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我禿了,也變強了?「這是真的!」沙門氏菌表示

活躍星系核_96
・2019/03/19 ・2731字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 548 ・八年級
  • 本文轉載自《科普中国 我是科学家》。作者:Nekout,編輯:YuKi。

20世紀初,美國紐約曼哈頓的空氣中,籠罩著被傷寒所威脅的恐怖。而這一切都來源於一位名為瑪麗·馬龍(Mary Mallon)的廚師。

第一個被發現的傷寒帶原者

 

當時對瑪麗的新聞報導。圖/Wikimedia

1906 年的夏天,瑪麗在銀行家查理斯·沃倫(Charles H. Warren)紐約的豪宅中尋得了一份廚師的工作。然而,在她就職的兩週後,這一家 11 人中,有 6 人因得了傷寒住進了醫院。

在現代醫學和微生物學剛剛啟蒙、抗生素還未發明的當時,傷寒是一種死亡率大於 10% 的可怕傳染病。

為了查清家人受害的原因,沃倫雇了當時有名的衛生學家喬治·索伯(George Sober)來調查真相。索伯簡單詢問了病患,發現他們的共同點是都吃了當地的蚌,他推測可能是水產攜帶了病原體,於是草草整理了調查結果,就這麼交了差。畢竟,傷寒在當時紐約衛生條件糟糕的貧民區經常發生,他覺得這次富人家中的傷寒爆發可能只是一個意外。

瑪麗因東家的變故丟了工作,又輾轉到多戶富人家中,繼續做廚師的工作。傷寒也跟著她到處傳播。至 1907 年的 3 月,瑪麗一共服務了 8 戶人家,而這 8 戶人家,無一例外地出現了傷寒症狀。

此時,索伯有點摸不著頭緒了,在他的概念中,傷寒的出現往往與糟糕的環境和不潔的飲食直接聯繫,可這次傷寒卻連續出現在環境優渥、衣食無憂的富人家中,難不成出現了只感染富人的傷寒?

直到後來,索伯發現一個規律——這些染病的家庭都曾僱傭過瑪麗。這時他才意識到,瑪麗有可能是一位健康的帶原者。他登門要求瑪麗配合他的調查,然而卻被瑪麗痛罵,並趕出了房門。

索伯不得不求助於紐約市衛生局,迫使瑪麗配合調查,並提供了自己的唾液、糞便和尿液樣本。

檢測結果發現,瑪麗確實是傷寒帶原者。

傷寒瑪麗的出現

隨後,瑪麗被隔離在紐約東河(East River)北兄弟島(North Brother Island)上的一家傳染病醫院裡。兩年的隔離治療讓瑪麗「學乖」了,一位新上任的衛生專員同情她,並給了她一次機會重新回到社會,但警告她不能再做廚師了。

瑪麗被隔離於醫院中。圖/Wikimedia

由於瑪麗並沒有其他的專長,出院幾經輾轉後,她改名瑪麗·布朗(Mary Brown),又做回了廚師。這次,她在 3 個月內傳染了 25人,衛生局又一次將她抓回了北兄弟島隔離了起來。

這次,瑪麗再也沒有恢復自由。

後來,瑪麗成了美國的「名人」,被大家稱為「傷寒瑪麗」(Typhoid Mary),甚至漫威還以她為原型塑造了同名的超級大反派。

漫威超級大反派──傷寒瑪麗。圖/Wikimedia

傷寒沙門氏菌如何致病

傷寒瑪麗所攜帶的病原菌,就是大名鼎鼎的傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)。這種病原菌經常出現在雞蛋殼,不新鮮的肉製品,抑或是患病者的排泄物中。

得益於現代社會衛生條件的進步,特別是現代廁所的大規模普及,污水處理技術的進步以及抗生素的推廣,使得傷寒沙門氏菌的危害相比 100 年前顯著降低了。但時不時出現的食物中毒案例,仍有可能把人們打個措手不及。

沙門氏菌屬。圖/Wikimedia

那麼,沙門氏菌究竟是如何侵入人體的呢?

從某種意義上講,它們確實算得上是「有備而來」——沙門氏菌攜帶著一種叫做三型分泌系統(Type III Secretion system)的武器,形似注射器,位於菌體表面。

III型分泌系統針狀複合物。圖/Wikimedia

這個「注射器」能夠刺穿宿主上皮細胞的細胞膜,並注射入一系列效應因子(effector),像對細胞下達了「放我進來」的指令,通過改變宿主細胞的骨架,讓正常的上皮細胞敞開門戶迎接(吞噬)在外排隊等待的細菌。

沙門氏菌利用三型分泌系统「注射器」刺穿宿主上皮细胞,並注射入效應因子(示意圖)。圖/果殼編輯Yiki繪製

上皮細胞不像巨噬細胞,它們不具有消化細菌的能耐,沙門氏菌被上皮細胞吞噬後,就像來到了桃花源,細胞內的營養物質任牠吃喝,而宿主的免疫系統又找不到它。吃完一家再換一家,引發宿主產生一系列炎症反應,並造成嚴重的病變。

免疫系統vs.沙門氏菌

傷寒沙門氏菌在成功侵染宿主細胞之前,還是需要謹慎行事——免疫系統時時刻刻都監控著宿主的身體,一旦發現外來入侵者的踪跡,就會主動對其進行剿滅。

而免疫系統識別傷寒沙門氏菌的「標籤」,就是它們那一頭漂亮的秀髮——鞭毛。

這些鞭毛的結構與三型分泌系統類似,特點是能夠像螺旋槳一樣旋轉,推動細菌四處遊走。

圖/Wikimedia

免疫系統一旦抓到這些「小辮子」,就會命令巨噬細胞去吞噬並消滅絕大部分入侵的沙門氏菌。

而沙門氏菌為了長期生活在人體,會想方設法不被免疫系統察覺。

比如,它們會通過刷低自己的「存在感」,向宿主的免疫系統妥協——當成功入侵上皮細胞後,就降低自身的代謝水平,靠低調行事來躲避免疫細胞的追殺。而這也很可能就是傷寒瑪麗一直攜帶著沙門氏菌卻不發病的原因。

沙門氏菌的新技能

近日,加拿大麥克馬斯特大學(McMaster University)的研究者又發現了沙門氏菌躲避免疫細胞監測的一種新的方式[3]——變「禿」。

為了防止被免疫細胞揪住「小辮子」,有些沙門氏菌選擇了拋棄鞭毛,忍痛割「髮」,從而讓自己在免疫細胞面前變成「隱形菌」。

丢掉「小辮子」的沙門氏菌在巨噬细胞面前變成「隱形菌」。圖/果殼編輯Yiki繪製

這些沙門氏菌又是如何變禿的呢?

原來,沙門氏菌有一種名為 SsrB 的轉錄因子能夠負向調控鞭毛合成相關的基因。當 SsrB 激活時,沙門氏菌的腦袋就會變禿,雖然暫時失去了運動能力,但卻獲得了針對免疫系統的隱身技,從而躲過免疫細胞的攻擊。確實算得上是非常機(狡)智(詐)了。

犧牲了一頭秀髮的沙門氏菌,最終開啟了隱身技能,變得更加強大。

我禿了,也變強了!source:IMDb

看來,變禿意味著變強大果真名不虛傳。所以還是樂觀地面對自己上揚的髮際線,和日漸稀疏的頭頂吧!

參考文獻:

  1. “Dinner With Typhoid Mary” (PDF). FDA.(https://orauportal.fda.gov/courseware/FD202W100/SCORM_FD202_Module_3_Microbiology/Module_3_Dinner_With_Typhoid_Mary.pdf)
  2. Marineli et al. 2013. “Mary Mallon (1869-1938) and the history of typhoid fever”. Annals of Gastroenterology. 26 (2): 132–133.
  3. Ilyas et al. 2018. Regulatory Evolution Drives Evasion of Host Inflammasomes by Salmonella Typhimurium. Cell Report. In press.

 

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隱翅蟲的毒液生化武器,演化上如何組裝而成?

寒波_96
・2022/01/17 ・3910字 ・閱讀時間約 8 分鐘

隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱;牠們以毒聞名,卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡,需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具,像是跟螞蟻搶地盤這類場合,生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像,閱讀時不用擔心。

隱翅蟲毒液的用途之一:攻擊螞蟻。圖/參考資料 1

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分,有意思的是,兩者是獨立生產;溶劑本身沒有毒,毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此,生產線卻是獨立運作,此一狀況是怎麼形成的?一項新研究投入大筆資源,便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria,為求簡化,本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ,切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上,體節的 A6、A7 之間,這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁,並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone(苯醌),簡稱 BQ;另有一群細胞專門生產 BQ,再運送到儲存囊,和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞,是兩類完全不一樣的細胞,各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先,沒有毒素也沒有溶劑,兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

一類細胞製毒,另一類細胞產液,兩者合作才有毒液。圖/參考資料 1

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」;分析成分得知溶劑總共有 4 種,是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸,本來就是各種生物的必備技能,但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物,原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成,都是以 2 個碳的基礎材料開始,作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色,然後由 FAS(全名 fatty acid synthase)這類酵素一次加上 2 個碳,2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸,昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中,脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳,比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是,這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來,而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

隱翅蟲毒液的組成物,碳鏈長度介於 10 到 12 個碳,4 種脂肪酸加工而成的衍生物作為溶劑;3 種 BQ 作為毒素。圖/參考資料 1

改造脂肪酸合成線路,製作溶劑

要闡明其中奧妙,必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物,稱為「表皮碳氫化合物(cuticular hydrocarbon,簡稱 CHC)」,具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造(類似人類的肝細胞),在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後,繼續由延長酶 (elongase) 增加長度,去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵,最後經過兩道尾端的還原手續,分別由 FAR(全名 fatty acyl-CoA reductase)和 CYP4G(全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G)兩類酵素執行,產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲溶劑細胞和 oenocyte 的脂肪酸生產線的比較,兩邊多數酵素種類是重複的,但是每一類酵素都有好幾個,兩邊各自使用的酵素不一樣。圖/參考資料 1

隱翅蟲和其他昆蟲一樣,oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線,每一步驟的酵素一應俱全。比對可知,溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線,顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因,3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物,只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產,專職在溶劑細胞中大量表現,製造 12 碳的脂肪酸,最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提,已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線,兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素,但是在溶劑細胞作用的三種酵素,都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外,有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們,隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

溶劑細胞內,4 種脂肪酸衍生物的合成過程。acetyl-CoA 作為引子,由 FAS 以 malonyl-CoA 為材料,一次加上 2 個碳,再分別經還原酶或 α-esterase 加工。圖/參考資料 1

演化上,隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線,整套都還存在;相對地,隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線,不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

改造粒線體代謝線路,生產毒素

類似的狀況,也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素,也是由原本有重要功能的古老生產線,調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」,這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡,不過經由碳的穩定同位素追蹤,還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸:酪胺酸 (tyrosine) ,經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase,它一般的功能是參與 Coenzyme Q10,也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分,對生存不可或缺。和其他甲蟲相比,隱翅蟲多出一個 laccase 酵素,專門在 BQ 細胞表現,將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來,隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面,以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底,改用多個新酵素基因,形成新的生產線。毒素方面,源自古老的粒線體代謝線路,同樣加入新的酵素基因,改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意,合在一起則衍生出功能上的演化創新。

由粒線體代謝線路改版而成的 BQ 毒素生產線,有一個專職生產毒素的 laccase(Dmd)酵素參與。圖/參考資料 1

組合新功能,一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向,有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少,感受自己的微渺(例如為了分辨不同細胞的作用,論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析)。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是:隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果,可是演化上是哪個先出現呢?論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在,殺傷效果非常差(論文用果蠅幼蟲做實驗),但是溶劑細胞的產物,即使不作為 BQ 的溶劑,脂肪酸衍生物也可以有其他用途,像是潤滑油之類的,或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現,扮演某些不是太重要的角色,接著再加入 BQ;毒素加上溶劑,兩者合體產生新的強大功能,脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化,最終形成現在的樣貌。

替隱翅蟲帶來優勢的毒液,由兩個原本獨立的部門組合而成。圖/參考資料 1

第二點有趣的是,這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼,影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異,在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳(或是說,可以加到幾個碳那麼長);已知幾乎皆為 14、16、18 個碳,隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點,然而實際測試發現,脂肪酸衍生物超過 13 個碳,作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說,隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS,儘管仍然可以生成溶劑,毒性將弱化不少。由此推想,隱翅蟲如今威力強大的毒液,並非透過少數變化一次到位,而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點,由兩種細胞合作衍生而成的毒液,可以視為由多種細胞合夥,複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們,持續累積一個一個微小的改變,也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

延伸閱讀

參考資料

  1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
  2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

 

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。