和 CYP4G（全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G）兩類酵素執行，產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲和其他昆蟲一樣，oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線，每一步驟的酵素一應俱全。比對可知，溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線，顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因，3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物，只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產，專職在溶劑細胞中大量表現，製造 12 碳的脂肪酸，最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提，已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線，兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素，但是在溶劑細胞作用的三種酵素，都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外，有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們，隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

演化上，隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線，整套都還存在；相對地，隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線，不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

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改造粒線體代謝線路，生產毒素

類似的狀況，也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素，也是由原本有重要功能的古老生產線，調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」，這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡，不過經由碳的穩定同位素追蹤，還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸：酪胺酸 (tyrosine) ，經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase，它一般的功能是參與 Coenzyme Q10，也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分，對生存不可或缺。和其他甲蟲相比，隱翅蟲多出一個 laccase 酵素，專門在 BQ 細胞表現，將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來，隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面，以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底，改用多個新酵素基因，形成新的生產線。毒素方面，源自古老的粒線體代謝線路，同樣加入新的酵素基因，改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意，合在一起則衍生出功能上的演化創新。

組合新功能，一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向，有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少，感受自己的微渺（例如為了分辨不同細胞的作用，論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析）。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是：隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果，可是演化上是哪個先出現呢？論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在，殺傷效果非常差（論文用果蠅幼蟲做實驗），但是溶劑細胞的產物，即使不作為 BQ 的溶劑，脂肪酸衍生物也可以有其他用途，像是潤滑油之類的，或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現，扮演某些不是太重要的角色，接著再加入 BQ；毒素加上溶劑，兩者合體產生新的強大功能，脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化，最終形成現在的樣貌。

第二點有趣的是，這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼，影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異，在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳（或是說，可以加到幾個碳那麼長）；已知幾乎皆為 14、16、18 個碳，隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點，然而實際測試發現，脂肪酸衍生物超過 13 個碳，作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說，隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS，儘管仍然可以生成溶劑，毒性將弱化不少。由此推想，隱翅蟲如今威力強大的毒液，並非透過少數變化一次到位，而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點，由兩種細胞合作衍生而成的毒液，可以視為由多種細胞合夥，複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們，持續累積一個一個微小的改變，也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

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參考資料

1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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