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大麻可能的新用途:治療抑鬱症?!

活躍星系核_96
・2019/03/16 ・5071字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 626 ・十年級

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  • 本文轉載自「BioArt」,一心关注生命科学,只为分享更多有种、有趣、有料的信息。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID:fullbellies 或邮箱:sinobioart@bioart.com.cn

北京時間 1 月 15 日淩晨,李曉明教授團隊在 Nature Medicine 雜誌上發表了題為 Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior 的研究論文,發現了一條參與抑鬱症發病的新神經迴路並揭示了大麻治療抑鬱症的新機制,為認識抑鬱症的神經迴路提供了嶄新的認識,並發現了潛在的治療靶點。

圖片由李曉明教授團隊提供

抑鬱症是一種最常見的精神疾病,嚴重困擾患者的生活和工作,給家庭和社會帶來沉重的負擔(12月1日,傑出的華人物理學家張首晟教授是因抑鬱症意外去世,引發了社會對抑鬱症的廣泛的關注與討論),目前我們對抑鬱症的病理機制仍然知之甚少。

臨床上對於抑鬱症的診斷主要通過患者自述,而針對抑鬱症的治療藥物主要是通過提高腦內化學遞質的水準來達到抗抑鬱的效果,起效很慢,而且只在20~30%左右的病人中有效。

因此,研究抑鬱症的發病機制對於其診斷和治療具有重要意義。

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抑鬱症相關的神經元與大麻素受體有關?

關於李曉明教授團隊最新的這項研究,首先,他們發現了參與抑鬱症發病的一條新的神經迴路-杏仁核的膽囊收縮素陽性神經元投射到伏隔核的抑制性神經元,進一步發現在社會壓力應激導致的抑鬱動物模型中,該迴路的突觸活動顯著增強,利用光遺傳技術抑制這條神經迴路的活動可以有效克服抑鬱症狀。

其次,他們發現大麻素受體在這條迴路特異性表達,並且在抑鬱動物模型中該回路上的大麻素受體表達顯著降低。敲降該迴路上的大麻素受體也可以導致迴路突觸活動增強和小鼠易感抑鬱的表型。更重要的是,他們發現外源性地給予人工合成的大麻可以逆轉社會壓力導致的抑鬱樣行為。

這些發現不僅揭示了大麻抗抑鬱的分子和迴路機制,推進了人們關於抑鬱症發病機理的認識,並為抑鬱症的臨床診斷和治療提供了新的分子靶點。

李曉明團隊成員從左到右為:鄭迪,李春悅,李曉明教授,沈晨傑,付佳毓,餘小丹

主掌恐懼記憶的大腦「杏仁核」

據瞭解,在長達五年的研究中, 浙江大學李曉明教授團隊主要關注一個叫做杏仁核的腦區。杏仁核位於掌管情緒的邊緣系統中,在大腦深處,因形狀酷似杏仁而得名。杏仁核在在下至爬行動物,上至人類的大腦都存在,傳統研究表明,杏仁核主要掌管我們的恐懼記憶。

但是近些年來研究認為,杏仁核可能參與情緒的編碼。

他們首先利用原位雜交等技術分析了杏仁核的基因圖譜,意外地發現一種名為膽囊收縮素的肽類在杏仁核高表達。為了研究這類膽囊收縮素陽性神經元在情緒編碼中的作用,他們採用一種名為「即時位置條件偏好」的行為範式,他們將小鼠放入一個可以自由穿梭的兩箱內,然後在一側箱子給予光遺傳刺激(即用光控制神經元活動)啟動小鼠腦內杏仁核的膽囊收縮素肽類神經元。

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研究人員在觀察小鼠行為的時候,有趣的事情發生了。他們發現,小鼠一旦進入光刺激區域時,幾秒後,它就會快速逃回另一側。久而久之,小鼠就不願到光刺激區域探索。這就說明,光啟動杏仁核的膽囊收縮素神經元帶給了小鼠「厭惡」的情緒體驗。

相反,研究人員也發現,如果利用光遺傳同樣地啟動杏仁核不表達膽囊收縮素的神經元,小鼠會表現出對光照區域的「喜愛」,這就說明這些杏仁核膽囊收縮素陽性和陰性神經元編碼了「厭惡」和「愉悅」兩種截然相反的情緒體驗。

進一步研究發現,這兩群杏仁核神經元除了基因表達的差異,它們在神經迴路投射上也存在很大的區別。雖然這兩群杏仁核神經元都投射到一個叫做伏隔核的下游核團,但是膽囊收縮素陽性神經元主要和伏隔核表達多巴胺受體 2 型的抑制性神經元形成突觸聯繫,相反,膽囊收縮素陰性神經元主要和伏隔核表達多巴胺受體 1 型的抑制性神經元形成突觸聯繫。 「這是首次同時從基因和迴路的水準鑒定了杏仁核表達愉悅和厭惡的候選基因及其相關的神經迴路。」,李曉明教授解釋道。

杏仁核「厭惡」神經迴路活動異常可能導致抑鬱?

臨床抑鬱症患者屍體解剖和影像學等證據都表明「杏仁核」的體積在抑鬱症患者中增大,並且當抑鬱症患者面對負性情緒刺激時,他們的杏仁核也被顯著被啟動,這提示杏仁核可能在抑鬱症的發病過程中扮演著非常重要的作用。

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為了證實杏仁核這兩條編碼「愉悅」和「厭惡」神經迴路在抑鬱症中的作用,他們用了一種名為「社會應激挫敗」的抑鬱模型。他們將實驗小鼠放入攻擊性強的CD1品系小鼠的籠子裡,一旦實驗小鼠進入,CD1小鼠會立即追打和攻擊實驗小鼠,這個攻擊過程持續10分鐘,連續10天。在第11天,這些實驗小鼠被放入一個社會交互的曠場中,將CD1小鼠放在曠場中央,一部分小鼠表現出社會逃避,不願意和CD1小鼠進行社會交流,他們稱這些小鼠是悲觀型小鼠。

研究人員進一步利用「懸尾實驗」和「糖水偏好實驗」發現,這些悲觀小鼠表現出「行為絕望」和「快感缺失」,即當被倒立懸掛時,悲觀小鼠更早地表現出放棄掙扎的狀態,並且它們對平時喜歡的糖水獎勵也無動於衷。相反,另外一群小鼠在經歷10天社會應激後,在第11天仍然願意與CD1小鼠進行交流,這些小鼠被稱為樂觀型小鼠。

生活中,即使面對同樣的壓力時,有部分人更容易消沉,甚至進入長期的抑鬱狀態,這與他們大腦有關。」,該論文的第一作者沈晨傑博士解釋道。

接著,他們利用離體腦片電生理記錄等技術發現,杏仁核相關「厭惡」神經迴路的活動在悲觀型小鼠中異常活躍,如果人為地光遺傳學抑制杏仁核「厭惡」迴路的神經元活動,可以逆轉悲觀型小鼠的抑鬱樣症狀,表現為悲觀型小鼠主動接近CD1小鼠與它交流,並且掉入水中的求生欲和對糖水的喜好都大大增強。相反,如果在正常小鼠中持續啟動腦內杏仁核的「厭惡」迴路,這些正常小鼠慢慢地表現出行為絕望和快感缺失的抑鬱樣表型。

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「這就說明腦內杏仁核膽囊收縮素相關的厭惡迴路可以雙向調節抑鬱行為,這為以後治療抑鬱症提供了一個新的治療策略。」,該論文的第二作者鄭迪博士說。

「厭惡」神經迴路刹車:大麻素受體

為了進一步研究悲觀小鼠杏仁核相關「厭惡」迴路活動增強的具體分子機制,他們利用原位雜交技術發現,大麻素受體大量表達在杏仁核膽囊收縮素肽類神經元陽性的「厭惡」神經迴路中。

什麼是大麻素受體?大麻素受體是人的中樞神經系統中表達量最高的 G 蛋白偶聯受體之一。大麻素受體主要位於突觸前膜,腦內的大麻素受體不僅可以被令人上癮的大麻主要成分植物性大麻素 THC 所啟動,也可以被存在於神經系統突觸後膜產生的內源性大麻素 N-花生四烯酸氨基乙醇和 2-花生四烯酸甘油所啟動。當神經迴路上的突觸活動過強時,突觸後的神經元會產生內源性大麻素「逆行」到突觸前激動大麻素受體,被啟動的大麻素受體可以抑制突觸前遞質的釋放,從而起到回饋性的調節。

「如果把神經迴路的突觸活動比作為高速行駛的汽車,那腦內的大麻素受體就是這輛汽車的刹車系統。」沈晨傑博士說。

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小鼠腦內杏仁核區域膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)和大麻素受體(Cannabinoid receptors,CB1)共表達情況

這些在杏仁核「厭惡」迴路中高表達的大麻素受體和抑鬱症又有什麼關係呢?他們在悲觀小鼠的腦內發現,其大麻素受體的表達水準較對照組小鼠和樂觀小鼠明顯降低,離體和在體電生理證據表明,悲觀小鼠腦內降低的大麻素受體表達使得杏仁核表達「厭惡」的神經迴路,其面對壓力時的過度突觸活動不能被有效抑制。並且,如果利用病毒敲降正常小鼠「厭惡」迴路中的大麻素受體,這些小鼠會表現出對壓力的易感性,即當它們面對社會應激壓力時,更容易表現出抑鬱樣的行為表型。

我們的結果證明大麻素受體對於杏仁核「厭惡」情緒的表達至關重要,一旦其表達或功能下降,都會導致杏仁核厭惡情緒的過度表達,就好比是行駛在高速公路上無法刹車的汽車,最終釀成

大禍。」沈晨傑博士解釋道。

「並且,值得注意的是,2007年一款一度被推崇的新型減肥藥,也就是大麻素受體的拮抗劑利莫那班在全球市場被緊急撤回,主要是因為它在減肥的同時還會導致抑鬱,我們的研究提供了大麻素受體功能下調導致抑鬱症的神經迴路解釋。」

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醫用大麻:抗抑鬱治療的新曙光?

早在千年之前傳統醫學的經典文獻《皇帝內經》中,就記載了古人醫用大麻的案例。大麻是一種非常有效的止痛劑,同時對噁心、嘔吐也有較好的療效。大麻的醫用史可追溯到 5000 年以前,可以用於疼痛、嘔吐、癲癇等。

既然抑鬱小鼠中杏仁核「厭惡」迴路中的大麻素受體表達下降,導致了突觸活動增強和厭惡情緒過度表達。那麼如果人為給予外源性大麻素,能否起到抗抑鬱效果呢?他們利用套管注射等方法,在抑鬱小鼠腦內注射了人工合成的大麻,發現可以有效地逆轉小鼠的抑鬱樣症狀。「醫用大麻用於抑鬱症的治療仍有很長一段路要走」,李曉明教授說,「但是,我們的研究提示大麻素受體可以作為一個抑鬱症診斷的分子標記物,我們目前已經成功設計並合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑,正在開展相關的臨床研究。」

據悉,Nature Medicine 雜誌評審專家對這一研究給了很高的評價,「這項工作非常新穎,具有高度的原創性,實驗設計嚴謹,利用多種技術從分子、細胞、迴路和行為等不同層面,在概念上更新了我們對重度抑鬱症發病機理,應激神經生物學和杏仁核迴路結構和功能的認識,並必將對這些領域產生重要影響。」「實驗設計巧妙,結果不僅有趣,而且非常有實用價值,具有廣泛的意義。」「這項工作提供了讓人信服的資料,證明了杏仁核膽囊收縮素陽性神經元到伏隔核迴路中的大麻素受體在調節抑鬱樣症狀中的重要性。」

本課題主要由博士研究生沈晨傑、鄭迪、李可心等在李曉明教授的指導下完成。2014級博士研究生沈晨傑是論文的第一作者,李曉明教授是論文的通訊作者。該研究得到了浙江大學胡海嵐教授、段樹民院士等的大力幫助。

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專家點評

仇子龍(中科院神經科學研究所研究員,國家「傑青」)

李曉明教授上周和這周兩篇力作,分別在成癮和抑鬱症相關的神經迴路方面有重要發現。李曉明教授主要研究大腦抑制性神經迴路在情感和情感障礙中的作用。神經迴路研究是國際神經科學界的熱點領域,神經科學的最新技術,如光遺傳、全腦成像、藥物遺傳學與基因編輯等最新技術的應用日新月異,競爭呈白熱化狀態。在此領域激烈的國際競爭中,我國科學家整體並不占任何優勢。如何在競爭激烈的領域擁有自己的一席之地,李曉明教授的一系列系統性的工作給了我們很好的啟示。

李曉明教授實驗室長期關注大腦中抑制性神經元相關的神經迴路,在2012年以來,他們主要研究PV陽性的GABA能抑制性神經迴路在癲癇、精神分裂症、睡眠障礙和自閉症等疾病中的作用(Li et al. Nature Neuroscience,2012; Yang et al. Journal of Neuroscience,2013; Ni, et al. eLife,2015; Zhang, et al. Cell Research,2016; Geng, et al, Journal of Neuroscience,2017)。近年來他們運用跨突觸病毒標記的方法,系統性地研究了包括PV神經元在內的多種GABA能神經元的全腦投射。

上周他們的Neuron文章(Li, et al, Neuron,2019)發現VTA腦區的GABA能神經元對於調控成癮行為有嶄新的神經迴路機制。這篇Nature Medicine(Shen et al, Nature Medicine, 2019)工作研究了杏仁核中CCK神經元的神奇功能。杏仁核是一個經過多年研究的大腦核團,與恐懼記憶有關,關於杏仁核的發表文章可以說已經汗牛充棟。而曉明教授的團隊另闢蹊徑,發現杏仁核的CCK陽性神經元不僅僅有GABA陽性神經元,還有大量的谷氨酸能長程投射神經元,經過深入研究,他們發現這些CCK谷氨酸能投射神經元通過調控紋狀體的GABA能中棘神經元參與抑鬱症的核心症狀,為認識抑鬱症的神經迴路提供了嶄新的認識,並發現了潛在的治療靶點。

這篇重量級文章與浙大醫學院胡海嵐教授于2018年初發表的兩篇Nature article文章相映成趣(兩篇Nature長文丨胡海嵐團隊抑鬱症研究的重大突破——仇子龍特評),在國際抑鬱症的神經迴路研究領域必將產生重要影響。


通訊作者簡介

李曉明博士

醫學博士、浙江大學「求是特聘」教授、教育部「長江學者」特聘教授、中組部國家「萬人計畫」創新領軍人才、國家傑出青年基金獲得者。李曉明博士分別于 1996 年和 2003 年從原第一軍醫大學獲醫學學士和醫學博士學位。目前任浙江大學醫學院常務副院長、神經生物學系主任。

李曉明教授實驗室長期研究情感和情感障礙的神經迴路機制,在突觸和神經迴路的結構和功能調控領域,尤其在精神分裂症、抑鬱症等神經精神疾病的發病機制方面取得重要研究成果,代表性論文以通訊作者發表在國際著名期刊如Nature Medicine、Nature Neuroscience、Neuron等上,並被國際同行發表專文正面評述。

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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指甲刮黑板的聲音,為何讓人難以忍受?
雅文兒童聽語文教基金會_96
・2023/10/22 ・2522字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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  • 朱家瑩/雅文基金會聽語科學研究中心 研究員

想像一下當你聽到手指甲刮著黑板產生的摩擦聲,或者是拿著叉子摩擦著不鏽鋼碗的聲音,抑或是小孩的哭叫聲,有沒有哪一個聲音會讓你全身起雞皮疙瘩,想要用手摀住耳朵,甚至是情緒爆炸、只想要遠離現場呢?這些讓人不適的聲音,是有其特有的聲學特質?或是其他緣故呢?

想像一下指甲刮黑板的聲音。圖/Pexels

不是尖銳、高頻音就刺耳,而是流淌在你我血液的祖先智慧

一般認為,令人不適的聲音是因為刺耳的高頻聲,尤其像是手指甲刮黑板時所產生的摩擦聲,其中那種「ㄍㄧ ㄍㄧ ㄍㄧ」的聲音,似乎是造成不適感的主因。

然而,Halpern、Blake 和 Hillenbrand(1986)這三位研究者對於這個現象感到好奇,因此他們進行了一項實驗 [1],他們將那些令人不適聲音(如:刮金屬或石板的聲音)中的高頻音減弱。

結果顯示,即使減弱尖銳的高頻聲音,受試者仍然感到不適,因而主張尖銳的高頻音並不是造成不適感的主因。接續 Halpern 等人在企圖尋求答案時,意外發現刮黑板的聲音頻譜圖跟靈長類猴子的警告叫聲非常相似,因而大膽推測這個不適感並非高頻音造成的,而是源於人類祖先的記憶。

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人類對特定頻率區間的聲音感知最敏感,加上跨感官的連結,讓人聽到某些音就不適

可惜,到底是不是來自老祖先的智慧傳承,這點未獲得後續研究的支持。另一方面,Kumar 等人(2008)進一步以聲學分析探究是否是因特定頻率導致聆聽的不適感時,發現聲音中涵蓋 2500-5500 赫茲這個頻率區間的聲學頻率似乎特別容易引起聽者的不適感 [2]

有沒有哪一個聲音會讓你全身起雞皮疙瘩,想要用手摀住耳朵?圖/Pexels

他們推測這可能是因為這個頻率範圍的聲音感知上最為強烈,同時也具有最高的能量,因此使得聽覺系統特別對這些頻率的聲音敏感。

但是,我們平常聊天談話中也涵蓋了這個頻率範圍的聲音,除了頻率之外,是不是還有其他因素造成對某些聲音的不適感呢?

Ro 等人(2013)發現當聽到聲音時,聲音進入大腦的聽覺皮質同時,會傳遞訊號到觸覺感官系統,啟動了觸覺感官,讓聽者聽到聲音時,「感覺」到自己的皮膚彷彿被指甲刮的刺痛感 [3]

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聽聲音會啟動身體觸覺感官系統並非只存在刮黑板這類聲音,有些人在聽到音樂聲,像是聽到低音貝斯的聲音時,也會感覺到自己的身體也在震動,甚至感受到皮膚的不適感 [4、5]

也許因為這個跨感官的訊號傳遞,讓身體的其他部位也出現不適的感受,才會讓聽者對於這些聲音感到不適。

當感知到令人不適的聲音,杏仁核會依據習得經驗,決定是否啟動保護機制!

Zald 與 Pardo(2002)發現當聽到讓人感到不適的聲音刺激時,大腦中的杏仁核(amygdala)會高度活化 [6],而杏仁核在大腦中負責掌控恐懼、焦慮、害怕等負面情緒,換句話說,當聲音訊息抵達杏仁核時,它會誘發情緒反應,進而導致我們做出不同行為反應 [7]

杏仁核的啟動是大腦的一種保護機制,透過過往的經驗連結學習會對讓人不適的聲音發出警報[8] ,當聽者遇到可能危及安全的聲音時,杏仁核就會發出警報。

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例如,當聽到車子緊急剎車的聲音時,這個聲音傳送到杏仁核,會進而引起我們想要逃離的反應,或者產生對駕駛者行為的憤怒反應。

由於杏仁核在聆聽這些聲音時會高度活化,Kumar 等人(2012)進一步試圖了解在聆聽令人不適的聲音時,杏仁核在大腦中扮演著怎樣的角色,以及聲音資訊如何被傳遞到杏仁核。

他們的研究結果顯示,聲音刺激會最先傳送到聽覺皮質(auditory cortex)進行聲學訊息處理和分析,解碼聲音所代表的意義,例如,聽到「ㄍㄧ」的剎車聲,解碼出來的是來自汽車或者腳踏車的剎車聲。聽覺皮質處理完畢後,將資訊傳遞到杏仁核,當杏仁核接收到來自聽覺皮質的訊號後,依據這些訊息及過去經驗發出警報 [8],誘發恐懼、焦慮或憤怒等負面情緒,並可能促使進一步的行為反應,像是尖叫、摀住耳朵,或逃離現場。

舉例來說,如果是汽車的剎車聲,基於過去的經驗,可能存在危險,因此可能會誘發恐懼情緒,並引發立馬逃離現場的行為舉動。

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有些人基於過去的經驗,聽到汽車的剎車聲,可能會誘發恐懼情緒。圖/Pexels

然而,如果解碼後的聲音是腳踏車的剎車聲,根據過去的經驗,可能不會有危及生命的危險,因此即便會觸發閃躲的動作行為,但負面情緒可能不如汽車剎車聲來的強烈,可能只會憤怒的罵騎車的人不長眼。

聽到某些聲音,讓人立馬想逃或想戰,也許這個過往的經驗是來自遠古時代祖先的傳承,但更可能是因為聽到這些聲音時,觸覺感官系統被啟動了,身體上「感覺」到不適,所以當不適的聲音再次出現時,杏仁核的活化反應就更增強,讓我們除了單純的接收到聲音之外,也產生了身體及情緒上的反應。

參考文獻

  1. Halpern, D. L., Blake, R., & Hillenbrand, J. (1986). Psychoacoustics of a chilling sound. Perception & Psychophysics39, 77-80.
  2. Kumar, S., Forster, H. M., Bailey, P., & Griffiths, T. D. (2008). Mapping unpleasantness of sounds to their auditory representation. The Journal of the Acoustical Society of America124(6), 3810-3817.
  3. Ro, T., Ellmore, T. M., & Beauchamp, M. S. (2013). A neural link between feeling and hearing. Cerebral cortex, 23(7), 1724-1730.
  4. Koenig, L., & Ro, T. (2022). Sound Frequency Predicts the Bodily Location of Auditory-Induced Tactile Sensations in Synesthetic and Ordinary Perception. bioRxiv.
  5. Lad, D., Wilkins, A., Johnstone, E., Vuong, Q.C. (2022). Feeling the music: The feel and sound of songs attenuate pain. British Journal of Pain, 16(5), 518-527. 
  6. Zald, D. H., & Pardo, J. V. (2002). The neural correlates of aversive auditory stimulation. Neuroimage16(3), 746-753.
  7. LeDoux, J. E. (2000). Emotion circuits in the brain. Annual review of neuroscience23(1), 155-184.
  8. Kumar, S., von Kriegstein, K., Friston, K., & Griffiths, T. D. (2012). Features versus feelings: dissociable representations of the acoustic features and valence of aversive sounds. Journal of Neuroscience, 32(41), 14184-14192.
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鑑識故事系列:合成大麻裡的老鼠藥──「超級華法林」
胡中行_96
・2023/05/18 ・2872字 ・閱讀時間約 5 分鐘

美國佛羅里達州布蘭登醫院(Brandon Hospital)的醫師,於 2023 年的《Cureus》期刊上,分享了這麼一則故事:有個 45 歲的男子,無痛血尿且牙齦流血 12 天,之中 4 天在別家醫院以維他命 K 治療。男子耐不住性子,未遵照醫囑就自行出院,然後跑來布蘭登醫院的急診室,徵詢不同的專業意見。[1]

男子沒有血液相關的個人或家族病史。他表示自己過去一年來,每週吸食合成大麻素(synthetic cannabinoids),最後一次是在 14 天前。[1]合成大麻素類別的化合物,比大麻的有效成份四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol,縮寫THC)強效,會引發幻覺、躁動、癲癇、精神錯亂、心跳過速、呼吸抑制,甚至昏迷和死亡等嚴重副作用[1, 2]異常流血方面,則有顱內出血免疫性血小板減少症等案例。[3]男子要做檢查才會知道,吸毒是否直接導致他的症狀。(延伸閱讀:〈鑑識故事系列:吸食合成大麻,胡亂攻擊警察〉)

非本案的合成大麻商品。圖/the U.S. Marine Corps on Wikimedia Commons(Public Domain)

檢驗報告

他在布蘭登醫院的檢驗結果:血紅素、血小板、白血球的濃度以及肝、腎功能指數等,都在正常範圍內。[1, 4]以下是異常的項目及其意義:[註1]

  • 尿液分析:他的尿液中有紅血球,[1]可能是血液、膀胱或腎臟等出毛病的徵兆,[5]要配合其他線索,才能鑑別。
  • 尿液毒理學篩檢:驗到大麻的有效成份 THC。[1]這代表除了上述的合成大麻素,男子平常應該也使用大麻。
  • 部份凝血活酶時間(aPTT,又稱 PTT[6]):此指凝血所花的秒數,檢測涵蓋多數凝血因子。各檢驗中心的標準稍有差異,但通常在 25 至 35 秒上下。[7]男子的數值為 61 秒,[1]也就是不易止血的意思。
  • 凝血酶原時間(PT):此為摻入凝血激素(thromboplastin)的血漿,在凝血時所需的秒數,可偵測某些凝血因子的缺乏。各檢驗單位不一致的參考值,大多落在 10 到 13 秒左右。[8]男子的 PT 無法測量,[1]推論是數值超出一般設定的檢驗範圍。
  • 國際標準化比值(INR):由於 PT 的標準參差不齊,世界衛生組織推出以 PT 為基礎,所計算出來的INR,作為統一的參考。正常的 INR 應於 1.1 以下;服用某些抗凝血劑的病患,則得控制在 2 到 3 之間。[8, 9]既然男子的 PT 測不出來,INR 當然也無從得知。[1]

血小板跟凝血因子,為血液凝固不可或缺的要素。[10]檢驗結果顯示男子遭到破壞的凝血功能,與血小板的數量無關,但凝血因子大概是關鍵。大麻雖然具備干擾凝血的特性,[11]醫師卻不以為意。倒是其他INR不可測的住院病患,以及近年合成大麻素使用者的類似事件,都將男子的病因指向另一個更可疑的罪魁禍首。[1]

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圖/Jon Tyson on Unsplash

超級華法林

2018 年的時候,美國伊利諾州曾發生 174 起,合成大麻素使用者凝血異常的事件,其中 5 人死亡。[1]案發初期,當地的醫師和主管機關,注意到受害者的血漿中,有會阻止維他命 K 活化,進而影響凝血因子,稱作超級華法林(superwarfarins)的長效抗凝血殺鼠劑。[3]這些香豆素衍生物(coumarin derivatives),例如:溴殺靈(bromethalin)、可滅鼠(brodifacoum)、撲滅鼠(bromadiolone)、雙滅鼠(difenacoum)或雙香豆素(dicoumarol)等,通常是用來對付具有抗凝血劑華法林(warfarin)抗藥性的鼠輩。[1, 3]超級華法林比華法林持久,又以可滅鼠最毒。它能經由呼吸、食用和皮膚接觸,進入人體,而且生物半衰期約 90 天,[1]效果更長達 2 個月至 1 年。[3]

雖然缺乏有力證據支持,有些人相信超級華法林能減緩合成大麻素的代謝,而延長欣快的效果。[1]警方從藥頭那裡沒收的毒品,也確實驗出可滅鼠。[3]另外,學術期刊亦曾報導,有個案將可滅鼠混入合成大麻吸食,搞到流鼻血兼血尿。[12]

維他命 K1 與 INR

在猜到可能為超級華法林中毒後,布蘭登醫院的醫師先聯絡毒物管制單位,依照後者的建議,經靜脈給男子 10 毫克的維他命 K1(phytonadione)。同時,針對性的血液檢測也一邊進行,後來結果出爐,證實肇因恰是可滅鼠。投藥 4 小時後,男子的 PT 為 40 秒,而 INR 則是 3.4。接著,藥量又提高到每日 150 毫克。就這樣過了 8 天,PT 和 INR 終於降到正常範圍內,他也不再流血。[1]

維他命 K1 的價格

無論是否添加超級華法林,合成大麻素在美國基本上是違法的物質。[13]不少廠商在包裝上印製「非供人類食用」等字樣,並且不斷改變成份的化學結構,以規避法律責任。[3, 13]吸食者之所以選用,多半也是認為這些毒品,比較不會被一般藥檢所涵蓋。[3, 12]然而,正因為合成大麻產品難以監管,附帶的健康和經濟代價,也格外高昂。[13]

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在 2018 年伊利諾州的那波中毒事件裡,病患的症狀包括:血尿、腹痛、昏迷、顱內出血等。以 3、4 月間當地某醫療機構的就診者為例,平均 INR 高達 15.8,中位數 20.0。治療的過程勞民傷財,單獨維他命 K1 的花費,每人每月就要 24,000 到 34,000 美元不等。部份病患面臨藥物短缺或負擔不起,中途放棄治療,直到逼不得已又二度住院。[3]最扯的是有人這時還跑去捐血,不僅體內的超級華法林可能傷害輸血病患,更把自己弄得血流不止,返院治療。[3, 13][註2]

回到布蘭登醫院的個案,醫師擔憂男子的帳單破表,便貼心地打算調降用量。根據文獻記載,以往治療超級華法林中毒的維他命 K1,劑量約為每日 50 到 200 毫克,至少要持續 109 天。於是,以 INR 1.3 為前提的出院目標,就訂在維他命 K1 減至 50 毫克以下。不過,這個調藥計劃開始 48 小時後,男子又違反醫囑,堅持要回家。醫師只得開立每日100毫克的維他命 K1,馬上放人。如果不含檢驗和回診追蹤等費用,預估未來每日藥費約在美金 1,500 到 3,000 元左右。醫院試圖為他向衛生單位,申請廉價的維他命 K1 供給,但不知結果如何。[1]

  

備註

  1. 各醫療檢驗中心的參考數值未必相同,每個人的身體狀況也不一樣。切勿拿本文的數據,對照個人檢測結果,自行診斷。如有疑問,請務必徵詢醫師意見。
  2. 儘管超級華法林中毒者不得捐血;但若 INR 控制良好,並經醫師評估,仍有機會於搶救無效後捐贈器官。[3]

參考資料

  1. Haider M, Acevedo-Cajigas C, Ortiz D, et al. (2023) ‘Persistent Coagulopathy After Synthetic Cannabinoid Use’. Cureus, 15(3): e36156.
  2. Gaunitz F., Andresen-Streichert H. (2022) ‘Analytical findings in a non-fatal intoxication with the synthetic cannabinoid 5F-ADB (5F-MDMB-PINACA): a case report’. International Journal of Legal Medicine, 136, 577–589.
  3. Kelkar AH, Smith NA, Martial A. (2018) ‘An Outbreak of Synthetic Cannabinoid–Associated Coagulopathy in Illinois’. The New England Journal of Medicine, 379:1216-1223.
  4. Complete blood count (CBC)’. (14 JAN 2023) Mayo Clinic.
  5. Urinalysis’. (14 OCT 2021) Mayo Clinic.
  6. Partial Thromboplastin Time (PTT) Test’. (15 DEC 2022) MedlinePlus.
  7. Rountree KM, Yaker Z, Lopez PP. (08 AUG 2022) ‘Partial Thromboplastin Time’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  8. Yang R, Moosavi L. (19 OCT 2022) ‘Prothrombin Time’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  9. Shikdar S, Vashisht R, Bhattacharya PT. (08 MAY 2022) ‘International Normalized Ratio (INR)’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
  10. Moake JL. (SEP 2022) ‘Overview of Hemostasis’. MSD Manual.
  11. Mamas MA, Lamelas P. (2021) ‘Marijuana Use: A New Risk Factor for Periprocedural Bleeding?’. Journal of American College of Cardiology: Cardiovascular Interventions, 14 (16): 1768–1770.
  12. Shahid Z, Kalayanamitra R, Hanafi M, et al. (2019) ‘Sugar, Spice, and Bleeding’. Cureus, 11(4): e4437.
  13. Gottlieb S. (19 JUL 2018) ‘Statement from FDA warning about significant health risks of contaminated illegal synthetic cannabinoid products that are being encountered by FDA’. U.S. Food & Drug Administration.
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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。