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大麻可能的新用途:治療抑鬱症?!

活躍星系核_96
・2019/03/16 ・5071字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 626 ・十年級

  • 本文轉載自「BioArt」,一心关注生命科学,只为分享更多有种、有趣、有料的信息。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID:fullbellies 或邮箱:sinobioart@bioart.com.cn

北京時間 1 月 15 日淩晨,李曉明教授團隊在 Nature Medicine 雜誌上發表了題為 Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior 的研究論文,發現了一條參與抑鬱症發病的新神經迴路並揭示了大麻治療抑鬱症的新機制,為認識抑鬱症的神經迴路提供了嶄新的認識,並發現了潛在的治療靶點。

圖片由李曉明教授團隊提供

抑鬱症是一種最常見的精神疾病,嚴重困擾患者的生活和工作,給家庭和社會帶來沉重的負擔(12月1日,傑出的華人物理學家張首晟教授是因抑鬱症意外去世,引發了社會對抑鬱症的廣泛的關注與討論),目前我們對抑鬱症的病理機制仍然知之甚少。

臨床上對於抑鬱症的診斷主要通過患者自述,而針對抑鬱症的治療藥物主要是通過提高腦內化學遞質的水準來達到抗抑鬱的效果,起效很慢,而且只在20~30%左右的病人中有效。

因此,研究抑鬱症的發病機制對於其診斷和治療具有重要意義。

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抑鬱症相關的神經元與大麻素受體有關?

關於李曉明教授團隊最新的這項研究,首先,他們發現了參與抑鬱症發病的一條新的神經迴路-杏仁核的膽囊收縮素陽性神經元投射到伏隔核的抑制性神經元,進一步發現在社會壓力應激導致的抑鬱動物模型中,該迴路的突觸活動顯著增強,利用光遺傳技術抑制這條神經迴路的活動可以有效克服抑鬱症狀。

其次,他們發現大麻素受體在這條迴路特異性表達,並且在抑鬱動物模型中該回路上的大麻素受體表達顯著降低。敲降該迴路上的大麻素受體也可以導致迴路突觸活動增強和小鼠易感抑鬱的表型。更重要的是,他們發現外源性地給予人工合成的大麻可以逆轉社會壓力導致的抑鬱樣行為。

這些發現不僅揭示了大麻抗抑鬱的分子和迴路機制,推進了人們關於抑鬱症發病機理的認識,並為抑鬱症的臨床診斷和治療提供了新的分子靶點。

李曉明團隊成員從左到右為:鄭迪,李春悅,李曉明教授,沈晨傑,付佳毓,餘小丹

主掌恐懼記憶的大腦「杏仁核」

據瞭解,在長達五年的研究中, 浙江大學李曉明教授團隊主要關注一個叫做杏仁核的腦區。杏仁核位於掌管情緒的邊緣系統中,在大腦深處,因形狀酷似杏仁而得名。杏仁核在在下至爬行動物,上至人類的大腦都存在,傳統研究表明,杏仁核主要掌管我們的恐懼記憶。

但是近些年來研究認為,杏仁核可能參與情緒的編碼。

他們首先利用原位雜交等技術分析了杏仁核的基因圖譜,意外地發現一種名為膽囊收縮素的肽類在杏仁核高表達。為了研究這類膽囊收縮素陽性神經元在情緒編碼中的作用,他們採用一種名為「即時位置條件偏好」的行為範式,他們將小鼠放入一個可以自由穿梭的兩箱內,然後在一側箱子給予光遺傳刺激(即用光控制神經元活動)啟動小鼠腦內杏仁核的膽囊收縮素肽類神經元。

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研究人員在觀察小鼠行為的時候,有趣的事情發生了。他們發現,小鼠一旦進入光刺激區域時,幾秒後,它就會快速逃回另一側。久而久之,小鼠就不願到光刺激區域探索。這就說明,光啟動杏仁核的膽囊收縮素神經元帶給了小鼠「厭惡」的情緒體驗。

相反,研究人員也發現,如果利用光遺傳同樣地啟動杏仁核不表達膽囊收縮素的神經元,小鼠會表現出對光照區域的「喜愛」,這就說明這些杏仁核膽囊收縮素陽性和陰性神經元編碼了「厭惡」和「愉悅」兩種截然相反的情緒體驗。

進一步研究發現,這兩群杏仁核神經元除了基因表達的差異,它們在神經迴路投射上也存在很大的區別。雖然這兩群杏仁核神經元都投射到一個叫做伏隔核的下游核團,但是膽囊收縮素陽性神經元主要和伏隔核表達多巴胺受體 2 型的抑制性神經元形成突觸聯繫,相反,膽囊收縮素陰性神經元主要和伏隔核表達多巴胺受體 1 型的抑制性神經元形成突觸聯繫。 「這是首次同時從基因和迴路的水準鑒定了杏仁核表達愉悅和厭惡的候選基因及其相關的神經迴路。」,李曉明教授解釋道。

杏仁核「厭惡」神經迴路活動異常可能導致抑鬱?

臨床抑鬱症患者屍體解剖和影像學等證據都表明「杏仁核」的體積在抑鬱症患者中增大,並且當抑鬱症患者面對負性情緒刺激時,他們的杏仁核也被顯著被啟動,這提示杏仁核可能在抑鬱症的發病過程中扮演著非常重要的作用。

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為了證實杏仁核這兩條編碼「愉悅」和「厭惡」神經迴路在抑鬱症中的作用,他們用了一種名為「社會應激挫敗」的抑鬱模型。他們將實驗小鼠放入攻擊性強的CD1品系小鼠的籠子裡,一旦實驗小鼠進入,CD1小鼠會立即追打和攻擊實驗小鼠,這個攻擊過程持續10分鐘,連續10天。在第11天,這些實驗小鼠被放入一個社會交互的曠場中,將CD1小鼠放在曠場中央,一部分小鼠表現出社會逃避,不願意和CD1小鼠進行社會交流,他們稱這些小鼠是悲觀型小鼠。

研究人員進一步利用「懸尾實驗」和「糖水偏好實驗」發現,這些悲觀小鼠表現出「行為絕望」和「快感缺失」,即當被倒立懸掛時,悲觀小鼠更早地表現出放棄掙扎的狀態,並且它們對平時喜歡的糖水獎勵也無動於衷。相反,另外一群小鼠在經歷10天社會應激後,在第11天仍然願意與CD1小鼠進行交流,這些小鼠被稱為樂觀型小鼠。

生活中,即使面對同樣的壓力時,有部分人更容易消沉,甚至進入長期的抑鬱狀態,這與他們大腦有關。」,該論文的第一作者沈晨傑博士解釋道。

接著,他們利用離體腦片電生理記錄等技術發現,杏仁核相關「厭惡」神經迴路的活動在悲觀型小鼠中異常活躍,如果人為地光遺傳學抑制杏仁核「厭惡」迴路的神經元活動,可以逆轉悲觀型小鼠的抑鬱樣症狀,表現為悲觀型小鼠主動接近CD1小鼠與它交流,並且掉入水中的求生欲和對糖水的喜好都大大增強。相反,如果在正常小鼠中持續啟動腦內杏仁核的「厭惡」迴路,這些正常小鼠慢慢地表現出行為絕望和快感缺失的抑鬱樣表型。

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「這就說明腦內杏仁核膽囊收縮素相關的厭惡迴路可以雙向調節抑鬱行為,這為以後治療抑鬱症提供了一個新的治療策略。」,該論文的第二作者鄭迪博士說。

「厭惡」神經迴路刹車:大麻素受體

為了進一步研究悲觀小鼠杏仁核相關「厭惡」迴路活動增強的具體分子機制,他們利用原位雜交技術發現,大麻素受體大量表達在杏仁核膽囊收縮素肽類神經元陽性的「厭惡」神經迴路中。

什麼是大麻素受體?大麻素受體是人的中樞神經系統中表達量最高的 G 蛋白偶聯受體之一。大麻素受體主要位於突觸前膜,腦內的大麻素受體不僅可以被令人上癮的大麻主要成分植物性大麻素 THC 所啟動,也可以被存在於神經系統突觸後膜產生的內源性大麻素 N-花生四烯酸氨基乙醇和 2-花生四烯酸甘油所啟動。當神經迴路上的突觸活動過強時,突觸後的神經元會產生內源性大麻素「逆行」到突觸前激動大麻素受體,被啟動的大麻素受體可以抑制突觸前遞質的釋放,從而起到回饋性的調節。

「如果把神經迴路的突觸活動比作為高速行駛的汽車,那腦內的大麻素受體就是這輛汽車的刹車系統。」沈晨傑博士說。

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小鼠腦內杏仁核區域膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)和大麻素受體(Cannabinoid receptors,CB1)共表達情況

這些在杏仁核「厭惡」迴路中高表達的大麻素受體和抑鬱症又有什麼關係呢?他們在悲觀小鼠的腦內發現,其大麻素受體的表達水準較對照組小鼠和樂觀小鼠明顯降低,離體和在體電生理證據表明,悲觀小鼠腦內降低的大麻素受體表達使得杏仁核表達「厭惡」的神經迴路,其面對壓力時的過度突觸活動不能被有效抑制。並且,如果利用病毒敲降正常小鼠「厭惡」迴路中的大麻素受體,這些小鼠會表現出對壓力的易感性,即當它們面對社會應激壓力時,更容易表現出抑鬱樣的行為表型。

我們的結果證明大麻素受體對於杏仁核「厭惡」情緒的表達至關重要,一旦其表達或功能下降,都會導致杏仁核厭惡情緒的過度表達,就好比是行駛在高速公路上無法刹車的汽車,最終釀成

大禍。」沈晨傑博士解釋道。

「並且,值得注意的是,2007年一款一度被推崇的新型減肥藥,也就是大麻素受體的拮抗劑利莫那班在全球市場被緊急撤回,主要是因為它在減肥的同時還會導致抑鬱,我們的研究提供了大麻素受體功能下調導致抑鬱症的神經迴路解釋。」

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醫用大麻:抗抑鬱治療的新曙光?

早在千年之前傳統醫學的經典文獻《皇帝內經》中,就記載了古人醫用大麻的案例。大麻是一種非常有效的止痛劑,同時對噁心、嘔吐也有較好的療效。大麻的醫用史可追溯到 5000 年以前,可以用於疼痛、嘔吐、癲癇等。

既然抑鬱小鼠中杏仁核「厭惡」迴路中的大麻素受體表達下降,導致了突觸活動增強和厭惡情緒過度表達。那麼如果人為給予外源性大麻素,能否起到抗抑鬱效果呢?他們利用套管注射等方法,在抑鬱小鼠腦內注射了人工合成的大麻,發現可以有效地逆轉小鼠的抑鬱樣症狀。「醫用大麻用於抑鬱症的治療仍有很長一段路要走」,李曉明教授說,「但是,我們的研究提示大麻素受體可以作為一個抑鬱症診斷的分子標記物,我們目前已經成功設計並合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑,正在開展相關的臨床研究。」

據悉,Nature Medicine 雜誌評審專家對這一研究給了很高的評價,「這項工作非常新穎,具有高度的原創性,實驗設計嚴謹,利用多種技術從分子、細胞、迴路和行為等不同層面,在概念上更新了我們對重度抑鬱症發病機理,應激神經生物學和杏仁核迴路結構和功能的認識,並必將對這些領域產生重要影響。」「實驗設計巧妙,結果不僅有趣,而且非常有實用價值,具有廣泛的意義。」「這項工作提供了讓人信服的資料,證明了杏仁核膽囊收縮素陽性神經元到伏隔核迴路中的大麻素受體在調節抑鬱樣症狀中的重要性。」

本課題主要由博士研究生沈晨傑、鄭迪、李可心等在李曉明教授的指導下完成。2014級博士研究生沈晨傑是論文的第一作者,李曉明教授是論文的通訊作者。該研究得到了浙江大學胡海嵐教授、段樹民院士等的大力幫助。

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專家點評

仇子龍(中科院神經科學研究所研究員,國家「傑青」)

李曉明教授上周和這周兩篇力作,分別在成癮和抑鬱症相關的神經迴路方面有重要發現。李曉明教授主要研究大腦抑制性神經迴路在情感和情感障礙中的作用。神經迴路研究是國際神經科學界的熱點領域,神經科學的最新技術,如光遺傳、全腦成像、藥物遺傳學與基因編輯等最新技術的應用日新月異,競爭呈白熱化狀態。在此領域激烈的國際競爭中,我國科學家整體並不占任何優勢。如何在競爭激烈的領域擁有自己的一席之地,李曉明教授的一系列系統性的工作給了我們很好的啟示。

李曉明教授實驗室長期關注大腦中抑制性神經元相關的神經迴路,在2012年以來,他們主要研究PV陽性的GABA能抑制性神經迴路在癲癇、精神分裂症、睡眠障礙和自閉症等疾病中的作用(Li et al. Nature Neuroscience,2012; Yang et al. Journal of Neuroscience,2013; Ni, et al. eLife,2015; Zhang, et al. Cell Research,2016; Geng, et al, Journal of Neuroscience,2017)。近年來他們運用跨突觸病毒標記的方法,系統性地研究了包括PV神經元在內的多種GABA能神經元的全腦投射。

上周他們的Neuron文章(Li, et al, Neuron,2019)發現VTA腦區的GABA能神經元對於調控成癮行為有嶄新的神經迴路機制。這篇Nature Medicine(Shen et al, Nature Medicine, 2019)工作研究了杏仁核中CCK神經元的神奇功能。杏仁核是一個經過多年研究的大腦核團,與恐懼記憶有關,關於杏仁核的發表文章可以說已經汗牛充棟。而曉明教授的團隊另闢蹊徑,發現杏仁核的CCK陽性神經元不僅僅有GABA陽性神經元,還有大量的谷氨酸能長程投射神經元,經過深入研究,他們發現這些CCK谷氨酸能投射神經元通過調控紋狀體的GABA能中棘神經元參與抑鬱症的核心症狀,為認識抑鬱症的神經迴路提供了嶄新的認識,並發現了潛在的治療靶點。

這篇重量級文章與浙大醫學院胡海嵐教授于2018年初發表的兩篇Nature article文章相映成趣(兩篇Nature長文丨胡海嵐團隊抑鬱症研究的重大突破——仇子龍特評),在國際抑鬱症的神經迴路研究領域必將產生重要影響。


通訊作者簡介

李曉明博士

醫學博士、浙江大學「求是特聘」教授、教育部「長江學者」特聘教授、中組部國家「萬人計畫」創新領軍人才、國家傑出青年基金獲得者。李曉明博士分別于 1996 年和 2003 年從原第一軍醫大學獲醫學學士和醫學博士學位。目前任浙江大學醫學院常務副院長、神經生物學系主任。

李曉明教授實驗室長期研究情感和情感障礙的神經迴路機制,在突觸和神經迴路的結構和功能調控領域,尤其在精神分裂症、抑鬱症等神經精神疾病的發病機制方面取得重要研究成果,代表性論文以通訊作者發表在國際著名期刊如Nature Medicine、Nature Neuroscience、Neuron等上,並被國際同行發表專文正面評述。

  • 【原文属于BioArt】BioArt,一心关注生命科学,只为分享更多有种、有趣、有料的信息。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID:fullbellies 或邮箱:sinobioart@bioart.com.cn
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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標靶藥物、免疫治療、化學治療?肺癌治療有哪些進步?
careonline_96
・2024/05/08 ・2523字 ・閱讀時間約 5 分鐘

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌時,病友可以跟醫師討論幾個重要事項,包括轉移的部位,並評估是否需要進行一些預防性的處置。治療過程中,第一線治療可能會在某個時間點開始出現抗藥,接下來就會需要做第二次組織採樣,來進行次世代基因檢測 NGS。對於晚期肺腺癌病友而言,並非第一線治療之後就結束,在第一線治療之後,還有非常多選擇,而且在接下來三、五年,還是有新的藥物,提供更多治療選擇。病友最重要就是積極面對,與醫師配合,進行完整的治療,才會有機會把肺癌的控制做到最好!

臺灣大學醫學院附設醫院新竹臺大分院院長余忠仁教授

標靶藥物是晚期肺癌的治療非常重要的里程碑

一名晚期肺腺癌的病友,三年前確診時即有骨頭和淋巴腺的轉移,肺部也有好幾處腫瘤,在初步基因分析裡,並未找到基因突變,開始使用化學治療,中間也嘗試雙免疫治療。兩年後,出現了腦部的轉移。做了次世代基因定序 NGS,發現有基因突變,也找到相對應的標靶藥物可以使用。余忠仁教授說,經過兩個月的治療,病友腦部的腫瘤完全消失,持續治療期間也沒有明顯副作用,疾病控制達到非常理想的狀況。

2004 年,台灣開始引進標靶藥物,對晚期肺癌的治療是非常重要的里程碑。余忠仁教授指出,之前的治療都是以化學治療為主,治療過程較辛苦,成效也相當有限。在標靶治療藥物問世後,對晚期肺癌的治療就轉變為以口服藥物為主,相較於化學治療,標靶藥物的副作用是大多數病友都可以接受,也有助維持生活品質。

未來治療走向逐漸邁向合併治療 具有精準性,作用好、副作用低

後續晚期肺癌治療又進入免疫治療藥物的時代,對於那些不適合做標靶治療的病友而言,免疫治療提供了新的希望。免疫治療可以結合化學治療藥物使用,得到更好的治療效果。余忠仁教授說,近年與抗體合併的治療藥物又進入另外一個新的時代,現在有以抗體為主的標靶治療藥物,包括雙標靶藥物,以及抗體結合化學治療,這些都讓肺癌持續朝著精準治療的方向邁進。這些治療方式具有精準性,作用好、副作用低,在未來三到五年之內,都是可以真正應用到臨床治療的藥物。

晚期肺癌已逐漸慢性病化 標靶藥物接續治療延長控制時間

在標靶藥物開發之後,晚期肺腺癌便已逐漸慢性病化。余忠仁教授說,雖然第一代標靶藥物可控制大約十個月,但是隨著第二代、第三代標靶藥物的開發,已能進行接續治療,中間再穿插化學治療,很多病友可以達到四年、五年的控制時間,甚至持續十年以上的治療,讓整個晚期肺癌的治療達到非常長久,朝著慢性化的方向前進。

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他的故事 談關懷陪伴

罹癌不怨天尤人 迎來風雨後的彩虹

恐懼會傳染,希望也是!

2018 年 11 月 22 號,太太確診晚期肺腺癌。睡覺時一直乾咳,原以為是血壓藥引起,換藥幾個月後仍然乾咳;某次到診所就醫,細心的醫師幫太太照 X 光發現 7 公分腫瘤,我心懷感謝。

太太先做 4 次化療後,腫瘤從 7 公分縮小到 4.9 公分,之後手術切除,再做 4 次化療後定期追蹤。動手術前,我聽見一位醫生對家屬說「打開來是滿天星,一點一點小小,整個肺部都是,沒辦法手術,要把它縫回去」。我擔心太太也是如此,最後醫師說「恭喜,手術成功了!」我跟孩子說「媽媽手術成功了!」說完淚水就像潰堤一般,流個不停。

治療過程跌宕起伏,幸好目前已漸入佳境。發生過肺癌轉移,試過免疫療法一年,服用標靶藥物兩年。去(2023)年年底因肋膜腔積水,一天要抽 300 cc 肺積水,11 月改用乳癌藥物,使用後排除了肺積水,太太現在還能去市場買菜。

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太太剛罹癌時,心中湧出無以名狀的恐懼與害怕,就像一首歌寫的「這不是件容易的事,我們卻都沒有哭泣」,結婚 40 幾載,無法想像她離我而去;太太罹癌後幾天,即使腫瘤 7 公分,我們仍參加早己預定的南投武界旅行,擔心以後沒有機會。開始治療後,太太因為甲溝炎,不能碰水,我幫她擦澡,怕油煙不敢進廚房,我烹調食物鼓勵她吃。

疾病是生活的一部分,不該被它限制生活快樂的可能性。太太容易累,活動範圍受限,於是把去市場買菜、公園散步當成去玩;我在住家旁種菜,十幾坪的大小生機盎然,簡單的行動就能療癒情緒。

現代醫療發達,吃好、睡好很重要,我雖然無法完全了解太太正經歷的苦,但是會做到耐心陪伴,幫助她轉移負面情緒。由於醫師看診、說明時間短,提供幾個不錯的方法:多多請教個管師、重大事件做紀錄、提醒醫師做 CEA 指數、看診前將症狀先寫好。罹癌不會只有傷痛的記憶,透過細心陪伴、用心關懷,可以從雜質中萃出回甘雋永的人生滋味。

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來點刺激的研究!吃下這朵蘑菇就可以通靈、戒菸酒還能止痛……?
PanSci_96
・2024/04/11 ・6748字 ・閱讀時間約 14 分鐘

有人在討論大麻合法化,那迷幻蘑菇呢?

迷幻蘑菇這個吃了會 chill 的酷東西在國內歸屬於第二級毒品,但全世界用這玩意兒的人可不少。

它不只會出現在墨西哥的通靈體驗,神經科學家也認為它可以用來研究大腦;精神科醫師想看看它對精神疾病的療效;甚至連專門查禁毒品的 CIA,都曾經想要「利用利用」這個好東西! 迷幻蘑菇有多神奇?裡頭的「裸蓋菇素」除了讓你 chill,還有哪些神奇效果?

人類使用迷幻蘑菇已經九千年了?

九千年前就有人在吃迷幻蘑菇?

有歷史學家認為,這類致幻菇早在距今九千年前,就已經是北非原住民愛不釋手的好物,他們甚至還把菇菇們刻到岩畫裡。中美洲則有阿茲特克人當嗑菇代表,嗑的是一種名叫⋯⋯teonanácatl 的東西。我也不會念,反正大概是「眾神之肉」的意思。如今我們知道,當時他們使用的就是墨西哥裸蓋菇。當時人們認為用了它,就可以和神明溝通無礙了。

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中美洲阿茲特克人認為用了墨西哥裸蓋菇,就可以和神明溝通無礙了。
圖|PanSci YouTube

1950 年有人驗證了這件事,真菌學家高登・沃森為了更瞭解墨西哥裸蓋菇的神奇之處,來到墨西哥南部的瓦哈卡州,見證馬薩特克民族的薩滿儀式。之後,沃森的好友亞伯特・霍夫曼從這些墨西哥帶回的菇中,成功萃取出「裸蓋菇素」和「脫磷酸裸蓋菇素」。他們將藥丸送回瓦哈卡,交到了負責執行秘密儀式的巫師莎賓娜手中。1 看到莎賓娜親自服下這顆「仙丹」後回報的體驗,霍夫曼等人大喊「警察杯杯就是它」(逼)——看來古老儀式的通靈效果,八九不離十就是裸蓋菇素在那邊作怪。

不只通靈巫師,連 CIA 也想好好利用迷幻蘑菇!

裸蓋菇素的研究引起了美國中央情報局 CIA 的注意,不過不是因為什麼違法亂紀的問題,而是他們⋯⋯也想「瞭解更多」!1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 2 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。他們的實驗藥物包括裸蓋菇素、迷幻藥 LSD、嗎啡、海洛因、一種萃取自仙人掌的致幻劑麥斯卡林等,並在監獄、醫院、學校,甚至從巧立名目的慈善基金會裡招募試驗對象。3

結果不試不知道,一試嚇一跳,裸蓋菇素的幻境令許多人為之瘋狂。據傳,曾參與這項實驗的美國歌手羅伯特・亨特曾經這樣點評這個奇幻旅程:「看在上帝的份上,請允許我保持精神錯亂吧。」雖然如此,MK-Ultra 計畫後來還是受到負評居多,畢竟這當中許多藥物都有危害健康的可能性,違反了法律裡的知情同意權之外,也踩了人道底線。

1950年代 CIA 有項名為 MK-Ultra 的精神控制計畫,希望找到一些可以作為吐真劑、審訊和行為操縱工具的潛力藥物。
圖|PanSci YouTube

除了被強迫食用,很多人也「自願」嗑菇?

1960 年代的哈佛大學心理學家蒂莫西・利禮,就在經歷過致幻菇帶來的深刻體驗後,馬上回到哈佛建立「裸蓋菇素計畫」,利用實驗室製作的裸蓋菇素,與團隊夥伴在美國麻州一棟豪宅的客廳裡集體嗑菇。

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利禮不只邀請當時主要的宗教研究者休斯頓・史密斯,以及英國作家奧爾德斯・赫胥黎加入,還前後找來了超過兩百位的受試學生。後來有大半的參與者認為,這不僅是一趟愉快的旅程,還改善了他們的生活。而且,利禮自己也嗑了一些裸蓋菇素,對此他曾解釋,研究者得跟受試者處在相同的精神狀態中,才能在實驗發生的那一刻,理解對方經歷了什麼。嗯⋯⋯真是個好藉口?但有部分人士擔心「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,也高聲疾呼研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯欸不是,根本就是啊!後來他與團隊中的學者夥伴,也確實陸續遭到解雇。4

「研究致幻劑」和「促進娛樂用途」之間的界限被模糊了,研究計畫可能變相成為某種群嗑派對⋯⋯
圖|giphy

所以,裸蓋菇素到底真的對身心靈有好處,還是只是讓你 chill 的迷幻藥?別急,先讓我們看看如果接觸到迷幻藥,我們的身體會產生哪些變化。

迷幻蘑菇是毒還是藥?

迷幻藥物有哪些?

除了裸蓋菇素以外,一般所說的致幻劑或迷幻藥物,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。5 這些具有精神活性的物質,能夠穿越血腦屏障、直接作用在中樞神經系統上,改變大腦神經的傳導。6

一般所說的致幻劑或迷幻藥物,除了裸蓋菇素以外,還有麥角酸二乙醯胺 LSD、仙人掌毒鹼、搖頭丸 MDMA 或大麻等等,它們都能讓人產生幻覺、改變意識、扭曲知覺和情緒。
圖|giphy

人們會迷戀致幻劑,通常來自於使用後思想和情緒因而改變的效果,或是體驗到情感與精神上不可名狀的愉悅。於是有些人服用這類藥物,便是為了改善心理狀態,或是緩解疼痛和壓力。

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那麼,吃下裸蓋菇素會有什麼反應呢?

這玩意吃了之後,除了造成精神層面的影響,不少研究都指出在生理方面會導致血壓上升、心率加快、瞳孔放大、視覺扭曲等方面的可能變化,也曾有調查發現,近四分之一的體驗者出現嘔吐和噁心等症狀。緊隨其後的,則是放鬆、暈眩、欣快感和視覺增強等知覺扭曲。美國國家藥物濫用研究所 NIDA 的官方資料則是提到,服用這類致幻劑,人們的行為可能會產生快速波動,比方說從激動好鬥到鎮靜放鬆。聽起來要麼嗨嗨的,要麼就是有點 chill,沒什麼不得了的,但如果劑量沒有把控好,或因為身體條件等因素,也可能會發生心律失常、癲癇、肌肉強直或急性腎功能衰竭等問題 7

為什麼裸蓋菇素能有迷幻的效果?

事實上造成迷幻感的主角並不是裸蓋菇素本人。當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。這個脫磷酸裸蓋菇素能和大腦皮質錐體細胞上的血清素受體 5-HT2A 結合 8,進而阻斷大腦前額葉皮質處、包含預設模式網路在內的諸多神經傳導。這邊提到的預設模式網路指的是一個存在於大腦內的網路,連接了許多區塊。與「自我意識、自我參照、內省」的腦部活動有關,通常在你放空、陷入回憶時,沒有明確任務時,這片網路就會自動開啟。而當你開始處理有目標的重要任務時,這個網路又會關閉。這樣你就知道這個網路為什麼會被稱為「預設模式」。

當裸蓋菇素進到體內,會經過去磷酸化反應後形成「脫磷酸裸蓋菇素」。
圖|PanSci YouTube

預設模式網路過度活躍,可能會導致焦慮。反過來說,當裸蓋菇素降低預設模式網路的活性,就會關閉這種自我反思的內省行為,人們的自我邊界變得模糊,導致一種「自我溶解」的感覺,放大對周圍世界和他人的開放性和連結感。這種自我意識的減弱,可以促使人們突破固有的思考模式和行為模式,使他們能夠從更廣泛、更整體的視角來看待自己和世界!

沒錯,有看過 EVA 一定馬上發現,這不就是人類補完計畫嗎!碇源堂你還造什麼使徒,直接把裸蓋菇素發下去啊!

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迷幻蘑菇的好處?

迷幻蘑菇能帶來好處嗎?

看到這裡,是不是覺得裸蓋菇素除了帶領人類進入超現實的世界,還有⋯⋯通靈之外,似乎沒什麼太大的用處?

事實上,最近幾年陸續有證據指出,在醫療監督下對病患施予裸蓋菇素,用來治療某些精神疾病是有潛力的。比方說,它能改善強迫症患者在情緒、社交、工作與生活品質上的表現 9,也能減輕憂鬱症狀長達兩週的時間 10,甚至對「重度或難治型憂鬱症」也有用。

迷幻蘑菇甚至能反過來解決患者對其他物質的濫用問題。在以裸蓋菇素輔助的心理治療中,酒精成癮患者大量飲酒的天數明顯下降。11 至於菸癮,接受兩到三次中度至高劑量的裸蓋菇素後,老菸槍們居然能戒除菸癮長達十六個月以上。12 更驚人的是,不只有菸酒,服用中高劑量的裸蓋菇素,竟然也有機會減少大麻、鴉片類藥物和興奮劑的用量。13

欸等等,迷幻蘑菇為什麼對戒菸、戒酒有幫助?

研究發現,施用裸蓋菇素也能降低情緒中心杏仁核的活性,促使情緒穩定。更能提升大腦神經可塑性,讓神經網路功能性連接能力變得更強。14 這意味著什麼呢?答案可能就是「靈活」這兩個字。

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明明嗑了迷幻藥的人看起來就超鏘(ㄎㄧㄤ),到底關靈活什麼事?大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。15 像是執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關,還有警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。16

大腦某些高階網路的功能異常,是促成物質濫用的元兇。
執行網路,是由背外側前額葉皮質和頂下迴組成、與「操縱外部資訊」有關。
圖|PanSci YouTube
警覺網路,是以前額葉皮質和前腦島作為關鍵連接點,負責處理外部刺激和內部訊號、分配注意力資源。
圖|PanSci YouTube

過去有研究發現,裸蓋菇素的使用,能降低這些網路過度活躍的問題,輔助治療物質濫用和憂鬱症。由於這些網路往往有著豐富的 5-HT 受器,加入裸蓋菇素能和這些受器作用,讓大腦任務之間的切換變得更靈活、更不受既有框架的約束。

迷幻蘑菇還能治療許多疾病?

除了精神上的難題,嗑菇還能解決一些生理症狀。主要是疼痛方面的困擾。

例如一旦發作,會出現比一般頭痛更難受,痛到想把頭給砍下來的「叢發性頭痛」。這個叢發性頭痛相當特別,它的痛點通常集中在一側眼眶周圍或顳側,也就是太陽穴附近,還常常伴隨同側眼結膜充血、流鼻水、流淚等等的症狀。而且有別於偏頭痛,叢發性頭痛在休息的時候會顯得更痛,甚至大多數就像設了鬧鐘一樣,會定時發作。17 目前在一個小小的試驗中,研究者就發現,服用裸蓋菇素可以大幅降低這種頭痛的發作頻率。18

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幻肢痛指的是截肢患者明明手臂或腿部被切掉了,卻還是能感覺到「那個部位」隱隱作痛。目前認為這種奇異的疼痛,可能源自大腦頂葉中的初級體感覺皮質區訊息重組出現一些錯誤。
圖|PanSci YouTube

聽起來,迷幻蘑菇還有很多用途等著我們去探索。

而且除了今天提到的故事,還有很多更 ㄎㄧㄤ 的迷幻蘑菇研究故事我們來不及講。例如第一個萃取出裸蓋菇素的霍夫曼,竟然也是 LSD 的發明人。

最後我們也必須提醒,現階段臺灣仍把迷幻蘑菇歸類於第二級毒品,請不要以身試法。

但我們也想問看看,如果迷幻蘑菇合法化了,你會想嘗試看看嗎?

  1. 當然,可以通靈又能放鬆,這麼好的東西我還不嗑爆?
  2. 我非常期待作為慢性疼痛與精神疾病的藥物使用
  3. 先不要好了,我看泛科學的 Shorts 就夠 High 了

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註腳

  1. A Brief History of Magic Mushrooms – How Magic Mushrooms Work | HowStuffWorks ↩︎
  2. MKUltra – Wikipedia ↩︎
  3. The CIA’s Secret Quest For Mind Control: Torture, LSD And A ‘Poisoner In Chief’ : NPR ↩︎
  4. Harvard Psilocybin Project – Wikipedia ↩︎
  5. Hallucinogen – Wikipedia ↩︎
  6. Psychoactive drug – Wikipedia ↩︎
  7. Psilocybin – Wikipedia ↩︎
  8. Vollenweider FX, Smallridge JW. Classic Psychedelic Drugs: Update on Biological Mechanisms. Pharmacopsychiatry. 2022;55(3):121-138. doi:10.1055/a-1721-2914 ↩︎
  9. Single-dose psilocybin for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: A case report – PMC (nih.gov) ↩︎
  10. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial – eClinicalMedicine (thelancet.com) ↩︎
  11. Percentage of Heavy Drinking Days Following Psilocybin-Assisted Psychotherapy vs Placebo in the Treatment of Adult Patients With Alcohol Use Disorder: A Randomized Clinical Trial | Substance Use and Addiction Medicine | JAMA Psychiatry | JAMA Network ↩︎
  12. Long-term Follow-up of Psilocybin-facilitated Smoking Cessation – PMC (nih.gov) ↩︎
  13. Frontiers | Persisting Reductions in Cannabis, Opioid, and Stimulant Misuse After Naturalistic Psychedelic Use: An Online Survey (frontiersin.org) ↩︎
  14. Emotions and brain function are altered up to one month after a single high dose of psilocybin | Scientific Reports (nature.com) ↩︎
  15. Functional and Structural Alteration of Default Mode, Executive Control, and Salience Networks in Alcohol Use Disorder – PMC (nih.gov) ↩︎
  16. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression | Nature Medicine ↩︎
  17. 醫生,我頭痛的想撞牆啊! 談「叢發性頭痛」 (kmuh.org.tw) ↩︎
  18. Can Psilocybin Treat Cluster Headache? | American Migraine Foundation ↩︎
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